ATM (proteine)

ATM serină/treonin kinază
Identificatori
Simbolbancomat  ; AT1; LA UN; ATC; ATD; ATDC; A MANCAT; TEL1; TELO1
ID-uri externeOMIM:  607585 HomoloGene :  30952 IUPHAR : ChEMBL : 3797 GeneCards : ATM Gene
numărul CE2.7.11.1
ortologii
VedereUmanMouse
Entrez47211920
AnsambluENSG00000149311ENMUSG00000034218
UniProtQ13315Q62388
RefSeq (ARNm)NM_000051NM_007499
RefSeq (proteină)NP_000042NP_031525
Locus (UCSC)Chr 11:
108,09 – 108,24 Mb		Chr 9:
53,44 – 53,54 Mb
Căutați în PubMed[unu][2]

ATM ( ataxia  telangiectasia mutated "ataxia-telangiectasia mutant protein") este o serină / treonină protein kinază care este recrutată și activată prin rupturi duble catenare ale ADN-ului . Această kinază fosforilează câteva proteine ​​cheie care inițiază oprirea ciclului celular , repararea ADN-ului sau apoptoza . Unele dintre aceste proteine, inclusiv p53 , Chk2 și varianta histonă H2AX , sunt supresoare tumorale . Proteina este codificată de gena ATM.

Proteina și gena care o codifică sunt denumite după o boală ereditară, ataxie-telangiectazia [1] , cauzată de mutații ale genei ATM.

Introducere

De-a lungul ciclului celular , ADN-ul este monitorizat pentru deteriorare. Deteriorarea ADN-ului apare ca urmare a erorilor de replicare , a expunerii la produse secundare metabolice, a medicamentelor toxice, a radiațiilor ionizante și a altor factori. În prezența deteriorării ADN-ului, ciclul celular se oprește la așa-numitele puncte de control. Ciclul celular are două puncte de control principale, G1/S și G2/M, care verifică integritatea materialului genetic. ATM joacă un rol important în întârzierea ciclului celular după producerea deteriorării ADN-ului, în special după rupturi dublu-catenar. [2] ATM împreună cu o altă proteină NBS1 acționează ca proteine ​​de detectare a ruperii ADN-ului dublu catenar. Diferiți mediatori, cum ar fi Mre11 și MDC1 , primesc modificări post-translaționale care sunt create folosind proteine ​​detectoare. Aceste proteine ​​mesager modificate amplifică apoi semnalul și trec la efectori din aval, cum ar fi Chk2 și p53 .

Structura

Gena ATM codifică o proteină de 350 kDa constând din 3056 de aminoacizi. [3] ATM aparține superfamiliei kinazelor înrudite cu fosfatidilinozitol 3-kinaze (PIKK). Superfamilia PIKK constă din șase serină/treonină protein kinaze care au similarități cu fosfatidilinozitol 3-kinaza (PI3K). Această familie de kinaze include, printre altele: ATR , ADN-PKcs (protein kinaza subunității catalitice dependente de ADN) și MPM (rapamicina țintă de mamifer). ATM constă din cinci domenii, aranjate de la capătul N-terminal la capătul C-terminal în următoarea ordine: domeniul repetat HEAT , domeniul FRAP-ATM-TRAP (FAT), domeniul kinazei (KD), domeniul de reglementare PIKK (PRD) și Domeniul FAT-C-terminal (FATC). Repetarea HEAT se leagă direct la capătul C-terminal al NBS1. Domeniul FAT interacționează cu domeniul kinazei ATM pentru a stabiliza regiunea C-terminală a ATM în sine. Domeniul KD reactivează kinaza, în timp ce PRD și domeniul FATC o reglează. Deși nicio structură pentru ATM nu este clar clar, forma generală a ATM este foarte asemănătoare cu ADN-PKcs a proteinei kinazei dependente de ADN și constă dintr-un cap și un braț lung, pentru a-l înfășura în jurul ADN-ului dublu catenar după o formă conformațională . Schimbare. Întregul domeniu N-terminal, împreună cu domeniul FAT, este prezis să ia forma unei structuri elicoidale α, care a fost găsită prin analiza secvenței. Se crede că această structură α-helical formează o structură terțiară care are o formă tubulară curbată, cum ar fi cea a proteinei huntingtin , care conține, de asemenea, repetări HEAT. FATC este un domeniu C-terminal cu o lungime de aproximativ 30 de aminoacizi. Este foarte conservat și constă dintr -un α-helix urmat de o întoarcere bruscă, stabilizată de o legătură disulfurică . [patru]

