Factori de transcripție

Factorii de transcripție (factorii de transcripție) sunt proteine ​​care controlează sinteza ARNm , precum și alte tipuri de ARN [1] pe șablonul ADN ( transcripție ) prin legarea la anumite regiuni ADN [2] [3] . Factorii de transcripție își îndeplinesc funcția fie singuri, fie în combinație cu alte proteine. Ele asigură o scădere ( represori ) sau o creștere ( activatori ) a constantei de legare a ARN polimerazei la secvențele reglatoare ale genei reglate [4] [5] [6] .

Caracteristica definitorie a factorilor de transcripție este prezența în compoziția lor a unuia sau mai multor domenii de legare a ADN-ului care interacționează cu regiunile ADN caracteristice situate în regiunile reglatoare ale genelor. Alte proteine ​​care joacă un rol cheie în reglarea expresiei genelor , cum ar fi coactivatorii , histon-acetilazele , kinazele , metilazele , nu au domenii de legare la ADN și, prin urmare, nu pot fi clasificate ca factori de transcripție [7] [8] [9] .

Conservarea în diverse organisme

Factorii de transcripție sunt esențiali pentru reglarea expresiei genelor și se găsesc în toate organismele vii. Numărul lor, atât absolut cât și specific, crește odată cu dimensiunea genomului [10] .

În genomul uman au fost găsite peste 2600 de proteine ​​care au un domeniu de legare a ADN-ului, iar majoritatea dintre ele sunt probabil factori de transcripție [11] . În consecință, aproximativ 10% din toate genele din genom codifică factori de transcripție. Astfel, ele sunt cea mai mare familie de proteine ​​umane [12] . Mai mult, activitatea multor gene este reglată de interacțiunea corporativă a unui număr mare de factori de transcripție diferiți, ceea ce permite fiecărei gene să ofere un mod unic de reglare în timpul dezvoltării organismului [9] .

Funcții

Factorii de transcripție sunt unul dintre grupurile de proteine ​​care asigură citirea și interpretarea informațiilor genetice. Ele leagă ADN-ul și ajută la inițierea unui program de creștere sau scădere a transcripției genelor. Astfel, ele sunt vitale pentru funcționarea normală a organismului la toate nivelurile. Cele mai importante procese în care sunt implicați factorii de transcripție sunt enumerate mai jos.

Reglarea expresiei genelor bazale

Activitatea transcripțională de fundal este furnizată de un set de TF-uri comune tuturor genelor. O clasă importantă de factori de transcripție eucarioți sunt GTF-urile (factori generali de transcripție) [13] [14] . Mulți dintre reprezentanții săi nu leagă direct ADN-ul, ci fac parte din complexul de inițiere a transcripției (complexul de pre-inițiere), care interacționează direct cu ARN polimeraza. Cele mai comune GTF-uri sunt TFIIA , TFIIB , TFIID (se leagă la așa-numita casetă TATA ( elementul promotor )), TFIIE , TFIIF și TFIIH [15] .

Pe lângă TF-urile necesare pentru exprimarea tuturor genelor, există și factori de transcripție specifici care asigură că anumite gene sunt activate/dezactivate la momentul potrivit.

Reglarea ontogeniei

Multe TF-uri ale organismelor multicelulare sunt implicate în dezvoltarea lor [16] . Acționând în conformitate cu programul genetic și/sau ca răspuns la influențele externe, ele inițiază sau suprimă transcrierea anumitor gene, ceea ce implică modificări ale morfologiei celulelor, diferențierii celulare, morfogenezei , organogenezei etc. De exemplu, familia homeobox TF este critic pentru formarea morfologiei corporale corecte în organismele de la Drosophila la oameni [17] [18] . Mutațiile în genele acestor proteine ​​( mutații homeotice ) la Drosophila duc la tulburări grave în diferențierea segmentelor corpului acestor insecte (de exemplu, dezvoltarea picioarelor în loc de antene).

Un alt exemplu al acestui grup de TF-uri este produsul genic al regiunii care determină sexul Y (SRY, Regiunea care determină sexul Y), care joacă un rol important în determinarea sexului uman. [19]

Răspuns la semnalele extracelulare

Reglarea coordonată a interacțiunii celulelor unui organism multicelular se realizează prin eliberarea de molecule speciale ( hormoni , citokine etc.), care provoacă o cascadă de semnalizare în celulele țintă. Dacă un semnal provoacă o modificare a nivelului de expresie a anumitor gene, TF-urile sunt adesea veriga finală în cascadă [20] . Calea de semnalizare a estrogenului este un exemplu de cascadă scurtă care implică factorul de transcripție al receptorului de estrogen: estrogenul este secretat de țesuturile placentare și ovariene, traversează membrana plasmatică a celulelor primitoare și se leagă de receptorul său din citoplasmă. Receptorul de estrogen pătrunde în nucleu și se leagă de o anumită regiune ADN, modificând reglarea transcripțională a genei corespunzătoare [21] .

