Paramutația este interacțiunea a două alele ale aceluiași locus , în care o alelă provoacă modificări ereditare în cealaltă alele [1] . Aceste modificări pot fi o schimbare a modelului de metilare a ADN-ului sau modificarea histonelor [2] . Alela care induce aceste modificări se numește paramutagenă, iar alela care se modifică epigenetic se numește paramutable [1] . O alela paramutabila poate avea niveluri modificate de expresie care pot persista la urmasii care mostenesc acea alela, chiar si in absenta alelei paramutagenice.[1] . Paramutările pot apărea, de exemplu, la plante identice geneticcare prezintă fenotipuri complet diferite [3] .
Deși fenomenul de paramutație a fost studiat în principal la porumb , paramutațiile au fost descrise la alte organisme, inclusiv animale precum musca de fructe Drosophila melanogaster și șoarecele [1] [4] . Deși sunt larg răspândite, exemplele de paramutații sunt puține și mecanismele lor nu sunt pe deplin înțelese.
Prima descriere a ceea ce s-ar putea numi o paramutație a fost făcută de William Batson și Caroline Pellew în 1915 . Ei au descris o mazăre „pitic” ( în engleză rogue ) care și-a transmis „piticismul” urmașilor [5] . Cu toate acestea, prima descriere formală a paramutației a fost făcută de R. A. Brink ( eng. RA Brink ) de la Universitatea din Wisconsin-Madison în 1950 în plantele de porumb [5] . El a observat că alelele specifice cu exprimare scăzută la locusul red1 ( r1 ) din porumb, care codifică un factor de transcripție care dă culoare roșie porumbului, pot provoca modificări moștenite în alelele extrem de exprimate care le fac să fie slab exprimate. Nivelurile slabe de expresie persistă atunci când aceste alele sunt transmise descendenților și pot, la rândul lor, să scadă nivelul de expresie al altor alele (acest fenomen se numește paramutație secundară). Brink a arătat că influența unei alele paramutagene poate fi transmisă mai multor generații ulterioare [1] .
Alelele care pot provoca modificări ereditare în alte alele sunt numite paramutagene, iar alelele care se modifică sunt numite paramutabile. Alelele care nu participă la aceste interacțiuni sunt numite neutre. Atunci când alelele paramutagene și paramutabile sunt prezente în același organism, alela paramutagenă devine paramutagenă și își păstrează paramutagenicitatea pe parcursul mai multor generații. În timpul transformării descrise, nu au loc modificări ale ADN -ului , cu toate acestea, alelele paramutagene și paramutabile diferă prin caracteristicile epigenetice (inclusiv metilarea ADN- ului). De obicei, alela paramutabilă este transcrisă activ , în timp ce alela paramutagenă este transcrisă puțin sau deloc. Primul exemplu descris și cel mai bine studiat de paramutație este locusul r1 al porumbului . Gena situată la acest locus, atunci când este transcrisă, dă naștere unui factor de transcripție care stimulează producția de antociani , determinând boabele să devină violet. O alele a acestui locus, desemnată B', poate provoca metilarea celeilalte alele, BI. Metilarea reduce transcripția și, în consecință, nivelul sintezei de antociani. Aceste alele nu diferă în secvențele de ADN, dar diferă în gradul de metilare a ADN-ului. Ca și în cazul altor paramutări, conversia alelei BI în alela B' este stabilă și ereditară. Alte exemple similare de paramutări apar în cazul altor loci de porumb, precum și în planta model Arabidopsis thaliana și petunii transgenice [6] [7] [8] . Paramutările au fost descrise și la Drosophila melanogaster , viermele Caenorhabditis elegans și șoarecele [1] [4] [9] .
Ca exemplu de paramutări, luați în considerare paramutația Kit la șoareci . Gena Kit codifică un receptor al tirozin kinazei , care este implicat în procese de dezvoltare, cum ar fi hematopoieza , diferențierea celulelor germinale și melanogeneza . Eliminarea homozigotă a Kitului este letală, iar șoarecii heterozigoți au o coadă albă. Coada albă a părinților heterozigoți este reținută la descendenții lor cu genotipul de tip sălbatic (Kit +/+ ). S-a demonstrat că, în acest caz, paramutația se datorează ARN : injectarea într-un ou fertilizat cu un genotip de ARN de tip sălbatic din spermatozoizii unui homozigot cu coadă albă sau ARN format din transcriptul Kit duce la dezvoltarea unui fenotip cu coadă albă [10] .
Deși mecanismele specifice prin care apar paramutările diferă în diferite organisme, ele se bazează pe modificări epigenetice și tăcere ARN [1] .
În cazul locusului r1 de porumb , alela paramugenică B’ este caracterizată prin metilarea ADN-ului regiunii repetăților tandem în apropierea regiunii codificatoare, iar atunci când alela BI paramutagenă devine paramugenă, capătă, de asemenea, un model caracteristic de metilare ADN [11] . Transferul cu succes al metilării ADN-ului necesită un număr de gene care codifică ARN polimeraze dependente de ARN și alte proteine ale căii de tăcere a ARN-ului, confirmând astfel că paramutarea este mediată de tăcere ARN endogen [1] . Această ipoteză este susținută de prezența unei transcripții mici de ARN interferenți din regiunea repetă în tandem. La animale precum D. melanogaster , paramutările pot fi mediate de piARN [4] . De asemenea, s-a demonstrat că în unele cazuri, pe lângă metilarea ADN-ului, modificările histonelor ale ADN-ului metilat sunt necesare pentru implementarea paramutațiilor, astfel încât proteinele modificatoare de histonă pot fi necesare pentru paramutări [ 2] [9] . S-a sugerat că modificările histonelor pot fi necesare pentru a menține paramutările [2] . Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că este imposibil de explicat toate proprietățile paramutațiilor folosind conceptul de tăcere ARN, astfel încât alte mecanisme pot fi implicate în paramutări [7] .
S-a sugerat că relativ puține gene prezintă paramutări într-o singură populație deoarece penetranța mare a alelelor paramutagene poate duce la reținerea fie a unei alele paramutagene, fie a unei alele paramutabile. Cu toate acestea, paramutațiile pot persista la loci cu penetranță scăzută a alelei paramutagene. Acest lucru trebuie luat în considerare de către amelioratorii de plante [3] .
Deoarece paramutații și fenomene similare cu acestea au fost descrise la animale precum Drosophila și șoareci, se presupune că paramutațiile pot contribui la dezvoltarea bolilor ereditare umane cu moștenire non-mendeliană [12] .