Funcția

Un complex de trei proteine , Mre11 , RAD50 și NBS1 (Xrs2 în drojdie), numit complex MRN la om , recrutează ATM la pauzele duble catene ale ADN-ului și ține cele două capete împreună. ATM interacționează direct cu subunitatea NBS1 și fosforilează histona variantă H2AX la poziția 139 serină. [5] Această fosforilare generează un situs de legare pentru proteinele adaptoare care posedă domeniul BRCT. Aceste proteine ​​adaptoare recrutează apoi diverși factori, inclusiv protein kinazele efectoare Chk2 și supresoarele tumorale p53 . Răspunsul mediat de ATM la deteriorarea ADN-ului constă într-un răspuns rapid și unul întârziat. Kinaza efectoră Chk2 este fosforilată de ATM și astfel activată. Chk2 activat fosforilează CDC25A fosfataza , care, ca urmare, nu poate defosforilează CdK2- ciclina , ceea ce duce la oprirea ciclului celular. Dacă ruptura dublu-catenară a ADN-ului nu a fost reparată rapid, ATM fosforilează suplimentar MDM2 și p53 la serină la poziția 115. [6] p53 este, de asemenea, fosforilată de kinaza efectoră Chk2. Aceste fosforilări au ca rezultat stabilizarea și activarea p53 și transcripția ulterioară a numeroaselor gene p53 țintă, inclusiv inhibitorul Cdk p21 . Acest lucru duce la oprirea ciclului celular pe termen lung sau chiar la apoptoză . [7]

Protein kinaza ATM poate fi, de asemenea, implicată în homeostazia mitocondrială ca un regulator al autofagiei mitocondriale (mitofagie), ducând la îndepărtarea vechilor mitocondrii disfuncționale.

Regulamentul

În mod normal, proteina ATM este prezentă în celulă într-o formă inactivă ca un dimer, în care legătura dintre două molecule ATM este asigurată de interacțiuni necovalente. Primul pas către activarea ATM după apariția unei ruperi duble catene ADN în celulă este autofosforilarea la reziduul de serină la poziția 1981 (Ser1981). Această autofosforilare provoacă descompunerea dimerilor ATM în doi monomeri activi [9] . În plus față de ruptura dublu-catenară a ADN-ului, autofosforilarea la Ser1981 și defalcarea dimerului, activarea completă a ATM necesită un complex MRN funcțional și autofosforilarea la reziduurile de serină la pozițiile 367 și 1893 (Ser367 și Ser1893) [2] .

Activarea ATM de către complexul MRN este precedată de cel puțin doi pași; recrutarea ATM pentru terminațiile DSB ca proteină 1 a punctului de control al deteriorarii ADN-ului ( MDC1 ), care se leagă de MRE11 , precum și stimularea ulterioară a activității kinazei și a terminalului C NBS1 . Cele trei domenii FAT, PRD și FaTC sunt implicate în reglarea activității domeniului kinazei KD. Domeniul FAT interacționează cu domeniul ATM KD pentru a stabiliza regiunea C-terminală a ATM-ului însuși. Domeniul FATC este critic pentru activitatea kinazei și este foarte susceptibil la mutageneză . Este un mediator al interacțiunilor proteină-proteină , de exemplu, în histona acetiltransferaza Tip60 (proteina HIV-1 Tat care interacționează cu 60 kDa), care acetilează ATM la reziduul Lys3016. Acetilarea are loc în jumătatea C-terminală a domeniului PRD și este necesară pentru activarea kinazei ATM și scindarea în monomeri. În timp ce ștergerea întregului domeniu PRD elimină activitatea kinazei ATM, ștergerile mici specifice nu arată niciun efect. [patru]

Rolul în cancer

Ataxia telangiectazia (AT) este o boală rară caracterizată prin degenerare cerebeloasă, imunodeficiență, sensibilitate celulară extremă la radiații și predispoziție la cancer. Pacienții cu această boală au mutații în gena ATM, precum și în genele care codifică complexul proteic MRN.