Răspuns la schimbările de mediu

TF-urile nu sunt singurele verigi finale în cascadele de semnalizare care apar ca răspuns la diverși stimuli externi, dar pot fi, de asemenea, efectori în cascadele de semnalizare induse de mediu. De exemplu, factorul de șoc termic (HSF) activează gene pentru proteinele de șoc termic care asigură supraviețuirea la temperaturi ridicate (de exemplu, chaperone ) [22] , factorul indus de hipoxie (HIF) - cu o scădere a concentrației de oxigen [23] ; Proteina SREBP (proteina de legare a elementului regulator de sterol) ajută la menținerea conținutului de lipide necesar în celule [24] .

Controlul ciclului celular

Multe TF, în special oncogene și supresori de tumori, sunt implicate în reglarea ciclului celular . Ele determină trecerea de la o fază a ciclului celular la alta, frecvența diviziunilor și intensitatea creșterii. Unul dintre cele mai cunoscute astfel de TF este oncogena Myc , care joacă un rol important în creșterea celulelor și inițierea apoptozei .

Regulamentul

Toate procesele biologice generale au reglare și control pe mai multe niveluri. Acest lucru este valabil și pentru TF-urile - TF-urile nu numai că reglează nivelul de acumulare a proteinelor și ARN-ului în celulă, dar reglează și activitatea propriilor gene (adesea cu ajutorul altor TF-uri). Principalele metode de reglare a activității TF sunt descrise pe scurt mai jos.

Comun pentru toate proteinele

Nivelul acumulării de TF în celulă este reglat în același mod ca și în alte proteine ​​prin controlul transcripției, degradării ARNm, translației , post-procesării proteinei, a localizării intracelulare și a degradării acesteia. Autoreglementarea este posibilă conform principiului feedback-ului negativ  - TF reprimă activitatea genei care o codifică.

Localizare intranucleară

În organismele eucariote, procesele de transcripție și translație sunt separate spațial - ele apar în nucleu și , respectiv , citoplasmă . După sinteză, TF-urile trebuie să intre în nucleu prin spargerea membranei duble. Multe proteine ​​care funcționează în nucleu au un semnal de localizare nucleară  , o regiune specifică a lanțului polipeptidic care se adresează proteinei către nucleu. Pentru multe TF-uri, translocarea este un factor cheie în reglarea activității lor [25] . Clase importante de TF, cum ar fi unii receptori nucleari, trebuie mai întâi să lege ligandul agonist endogen în citoplasmă și abia apoi să fie transportate la nucleu [25] .

Activare

TF-urile pot fi activate/dezactivate prin afectarea domeniului lor sensibil la semnal în diferite moduri:

• legarea ligandului - o substanță necesară funcționării, care nu face parte din polipeptidă (de exemplu, ionii Zn2+ )
• fosforilarea [26] [27]  — multe TF-uri trebuie să fie fosforilate pentru a putea lega ADN-ul.
• interacțiunea cu alte TF-uri și/sau proteine ​​​​coreglatoare.

Disponibilitatea site-ului de legare ADN

La eucariote, genele care nu sunt transcrise continuu se găsesc adesea în heterocromatină (secțiuni de ADN împachetate dens prin legarea histonelor și organizate în fibrile compacte de cromatină). ADN-ul din heterocromatina este inaccesibil pentru mulți factori de transcripție. Pentru ca TF să se lege de ADN, heterocromatina trebuie transformată în eucromatină , de obicei prin modificări ale histonelor. Libertatea cromatinei de la nucleozomi joacă, de asemenea, un rol important în legarea TF de ADN . Cromatina fără nucleozomi se numește cromatina deschisă și leagă factorii de transcripție mult mai frecvent decât cromatina legată de nucleozomi. Redistribuirea nucleozomilor este realizată de factorii de remodelare a cromatinei . Situl de legare a TF de pe ADN poate fi inaccesibil chiar dacă este legat de un alt factor de transcripție. Perechile de factori de transcripție pot juca un rol antagonic (activator-represor) în reglarea activității unei gene.

Prezența altor cofactori/factori de transcripție

Majoritatea TF-urilor nu funcționează singure. Adesea, o cantitate mare de TF trebuie să se lege de elementele sale reglatoare pentru a activa transcripția unei gene. Legarea TF determină recrutarea proteinelor intermediare, cum ar fi cofactorii, conducând la asamblarea complexului de pre-inițiere și legarea de promotorul ARN polimerazei.

Structura

TF-urile au structură modulară și conțin următoarele domenii [2] :

• Domeniul de legare la ADN (DBD)  - interacționează cu secvențe specifice de ADN caracteristice promotorilor și amplificatorilor . Specificitatea recunoașterii anumitor secvențe determină setul de gene supuse reglementării de către acest TF;
• domeniul transactivator (TAD)  - conține situsuri de legare pentru alte proteine, de exemplu, coregulatori transcripționali [28] ;
• un domeniu de recunoaștere a semnalului (SSD) (de exemplu, un domeniu de legare a ligandului), care este sensibil la semnalele externe și este responsabil pentru semnalizarea altor componente ale complexului de transcripție, ceea ce determină creșterea sau scăderea nivelului de expresie.