Una dintre caracteristicile proteinei kinazei ATM este o creștere rapidă a activității kinazei ca răspuns la apariția unei ruperi duble catene ale ADN [10] [11] . Amploarea manifestărilor fenotipice ale ataxiei telangiectaziei se datorează unei game largi de substraturi de protein kinazei ATM, inclusiv proteine ​​implicate în repararea ADN-ului , apoptoză , reglarea ciclului celular, reglarea genelor, inițierea translației și menținerea telomerilor . Disfuncționalitatea kinazei ATM poate avea consecințe grave sub forma reparării incorecte a rupurilor ADN-ului dublu catenar , ceea ce poate duce la apariția mutațiilor pro-oncogene [12] .

La pacienții cu risc crescut de a dezvolta cancer de sân, acest risc a fost atribuit interacțiunii ATM și fosforilării BRCA1 și proteinelor asociate acestuia după lezarea ADN-ului. [13] Mai multe tipuri de leucemii și limfoame , inclusiv limfomul cu celule de manta , T-ALL , leucemia limfocitară cronică atipică și T-PLL sunt, de asemenea, asociate cu defecte ATM. [paisprezece]

Interacțiuni

S-a descoperit că protein kinaza ATM interacționează cu:

Note

  1. ↑ Gena Entrez: ATM ataxie telangiectazie mutantă (include grupele de complementare A, C și D) .
  2. ↑ 1 2 Lee JH, Paull TT Activarea și reglarea activității kinazei ATM ca răspuns la rupturile ADN-ului dublu  catenar //  Oncogene : jurnal. - 2007. - Decembrie ( vol. 26 , nr. 56 ). - P. 7741-7748 . - doi : 10.1038/sj.onc.1210872 . — PMID 18066086 .
  3. ↑ Serin-protein kinaze ATM - Homo sapiens (Human) . Arhivat din original pe 7 septembrie 2017.
  4. ↑ 1 2 3 Lempiäinen H., Halazonetis TD Teme comune emergente în reglementarea PIKK și PI3K  // EMBO  J. : jurnal. - 2009. - octombrie ( vol. 28 , nr. 20 ). - P. 3067-3073 . - doi : 10.1038/emboj.2009.281 . — PMID 19779456 .
  5. ↑ Huang X., Halicka HD, Darzynkiewicz Z. Detectarea fosforilării histonei H2AX pe Ser-139 ca indicator al deteriorarii ADN-ului (rupturi duble catenare ADN  )  // Curr Protoc Cytom : jurnal. - 2004. - Noiembrie ( vol. Capitolul 7 ). — P. Unitatea 7.27 . - ISBN 0-471-14295-6 . - doi : 10.1002/0471142956.cy0727s30 . — PMID 18770804 .
  6. ^ Canman CE, Lim DS, Cimprich KA, Taya Y., Tamai K., Sakaguchi K., Appella E., Kastan MB, Siliciano JD Activarea kinazei ATM prin radiații ionizante și fosforilarea p53  //  Science : journal. - 1998. - Septembrie ( vol. 281 , nr. 5383 ). - P. 1677-1679 . - doi : 10.1126/science.281.5383.1677 . — PMID 9733515 .
  7. ↑ 1 2 Morgan, David O. The cell cycle: Principles of Control  . - Oxford University Press , 2007. - ISBN 0-19-920610-4 .
  8. ↑ Bakkenist CJ, Kastan MB Daunele ADN activează ATM prin autofosforilare intermoleculară și disociere dimer  //  Nature: journal. - 2003. - ianuarie ( vol. 421 , nr. 6922 ). - P. 499-506 . - doi : 10.1038/nature01368 . — PMID 12556884 .
  9. ↑ Canman CE, Lim DS Rolul ATM în răspunsurile la deteriorarea ADN și cancer  //  Oncogene. - 1998. - Decembrie ( vol. 17 , nr. 25 ). - P. 3301-3308 . - doi : 10.1038/sj.onc.1202577 . — PMID 9916992 .
  10. ↑ Banin S., Moyal L., Shieh S., Taya Y., Anderson CW, Chessa L., Smorodinsky NI, Prives C., Reiss Y., Shiloh Y., Ziv Y. Fosforilarea îmbunătățită a p53 de către ATM ca răspuns to DNA damage  (engleză)  // Science : journal. - 1998. - Septembrie ( vol. 281 , nr. 5383 ). - P. 1674-1677 . - doi : 10.1126/science.281.5383.1674 . — PMID 9733514 .
  11. ↑ Kurz EU, Lees-Miller SP Activarea indusă de deteriorarea ADN-ului a căilor de semnalizare dependente de ATM și ATM   // Reparație ADN (Amst. ) : jurnal. - 2004. - Vol. 3 , nr. 8-9 . - P. 889-900 . - doi : 10.1016/j.dnarep.2004.03.029 . — PMID 15279774 .
  12. ↑ 1 2 Chen J. Proteina asociată cu ataxia telangiectaziei este implicată în fosforilarea BRCA1 după lezarea acidului dezoxiribonucleic  //  Cancer Research : jurnal. - Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului, 2000. - septembrie ( vol. 60 , nr. 18 ). - P. 5037-5039 . — PMID 11016625 .
  13. ↑ Friedenson B. Calea BRCA1  / 2 previne cancerele hematologice în plus față de cancerele de sân și ovar  // Cancer BMC : jurnal. - 2007. - Vol. 7 . — P. 152 . - doi : 10.1186/1471-2407-7-152 . — PMID 17683622 .
  14. ↑ 1 2 Chen G., Yuan SS, Liu W., Xu Y., Trujillo K., Song B., Cong F., Goff SP, Wu Y., Arlinghaus R., Baltimore D., Gasser PJ, Park MS , Sung P., Lee EY Asamblarea indusă de radiații a complexului de recombinare Rad51 și Rad52 necesită ATM și c-Abl  //  J. Biol. Chim.  : jurnal. - 1999. - Aprilie ( vol. 274 , nr. 18 ). - P. 12748-12752 . doi : 10.1074 / jbc.274.18.12748 . — PMID 10212258 .
  15. ↑ 1 2 Kishi S., Zhou XZ, Ziv Y., Khoo C., Hill DE, Shiloh Y., Lu KP Proteina telomerică Pin2/TRF1 ca o țintă ATM importantă ca răspuns la  rupturile ADN-ului dublu catenar  // J Biol. Chim.  : jurnal. - 2001. - august ( vol. 276 , nr. 31 ). - P. 29282-29291 . - doi : 10.1074/jbc.M011534200 . — PMID 11375976 .
  16. ↑ Shafman T., Khanna KK, Kedar P., Spring K., Kozlov S., Yen T., Hobson K., Gatei M., Zhang N., Watters D., Egerton M., Shiloh Y., Kharbanda S. ., Kufe D., Lavin MF Interacțiunea dintre proteina ATM și c-Abl ca răspuns la deteriorarea ADN-ului  //  Nature : journal. - 1997. - Mai ( vol. 387 , nr. 6632 ). - P. 520-523 . - doi : 10.1038/387520a0 . — PMID 9168117 .
  17. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Kim ST, Lim DS, Canman CE, Kastan MB Specificitatea substratului și identificarea substraturilor presupuse ale membrilor familiei ATM kinazei  //  J. Biol. Chim.  : jurnal. - 1999. - Decembrie ( vol. 274 , nr. 53 ). - P. 37538-37543 . doi : 10.1074 / jbc.274.53.37538 . — PMID 10608806 .
  18. ↑ 1 2 3 4 Wang Y., Cortez D., Yazdi P., Neff N., Elledge SJ, Qin J. BASC, un super complex de proteine ​​asociate BRCA1 implicate în recunoașterea și repararea structurilor aberante ale ADN-ului  . )  / / Genes Dev.  : jurnal. - 2000. - Aprilie ( vol. 14 , nr. 8 ). - P. 927-939 . — PMID 10783165 .
  19. ↑ Gatei M., Scott SP, Filippovitch I., Soronika N., Lavin MF, Weber B., Khanna KK Role for ATM in DNA-induced phosphorylation of BRCA1   // Cancer Research : jurnal. - Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului, 2000. - iunie ( vol. 60 , nr. 12 ). - P. 3299-3304 . — PMID 10866324 .