Domeniul de legare la ADN

Unitatea (domeniul) structurală și funcțională a factorilor de transcripție care leagă ADN-ul se numește domeniul de legare la ADN. Mai jos este o listă cu cele mai importante familii de domenii/TF-uri de legare la ADN:

Site-uri de legare TF

Regiunile ADN care interacționează cu factorii de transcripție sunt numite site-uri de legare a TF. Interacțiunea se datorează forțelor electrostatice , legăturilor de hidrogen și forțelor van der Waals . Datorită acțiunii corporative, determinate steric a acestor forțe, care este determinată de structura spațială a moleculei proteice, TF se poate lega doar de anumite regiuni ADN. Nu toate bazele nucleotidice din ADN incluse în situsul de legare a TF au aceeași semnificație în interacțiunea cu proteina. Ca rezultat, TF-urile sunt de obicei asociate nu cu un sit cu o structură primară strict definită, ci cu un grup de structuri cu asemănări apropiate, fiecare cu un grad diferit de afinitate. De exemplu, deși secvența consens pentru situsul de legare al proteinelor de legare TATA este TATAAAA, acestea pot interacționa, de asemenea, cu TATATAT și TATATAA.

Datorită faptului că TF-urile interacționează cu fragmente scurte de ADN dintr-o structură eterogenă, site-urile potențiale de legare a TF pot apărea aleatoriu într-o moleculă de ADN destul de lungă. Cu toate acestea, este puțin probabil ca TF-urile să interacționeze cu toate elementele relevante din genom.

Diverse restricții, cum ar fi accesibilitatea site-ului și prezența cofactorilor, pot facilita direcționarea TF către regiunile ADN dorite. Astfel, pe baza secvenței genomului, este dificil să se prezică în mod fiabil locul real de legare a TF la ADN in vivo . Specificitatea suplimentară a TF poate fi mediată de prezența mai multor domenii de legare la ADN într-o singură proteină, care interacționează cu două sau mai multe secvențe adiacente simultan.

Aspecte clinice

Datorită rolului cheie al TF în procesul de realizare a informațiilor ereditare, unele boli umane pot fi cauzate de mutații ale genelor TF. Următoarele sunt unele dintre cele mai studiate încălcări de acest fel:

• Sindromul Rett . Mutațiile genei TF MECP2 sunt asociate cu sindromul Rett, o tulburare în dezvoltarea sistemului nervos [36] .
• Diabetul . O formă rară de diabet numită MODY (Diabetul cu debut la maturitate al tinerilor) se poate datora mutațiilor în genele unor TF [37] .
• Dispraxia verbală de dezvoltare . (încălcarea funcțiilor de vorbire). Mutațiile genei FOXP2 TF sunt asociate cu dezvoltarea acestei boli, în care o persoană nu poate efectua mișcări coordonate necesare funcției de vorbire [38] [39] .
• Boli autoimune . Mutațiile din gena FOXP3 TF sunt asociate cu boala autoimună IPEX (immune dysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked syndrome) [39] .
• Cancer . Mulți factori de transcripție sunt oncogene sau supresori de tumori, iar mutația sau reglarea lor greșită poate duce la dezvoltarea cancerului. De exemplu, sindromul Li-Fraumeni este cauzat de mutații ale genei supresoare tumorale p53 [40] .

Clasificare

TF-urile pot fi clasificate în funcție de (1) mecanism de acțiune, (2) funcție de reglare, (3) structura domeniului de legare a ADN-ului, precum și naturale și (5) artificiale.

Mecanism de acțiune

Pe această bază, se disting trei clase de TF:

• Factori majori de transcripție (GTF) implicați în formarea complexului de inițiere. Cele mai importante dintre acestea sunt TFIIA, TFIIB, TFIID, TFIIE, TFIIF și TFIIH. Ele sunt prezente în toate celulele și interacționează cu nucleul promotor al genelor transcrise de ARN polimeraza clasa 2.
• TF-urile care interacționează cu regiunile din amonte ale ADN-ului (regiuni situate în amonte de promotor, situate în raport cu acesta de cealaltă parte a regiunii de codificare a genei ).
• TF-urile inductibile sunt similare cu clasa anterioară, dar necesită activare sau inhibare.

Funcția

1. Constitutiv  - întotdeauna prezent în toate celulele - principalii factori de transcripție, Sp1 , NF1 , CCAAT .
2. Activat (activ în anumite condiții)
   1. Participarea la dezvoltarea organismului (specific celulei) - expresia este strict controlată, dar, după ce a început să fie exprimată, nu necesită activare suplimentară - GATA, HNF, PIT-1, MyoD, Myf5, Hox, Winged Helix.
   2. Dependent de semnal  - necesită un semnal extern pentru activare
      1.  receptori nucleari dependenti de semnal extracelular
      2. dependent de semnal intracelular  - activat de compuși intracelulari cu greutate moleculară mică - SREBP , p53 , receptori nucleari unici
      3. dependent de receptor legat de membrană  - fosforilat de kinazele cascadei de semnalizare
         1. factori nucleari rezidenți  - sunt în nucleu indiferent de activare - CREB, AP-1, Mef2
         2. factorii citoplasmatici latenți  - în stare inactivă sunt localizați în citoplasmă, după activare sunt transportați la nucleu - STAT, R-SMAD, NF-kB , Notch , TUBBY, NFAT.

Clasificare structurală

Factorii de transcripție sunt clasificați pe baza asemănării structurii primare (care implică asemănarea structurii terțiare) a domeniilor de legare la ADN [41] [42] [43] .

• 1 Superclasă: Domenii de bază ( Basic-helix-loop-helix )
  • Clasa 1.1: fermoar leucină ( bZIP )
    • 1.1.1 Familie: componente AP-1 (asemănătoare); include ( c-Fos / c-Jun )
    • 1.1.2 Familia: CREB
    • 1.1.3 Familie: factori asemănători C/EBP
    • 1.1.4 Familie: bZIP/ PAR
    • 1.1.5 Familie: Factori de legare a casetei G de plante
    • 1.1.6 Familie: numai ZIP
  • 1.2 Clasa: Helix-loop-helix ( bHLH )
    • 1.2.1 Familie: factori omniprezent (clasa A).
    • 1.2.2 Familie: factori de transcripție miogenici ( MyoD )
    • 1.2.3 Familia: Achaete-Scute
    • 1.2.4 Familie: Tal/Twist/Atonal/Hen
  • 1.3 Grad: Helix-loop-helix / factori de fermoar leucină ( bHLH-ZIP )
    • 1.3.1 Familie: factori bHLH-ZIP omniprezent; include USF ( USF1 , USF2 ); SREBP ( SREBP )
    • 1.3.2 Familie: factori de control al ciclului celular; include c-Myc
  • 1.4 Gradul: NF-1
    • 1.4.1 Familie: NF-1 ( NFIC )
  • Clasa 1.5: RF-X
    • 1.5.1 Familie: RF-X ( NFX2 , NFX3 , NFX5 )
  • 1.6 Clasa: bHSH
• 2 Superclasă: domenii de legare la ADN care coordonează zincul
  • 2.1 Clasa: Cys4 deget de zinc de tip receptor nuclear
    • 2.1.1 Familie: Receptorii hormonilor steroizi
    • 2.1.2 Familie: factori asemănători receptorilor hormonilor tiroidieni
  • 2.2 Clasa: diverse degete de zinc Cys4
    • 2.2.1 Familie: Factori GATA
  • 2.3 Clasa: domeniul Cys2His2 zinc finger
    • 2.3.1 Familie: Factori omniprezent, include TFIIIA , Sp1
    • 2.3.2 Familie: Regulatori de dezvoltare/ciclu celular; include Kruppel
    • 2.3.4 Familie: Factori mari cu proprietăți de legare asemănătoare NF-6B
  • 2.4 Clasa: cluster Cys6 cisteină-zinc
  • Clasa 2.5: Degete de zinc cu compoziție alternativă
• 3 Superclasa: Spiral-turn-spiral
  • 3.1 Clasa: Homeodomeniu
    • 3.1.1 Familie: numai domeniul Homeo; include Ubx
    • 3.1.2 Familie: factori din domeniul POU ; Oct _
    • 3.1.3 Familie: domeniu Homeo cu regiunea LIM
    • 3.1.4 Familie: domeniul homeo plus motivele degetelor de zinc
  • 3.2 Clasa: Cutie pereche
    • 3.2.1 Familie: Pereche plus domeniu homeo
    • 3.2.2 Familie: numai domeniul asociat
  • 3.3 Clasa: Cap furcă / helix înaripat
    • 3.3.1 Familie: Regulatori de dezvoltare; furca _
    • 3.3.2 Familie: Regulatoare specifice țesuturilor
    • 3.3.3 Familie: factori de control al ciclului celular
    • 3.3.0 Familie: Alte autorități de reglementare
  • 3.4 Clasa: Factori de șoc termic
    • 3.4.1 Familie: HSF
  • 3.5 Clasa: clustere de triptofan
    • 3.5.1 Familie: Myb
    • 3.5.2 Familie: tip Ets
    • 3.5.3 Familie: factori de reglare a interferonului
  • 3.6 Clasa: domeniu TEA (factor de amplificare transcripțională).
    • 3.6.1 Familie: CEAI ( TEAD1 , TEAD2 , TEAD3 , TEAD4 )
• 4 Superclasă: Factori beta-Scaffold cu Contacte Minor Groove
  • 4.1 Clasa: RHR (regiune de omologie rel)
    • 4.1.1 Familie: Rel/ ankyrin ; NF-kappaB
    • 4.1.2 Familie: numai ankyrin
    • 4.1.3 Familie: NF-AT ( Factorul nuclear al celulelor T activate ) ( NFATC1 , NFATC2 , NFATC3 )
  • 4.2 Clasa: STAT
    • 4.2.1 Familie: STAT
  • 4.3 Clasa: p53
    • 4.3.1 Familie: p53
  • 4.4 Clasa: cutie MADS
    • 4.4.1 Familia: Regulatori ai diferențierii; include ( Mef2 )
      • 4.4.2 Familie: răspunsuri la semnale externe, SRF ( serum response factor ) ( SRF )
  • 4.5 Clasa: factori de transcripție alfa-helix beta-Barrel
  • 4.6 Clasa: proteine ​​de legare TATA
    • 4.6.1 Familie: TBP
    • 4.7.1 Familie: gene SOX , SRY
    • 4.7.2 Familie: TCF-1 ( TCF1 )
    • 4.7.3 Familie: legate de HMG2, SSRP1
    • 4.7.5 Familia: MATA
  • 4.8 Clasa: factori CCAAT heteromerici
    • 4.8.1 Familie: factori CCAAT heteromerici
  • 4.9 Clasa: Grainyhead
    • 4.9.1 Familie: Grainyhead
  • 4.10 Clasa: Factori din domeniul șocului rece
    • 4.10.1 Familie: csd
  • 4.11 Clasa: Runt
    • 4.11.1 Familie: Runt
• 0 Superclasă: Alți factori de transcripție
  • Clasa 0.1: Proteine ​​cu pumn de cupru
  • Clasa 0.2: HMGI(Y) ( HMGA1 )
    • 0.2.1 Familie: HMGI(Y)
  • Clasa 0.3: domeniu de buzunar
  • Clasa 0,4: factori asemănători E1A
  • Clasa 0,5: factori legați de AP2/EREBP
    • 0.5.1 Familie: AP2
    • 0.5.2 Familia: EREBP
    • 0.5.3 Superfamilie: AP2/B3
      • 0.5.3.1 Familie: ARF
      • 0.5.3.2 Familie: ABI
      • 0.5.3.3 Familie: RAV