  20. ↑ Cortez D., Wang Y., Qin J., Elledge SJ Cerința de fosforilare dependentă de ATM a brca1 în răspunsul la deteriorarea ADN-ului la rupturi dublu-catenar  //  Science: journal. - 1999. - noiembrie ( vol. 286 , nr. 5442 ). - P. 1162-1166 . - doi : 10.1126/science.286.5442.1162 . — PMID 10550055 .
  21. ↑ Tibbetts RS, Cortez D., Brumbaugh KM, Scully R., Livingston D., Elledge SJ, Abraham RT Interacțiuni funcționale între BRCA1 și punctul de control kinaza ATR în timpul stresului genotoxic  // Genes Dev  .  : jurnal. - 2000. - Decembrie ( vol. 14 , nr. 23 ). - P. 2989-3002 . - doi : 10.1101/gad.851000 . — PMID 11114888 .
  22. ↑ Gatei M., Zhou BB, Hobson K., Scott S., Young D., Khanna KK Ataxia telangiectasia mutantă (ATM) kinaza și kinaza asociată ATM și Rad3 mediază fosforilarea Brca1 la locuri distincte și suprapuse. Evaluare in vivo folosind anticorpi fosfo-specifici  (engleză)  // J. Biol. Chim.  : jurnal. - 2001. - Mai ( vol. 276 , nr. 20 ). - P. 17276-17280 . - doi : 10.1074/jbc.M011681200 . — PMID 11278964 .
  23. ↑ Beamish H., Kedar P., Kaneko H., Chen P., Fukao T., Peng C., Beresten S., Gueven N., Purdie D., Lees-Miller S., Ellis N., Kondo N. , Lavin MF Legătura funcțională între BLM defect în sindromul Bloom și proteina mutată de ataxie-telangiectasia, ATM  //  J. Biol. Chim.  : jurnal. - 2002. - august ( vol. 277 , nr. 34 ). - P. 30515-30523 . - doi : 10.1074/jbc.M203801200 . — PMID 12034743 .
  24. ↑ Suzuki K., Kodama S., Watanabe M. Recruitment of ATM protein to double strand DNA iradiated with ionizing radiation  //  J. Biol. Chim.  : jurnal. - 1999. - septembrie ( vol. 274 , nr. 36 ). - P. 25571-25575 . doi : 10.1074 / jbc.274.36.25571 . — PMID 10464290 .
  25. ↑ Taniguchi T., Garcia-Higuera I., Xu B., Andreassen PR, Gregory RC, Kim ST, Lane WS, Kastan MB, D'Andrea AD Convergence of the fanconi anemia and ataxia telangiectasia signaling   pathways // Cell  : journal. - Cell Press , 2002. - Mai ( vol. 109 , nr. 4 ). - P. 459-472 . - doi : 10.1016/s0092-8674(02)00747-x . — PMID 12086603 .
  26. ↑ Reuter TY, Medhurst AL, Waisfisz Q., Zhi Y., Herterich S., Hoehn H., Gross HJ, Joenje H., Hoatlin ME, Mathew CG, Huber PA Ecranele cu două hibride de drojdie implică implicarea proteinelor din anemie Fanconi în reglarea transcripției, semnalizarea celulară, metabolismul oxidativ și transportul celular  (engleză)  // Exp. Cell Res. : jurnal. - 2003. - octombrie ( vol. 289 , nr. 2 ). - P. 211-221 . - doi : 10.1016/s0014-4827(03)00261-1 . — PMID 14499622 .
  27. ^ Kang J., Ferguson D., Song H., Bassing C., Eckersdorff M., Alt FW, Xu Y. Functional interaction of H2AX, NBS1, and p53 in ATM-dependent DNA damage responses and tumor  suppression  // Mol. celulă. Biol. : jurnal. - 2005. - ianuarie ( vol. 25 , nr. 2 ). - P. 661-670 . - doi : 10.1128/MCB.25.2.661-670.2005 . — PMID 15632067 .
  28. ↑ Fabbro M., Savage K., Hobson K., Deans AJ, Powell SN, McArthur GA, Khanna KK Complexele BRCA1-BARD1 sunt necesare pentru fosforilarea p53Ser-15 și oprirea G1/S în urma leziunilor ADN-ului induse de radiații ionizante  .)  // J. Biol. Chim.  : jurnal. - 2004. - iulie ( vol. 279 , nr. 30 ). - P. 31251-31258 . - doi : 10.1074/jbc.M405372200 . — PMID 15159397 .