Factori de transcripție artificiali

Sistemul CRISPR poate fi adaptat pentru a acționa ca factor de transcripție (crisprTF). Pentru a face acest lucru, o proteină asociată CRISPR cunoscută sub numele de Cas9 este modificată, astfel încât, odată ce se leagă de ADN, nu o mai poate scinda. Apoi i se adaugă un segment, care activează sau suprimă expresia genelor prin modularea mecanismului transcripțional al celulei [44] [45] [46] [47] . Spre deosebire de factorii de transcripție bazați pe degetele de zinc și efectorul TAL , recunoașterea ADN-ului de către sistemul CRISPR-Cas necesită doar crearea unei secvențe „ghid” de ARN adecvate, și nu crearea de noi domenii proteice ale enzimei, ceea ce face este mult mai accesibil datorită ieftinității și simplității (până la faptul că a fost dezvoltat un set de reguli – „gramatică” – care descrie modul de proiectare a unui factor de transcripție sintetic (STFS) și a unui program pentru proiectarea sa automatizată [48] ).

Vezi și

• NPAS3
• Proteine ​​din grupul polycomb
• Funcția de reglare a proteinelor
• operon de lactoză
• Oct-4

Note

1. ↑ Scăderi coordonate ale factorilor de transcripție ale genei ARNr și ale sintezei ARNr în timpul diferențierii celulelor musculare - PubMed . Preluat la 1 iulie 2020. Arhivat din original la 4 iulie 2020. (nedefinit)
2. ↑ 1 2 Latchman DS Factori de transcriere: o prezentare generală   // Int . J Biochim. Biol celular. : jurnal. - 1997. - Vol. 29 , nr. 12 . - P. 1305-1312 . - doi : 10.1016/S1357-2725(97)00085-X . — PMID 9570129 .
3. ↑ Karin M. Prea mulți factori de transcripție: interacțiuni pozitive și negative  //  ​​New Biol. : jurnal. - 1990. - Vol. 2 , nr. 2 . - P. 126-131 . — PMID 2128034 .
4. ↑ Roeder RG Rolul factorilor generali de inițiere în transcripția prin ARN polimeraza II  // Trends Biochem  . sci. : jurnal. - 1996. - Vol. 21 , nr. 9 . - P. 327-335 . - doi : 10.1016/0968-0004(96)10050-5 . — PMID 8870495 .
5. ↑ Nikolov DB, Burley SK ARN polimerază II inițierea transcripției: o vedere structurală  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1997. - Vol. 94 , nr. 1 . - P. 15-22 . - doi : 10.1073/pnas.94.1.15 . — PMID 8990153 .
6. ↑ Lee TI, Young RA Transcription of eucariotic protein-coding genes   // Annu . Rev. Genet.  : jurnal. - 2000. - Vol. 34 . - P. 77-137 . - doi : 10.1146/annurev.genet.34.1.77 . — PMID 11092823 .
7. ↑ Mitchell PJ, Tjian R. Reglarea transcripțională în celulele de mamifer prin proteinele de legare la ADN specifice secvenței  //  Science: journal. - 1989. - Vol. 245 , nr. 4916 . - P. 371-378 . - doi : 10.1126/science.2667136 . — PMID 2667136 .
8. ↑ Ptashne M., Gann A. Activare transcripțională prin recrutare   // Nature . - 1997. - Vol. 386 , nr. 6625 . - P. 569-577 . - doi : 10.1038/386569a0 . — PMID 9121580 .
9. ↑ 1 2 Brivanlou AH, Darnell JE Transducția semnalului și controlul expresiei genelor  (engleză)  // Science: journal. - 2002. - Vol. 295 , nr. 5556 . - P. 813-818 . - doi : 10.1126/science.1066355 . — PMID 11823631 .
10. ↑ van Nimwegen E. Scaling laws in the functional content of genomes  // Trends Genet  . : jurnal. - 2003. - Vol. 19 , nr. 9 . - P. 479-484 . - doi : 10.1016/S0168-9525(03)00203-8 . — PMID 12957540 .
11. ↑ Babu MM, Luscombe NM, Aravind L., Gerstein M., Teichmann SA Structure and evolution of transcriptional regulatory networks   // Curr . Opinează. Struct. Biol. : jurnal. - 2004. - Vol. 14 , nr. 3 . - P. 283-291 . - doi : 10.1016/j.sbi.2004.05.004 . — PMID 15193307 .
12. ↑ Lambert SA , Jolma A. , Campitelli LF , Das PK , Yin Y. , Albu M. , Chen X. , Taipale J. , Hughes TR , Weirauch MT The Human Transcription Factors.  (engleză)  // Cell. - 2018. - 8 februarie ( vol. 172 , nr. 4 ). - P. 650-665 . - doi : 10.1016/j.cell.2018.01.029 . — PMID 29425488 .
13. ↑ Reese JC Factori de transcripție bazali  (nedefiniti)  // Opinie curentă în genetică și dezvoltare. - 2003. - Aprilie ( vol. 13 , nr. 2 ). - S. 114-118 . - doi : 10.1016/S0959-437X(03)00013-3 . — PMID 12672487 .
14. ↑ Shilatifard A., Conaway RC, Conaway JW  Complexul de alungire a ARN polimerazei II  // Revizuirea anuală a biochimiei : jurnal. - 2003. - Vol. 72 . - P. 693-715 . - doi : 10.1146/annurev.biochem.72.121801.161551 . — PMID 12676794 .
15. ↑ Thomas MC, Chiang CM Mașinile generale de transcriere și cofactorii generali  //  Critical Reviews in biochemistry and molecular biology: journal. - 2006. - Vol. 41 , nr. 3 . - P. 105-178 . — PMID 16858867 .
16. ↑ Lobe CG Factori de transcripție și dezvoltare a mamiferelor  (neopr.)  // Subiecte curente în biologia dezvoltării. - 1992. - T. 27 . - S. 351-383 . — PMID 1424766 .
17. ↑ Lemons D., McGinnis W. Genomic evolution of Hox gene clusters  // Science  :  journal. - 2006. - septembrie ( vol. 313 , nr. 5795 ). - P. 1918-1922 . - doi : 10.1126/science.1132040 . — PMID 17008523 .
18. ↑ Moens CB, Selleri L. Hox cofactors in vertebrate development  (neopr.)  // Developmental biology. - 2006. - martie ( vol. 291 , nr. 2 ). - S. 193-206 . - doi : 10.1016/j.ydbio.2005.10.032 . — PMID 16515781 .
19. ↑ Ottolenghi C., Uda M., Crisponi L., Omari S., Cao A., Forabosco A., Schlessinger D. Determinarea și stabilitatea sexului  (neopr.)  // BioEssays: news and reviews in molecular, cellular and developmental biologie. - 2007. - ianuarie ( vol. 29 , nr. 1 ). - S. 15-25 . - doi : 10.1002/bies.20515 . — PMID 17187356 .
20. ↑ Pawson T. Transducția semnalului--o cale conservată de la membrană la nucleu  //  Developmental genetics : journal. - 1993. - Vol. 14 , nr. 5 . - P. 333-338 . - doi : 10.1002/dvg.1020140502 . — PMID 8293575 .
21. ↑ Osborne CK, Schiff R., Fuqua SA, Shou J. Estrogen receptor: current understanding of its activation and modulation   // Clin . Cancer Res. : jurnal. - 2001. - Decembrie ( vol. 7 , nr. 12 Suppl ). - P. 4338s-4342s; discuție 4411s—4412s . — PMID 11916222 .
22. ↑ Shamovsky I., Nudler E. Noi perspective asupra mecanismului de activare a răspunsului la șoc termic   // Cell . Mol. viata sci.  : jurnal. - 2008. - Martie ( vol. 65 , nr. 6 ). - P. 855-861 . - doi : 10.1007/s00018-008-7458-y . — PMID 18239856 .
23. ↑ Benizri E., Ginouvès A., Berra E. Magic of the hypoxia-signaling cascade   // Cell . Mol. viata sci.  : jurnal. - 2008. - Aprilie ( vol. 65 , nr. 7-8 ). - P. 1133-1149 . - doi : 10.1007/s00018-008-7472-0 . — PMID 18202826 .
24. ↑ Weber LW, Boll M., Stampfl A. Menținerea homeostaziei colesterolului: proteine ​​de legare a elementelor de reglare a sterolului  // World  J. Gastroenterol. : jurnal. - 2004. - Noiembrie ( vol. 10 , nr. 21 ). - P. 3081-3087 . — PMID 15457548 . Arhivat din original pe 11 august 2007.