  29. ↑ Khanna KK, Keating KE, Kozlov S., Scott S., Gatei M., Hobson K., Taya Y., Gabrielli B., Chan D., Lees-Miller SP, Lavin MF ATM se asociază cu și fosforilează p53: cartografiere regiunea de interacțiune  (ing.)  // Nat. Genet.  : jurnal. - 1998. - Decembrie ( vol. 20 , nr. 4 ). - P. 398-400 . - doi : 10.1038/3882 . — PMID 9843217 .
  30. ↑ Westphal CH, Schmaltz C., Rowan S., Elson A., Fisher DE, Leder P. Interacțiunile genetice dintre atm și p53 influențează proliferarea celulară și punctele de control ale ciclului celular induse de iradiere  //  Cancer Research : jurnal. - Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului, 1997. - Mai ( vol. 57 , nr. 9 ). - P. 1664-1667 . — PMID 9135004 .
  31. ^ Bao S., Tibbetts RS, Brumbaugh KM, Fang Y., Richardson DA, Ali A., Chen SM, Abraham RT, Wang XF ATR  / răspunsurile lafosforilarea mediată de ATM a Rad17 uman este necesară pentru - 2001. - iunie ( vol. 411 , nr. 6840 ). - P. 969-974 . - doi : 10.1038/35082110 . — PMID 11418864 .
  32. ↑ Li S., Ting NS, Zheng L., Chen PL, Ziv Y., Shiloh Y., Lee EY, Lee WH Legătura funcțională a BRCA1 și produsul genei ataxiei telangiectazie în răspunsul la deteriorarea ADN-ului  //  Nature: journal . - 2000. - iulie ( vol. 406 , nr. 6792 ). - P. 210-215 . - doi : 10.1038/35018134 . — PMID 10910365 .
  33. ↑ Long X., Lin Y., Ortiz-Vega S., Yonezawa K., Avruch J. Rheb leagă și reglează kinaza mTOR   // Curr . Biol.  : jurnal. - 2005. - Aprilie ( vol. 15 , nr. 8 ). - P. 702-713 . - doi : 10.1016/j.cub.2005.02.053 . — PMID 15854902 .
  34. ↑ Chang L., Zhou B., Hu S., Guo R., Liu X., Jones SN, Yen Y. ATM  - //fosforilarea serinei 72 mediată de ATM stabilizează proteina p53R2 subunității mici de ribonucleotide reductazei împotriva MDM2 la deteriorarea ADN-ului  Proceedings of the Academia Națională de Științe a Statelor Unite ale Americii  : jurnal. - 2008. - noiembrie ( vol. 105 , nr. 47 ). - P. 18519-18524 ​​. - doi : 10.1073/pnas.0803313105 . — PMID 19015526 .
  35. ↑ Kim ST, Xu B., Kastan MB Implicarea proteinei cohesine, Smc1, în răspunsurile independente și dependente de ATM la deteriorarea ADN-ului  // Genes Dev  .  : jurnal. - 2002. - Martie ( vol. 16 , nr. 5 ). - P. 560-570 . - doi : 10.1101/gad.970602 . — PMID 11877376 .
  36. ↑ Fernandez-Capetillo O., Chen HT, Celeste A., Ward I., Romanienko PJ, Morales JC, Naka K., Xia Z., Camerini-Otero RD, Motoyama N., Carpenter PB, Bonner WM, Chen J. , Nussenzweig A. Activarea punctului de control G2-M indusă de deteriorarea ADN-ului de către histona H2AX și 53BP1  // Nat  . Biol celular.  : jurnal. - 2002. - Decembrie ( vol. 4 , nr. 12 ). - P. 993-997 . - doi : 10.1038/ncb884 . — PMID 12447390 .
  37. ↑ Ward IM, Minn K., Jorda KG, Chen J. Acumularea proteinei punctului de control 53BP1 la ruperea ADN-ului implică legarea acesteia la histona fosforilata H2AX  //  J. Biol. Chim.  : jurnal. - 2003. - Mai ( vol. 278 , nr. 22 ). - P. 19579-19582 . - doi : 10.1074/jbc.C300117200 . — PMID 12697768 .

Literatură