25. ↑ 1 2 Whiteside ST, Goodbourn S. Transducția semnalului și țintirea nucleară: reglarea activității factorului de transcripție prin localizare subcelulară   // Journal of Cell Science : jurnal. — Compania de biologi, 1993. - Aprilie ( vol. 104 (Pt 4) ). - P. 949-955 . — PMID 8314906 .
26. ↑ Bohmann D. Fosforilarea factorului de transcripție: o legătură între transducția semnalului și reglarea expresiei genelor  //  Celulele canceroase (Cold Spring Harbor, NY: 1989): jurnal. - 1990. - noiembrie ( vol. 2 , nr. 11 ). - P. 337-344 . — PMID 2149275 .
27. ↑ Weigel NL, Moore NL Fosforilarea receptorilor de steroizi: un modulator cheie al funcțiilor multiple ale receptorilor   : jurnal . - 2007. - PMID 17536004 .
28. ↑ Wärnmark A., Treuter E., Wright AP, Gustafsson J-Å. Funcțiile de activare 1 și 2 ale receptorilor nucleari: strategii moleculare pentru activarea transcripțională  (engleză)  // Mol. Endocrinol. : jurnal. - 2003. - Vol. 17 , nr. 10 . - P. 1901-1909 . - doi : 10.1210/me.2002-0384 . — PMID 12893880 .
29. ↑ Littlewood TD, Evan GI Factorii de transcripție 2: helix-loop-helix  (neopr.)  // Profil proteic. - 1995. - V. 2 , nr 6 . - S. 621-702 . — PMID 7553065 .
30. ↑ Vinson C., Myakishev M., Acharya A., Mir AA, Moll JR, Bonovich M. Clasificarea proteinelor umane B-ZIP pe baza proprietăților de dimerizare  //  Biologie moleculară și celulară : jurnal. - 2002. - Septembrie ( vol. 22 , nr. 18 ). - P. 6321-6335 . - doi : 10.1128/MCB.22.18.6321-6335.2002 . — PMID 12192032 .
31. ↑ Wintjens R., Rooman M. Clasificarea structurală a domeniilor de legare a ADN-ului HTH și a modurilor de interacțiune proteină-ADN  //  Journal of molecular biology : jurnal. - 1996. - Septembrie ( vol. 262 , nr. 2 ). - P. 294-313 . - doi : 10.1006/jmbi.1996.0514 . — PMID 8831795 .
32. ↑ Gehring WJ, Affolter M., Bürglin T. Homeodomain proteins  (engleză)  // Revizuirea anuală a biochimiei : jurnal. - 1994. - Vol. 63 . - P. 487-526 . doi : 10.1146 / annurev.bi.63.070194.002415 . — PMID 7979246 .
33. ↑ Dahl E., Koseki H., Balling R. Pax genes and organogenesis  (neopr.)  // BioEssays: news and reviews in molecular, cellular and developmental biology. - 1997. - Septembrie ( vol. 19 , nr. 9 ). - S. 755-765 . - doi : 10.1002/bies.950190905 . — PMID 9297966 .
34. ↑ Laity JH, Lee BM, Wright PE Zinc finger proteins: new insights into structural and functional diversity  //  Current opinion in structural biology: journal. - 2001. - Februarie ( vol. 11 , nr. 1 ). - P. 39-46 . - doi : 10.1016/S0959-440X(00)00167-6 . — PMID 11179890 .
35. ↑ Wolfe SA, Nekludova L., Pabo CO DNA recognition by Cys2His2 zinc finger proteins  (engleză)  // Annual review of biophysics and biomolecular structure  : journal. - 2000. - Vol. 29 . - P. 183-212 . - doi : 10.1146/annurev.biophys.29.1.183 . — PMID 10940247 .
36. ↑ Fichou Y., Nectoux J., Bahi-Buisson N., Rosas-Vargas H., Girard B., Chelly J., Bienvenu T. Prima mutație missense care provoacă sindromul Rett care afectează în mod specific izoforma MeCP2_e1. (engleză)  // Neurogenetică: jurnal. - 2008. - Noiembrie. — PMID 19034540 .
37. ↑ Al-Quobaili F., Montenarh M. Pancreatic duodenal homeobox factor-1 and diabet mellitus type 2 (recenzie). (Engleză)  // Int J Mol Med. : jurnal. - 2008. - Vol. 21(4) . - P. 399-404 . — PMID 18360684 .
38. ↑ Lai CS, Fisher SE, Hurst JA, Vargha-Khadem F., Monaco AP. O genă din domeniul forkhead este mutată într-o tulburare severă de vorbire și limbaj. (engleză)  // Natura: jurnal. - 2001. - Vol. 413(6855) . - P. 519-523 . — PMID 11586359 .
39. ↑ 1 2 Banerjee-Basu S., Baxevanis AD Analiza structurală a mutațiilor care cauzează boli în subfamilia P a factorilor de transcripție forkhead. (engleză)  // Proteine: jurnal. - 2004. - Vol. 54(4) . - P. 639-647 . — PMID 14997560 .
40. ↑ Ariffin H., Martel-Planche G., Daud SS, Ibrahim K., Hainaut P. Li-Fraumeni syndrome in a Malaysian kindred. (neopr.)  // Cancer Genet Cytogenet .. - 2008. - T. 186 (1) . - S. 49-53 . — PMID 18786442 .
41. ↑ Stegmaier P., Kel AE, Wingender E. Systematic DNA-binding domain classification of transcription factors  //  Genome informatics. Conferința Internațională de Informatică a Genomului: jurnal. - 2004. - Vol. 15 , nr. 2 . - P. 276-286 . — PMID 15706513 . Arhivat din original pe 19 iunie 2013.
42. ↑ Matys V., Kel-Margoulis OV, Fricke E., Liebich I., Land S., Barre-Dirrie A., Reuter I., Chekmenev D., Krull M., Hornischer K., Voss N., Stegmaier P. ., Lewicki-Potapov B., Saxel H., Kel AE, Wingender E. TRANSFAC și modulul său TRANSCompel: reglarea genelor transcripționale la eucariote  // Nucleic Acids Res  . : jurnal. - 2006. - Vol. 34 , nr. Problema baza de date . - P. D108-10 . doi : 10.1093 / nar/gkj143 . — PMID 16381825 .
43. ↑ baza de date TRANSFAC® . _ _ Preluat la 5 august 2007. Arhivat din original la 21 martie 2012. (nedefinit)
44. ↑ Qi Lei S. , Larson Matthew H. , Gilbert Luke A. , Doudna Jennifer A. , ​​​​Weissman Jonathan S. , Arkin Adam P. , Lim Wendell A. Repurposing CRISPR as an ARN-Guided Platform for Sequence-Specific Control de expresie genică   // Celulă . - 2013. - Februarie ( vol. 152 , nr. 5 ). - P. 1173-1183 . — ISSN 0092-8674 . - doi : 10.1016/j.cell.2013.02.022 . — PMID 23452860 .
45. ↑ Farzadfard Fahim , Perli Samuel D. , Lu Timothy K. Factori de transcripție eucaryotici ajustabili și multifuncționali bazați pe CRISPR/Cas  //  ACS Synthetic Biology. - 2013. - 11 septembrie ( vol. 2 , nr. 10 ). - P. 604-613 . — ISSN 2161-5063 . - doi : 10.1021/sb400081r . — PMID 23977949 .
46. ↑ Gilbert Luke A. , Larson Matthew H. , Morsut Leonardo , Liu Zairan , Brar Gloria A. , Torres Sandra E. , Stern-Ginossar Noam , Brandman Onn , Whitehead Evan H. , Doudna Jennifer A. , Lim Wendell A. , Weissman Jonathan S. , Qi Lei S. CRISPR-Mediated Modular ARN-Guided Regulation of Transcription in Eukaryotes  // Cell. - 2013. - iulie ( vol. 154 , nr. 2 ). - S. 442-451 . — ISSN 0092-8674 . - doi : 10.1016/j.cell.2013.06.044 . — PMID 23849981 .
47. ↑ Perez-Pinera Pablo , Kocak D Dewran , Vockley Christopher M , Adler Andrew F , Kabadi Ami M , Polstein Lauren R , Thakore Pratiksha I , Glass Katherine A , Ousterout David G , Leong Kam W , Guilak Farshid , Crawford Gregory E , Reddy Timothy E , Gersbach Charles A. Activarea genei ghidată de ARN prin factori de transcripție bazați pe CRISPR-Cas9  //  Nature Methods. - 2013. - 25 iulie ( vol. 10 , nr. 10 ). - P. 973-976 . — ISSN 1548-7091 . - doi : 10.1038/nmeth.2600 . — PMID 23892895 .
48. ^ Purcell Oliver , Peccoud Jean , Lu Timothy K. Rule-Based Design of Synthetic Transcription Factors in Eukaryotes //  ACS Synthetic Biology. - 2014. - 3 ianuarie ( vol. 3 , nr. 10 ). - P. 737-744 . — ISSN 2161-5063 . - doi : 10.1021/sb400134k . — PMID 24933274 .  

Dicționare și enciclopedii	Britannica (online) Brockhaus
În cataloagele bibliografice	J9U : 987007537188805171 LCCN : sh92005483