Teoria radicalilor liberi a îmbătrânirii afirmă că îmbătrânirea are loc ca urmare a acumulării de daune în celule cauzate de radicalii liberi în timp [1] .
Teoria a fost propusă pentru prima dată de Denham Harman în anii 1950 [2] , iar în anii 1970 Harman a sugerat că mitocondriile joacă un rol cheie în generarea de radicali liberi care dăunează celulelor [3] .
Radicalii liberi sunt orice molecule sau atomi care conțin unul sau mai mulți electroni nepereche la nivelul lor electronic exterior . Datorită naturii lor, radicalii liberi sunt foarte reactivi și, fiind formați într-o celulă ca urmare a oricăror procese biologice, pot duce la deteriorarea moleculelor biologice ( proteine , lipide , acizi nucleici și altele). Acumularea unei cantități mari de astfel de daune în celule duce la întreruperea funcționării lor normale, precum și la o creștere a probabilității de deces și la apariția diferitelor boli în cazul organismelor multicelulare.
Inițial, teoria radicalilor liberi a îmbătrânirii a fost asociată doar cu radicalii liberi, cum ar fi superoxidul , dar mai târziu teoria a fost extinsă la speciile reactive de oxigen precum peroxidul de hidrogen și peroxinitrit [4] . Teoria actuală leagă îmbătrânirea de stresul oxidativ în general.
Este puțin probabil ca îmbătrânirea să se datoreze exclusiv daunelor radicalilor liberi: factorii de mediu și fundalul genetic joacă, de asemenea, un rol semnificativ. Cu toate acestea, unul dintre articolele lui Harman [5] afirmă că speranța de viață la naștere poate fi crescută în medie cu 5 ani dacă se iau o dietă hipocalorică și inhibitori de radicali liberi.
Unii autori exprimă îndoieli cu privire la faptul că relația dintre nivelul producției de radicali activi și speranța de viață și îmbătrânire este atât de simplă [6] .
Cu toate acestea, există dovezi foarte puternice că deteriorarea radicalilor liberi este asociată cu patologii legate de vârstă, cum ar fi cancerul [7] sau bolile neurodegenerative [8] .
Teoria radicalilor liberi a îmbătrânirii a fost propusă de Denham Harman în anii 1950, când a existat o opinie printre oamenii de știință că radicalii liberi sunt prea instabili pentru a exista în sistemele biologice [2] . Probabil că originile teoriei au fost:
Știind că radiațiile provoacă acumularea de mutații, cancer și îmbătrânire, Harman a sugerat că radicalii liberi produși ca urmare a respirației celulare pot duce la acumularea de mutații în ADN, ceea ce poate duce la pierderea funcționalității organismului și la moartea ulterioară [9] ] .
Mai târziu, teoria radicalilor liberi a fost extinsă pentru a include și patologiile legate de vârstă. S-a demonstrat că daunele radicalilor liberi sunt asociate cu boli precum cancerul, artrita , ateroscleroza , diabetul și boala Alzheimer . De asemenea, a fost demonstrat rolul radicalilor liberi în implementarea unor procese celulare precum apoptoza și necroza [9] .
În 1972, Harman și-a modificat teoria originală în teoria mitocondrială a îmbătrânirii. În forma sa actuală, teoria susține că speciile reactive de oxigen produse de mitocondrii dăunează macromoleculelor biologice, cum ar fi lipidele, proteinele și ADN-ul mitocondrial. Aceste daune provoacă mutații care duc la creșterea producției de specii reactive de oxigen și la acumularea lor în celulă [9] .
Radicalii liberi sunt atomi sau molecule care conțin electroni nepereche. În particulele stabile, electronii formează de obicei o pereche într-un anumit orbital al unui atom sau al unei molecule. Radicalii liberi care conțin un electron nepereche tind să intre în reacții chimice care au ca rezultat pierderea unui electron nepereche sau achiziționarea unui electron pentru a completa perechea, astfel încât în cele din urmă toți electronii sunt împerecheați. Trebuie remarcat faptul că prezența unui electron nepereche nu afectează în niciun fel sarcina moleculei: radicalii liberi pot fi încărcați pozitiv, negativ sau neutri. Daunele apar atunci când un radical liber reacţionează cu alte molecule din celulă. Adesea, un radical liber pur și simplu ia un electron dintr-o moleculă vecină, transformându-l la rândul său într-un radical liber. Noul radical liber face același lucru cu noua moleculă și așa mai departe, într- o reacție în lanț .
O moleculă transformată într-un radical liber își schimbă sarcina, ceea ce duce adesea la incapacitatea acesteia de a-și îndeplini funcția biologică [10] .
Reacțiile în lanț ale radicalilor liberi pot duce la formarea de legături încrucișate între molecule. În cazul în care reacția radicalilor liberi implică perechi de baze azotate în moleculele de ADN, cele două catene de ADN pot fi legate prin legături încrucișate [11] .
Legătura încrucișată poate duce la diferite efecte legate de îmbătrânire [12] . Astfel, legăturile încrucișate din ADN pot provoca boli oncologice , iar legăturile încrucișate dintre proteine și lipide pot provoca riduri [13] .
Teoria radicalilor liberi explică unele boli cronice legate de vârstă. Astfel, oxidarea lipoproteinelor de joasă densitate duce la formarea de plăci în vase, care pot provoca diverse patologii ale inimii [14] .
Antioxidanții ajută la reducerea și prevenirea daunelor radicalilor liberi prin capacitatea lor de a dona electroni fără a genera un radical liber. Se crede că un conținut ridicat de antioxidanți poate reduce efectul bolilor cronice asociate cu îmbătrânirea și chiar poate inversa îmbătrânirea în sine. Cu toate acestea, consumul de cantități mari de antioxidanți în dietă nu duce întotdeauna la niciun rezultat din cauza absorbției slabe a unor antioxidanți în intestin [15] .
Teoria mitocondrială a îmbătrânirii a fost propusă pentru prima dată în 1978 (teoria mitocondrială a dezvoltării, îmbătrânirii și creșterii maligne) [16] [17] . Această teorie nu are legătură cu radicalii liberi.
În 1980, Miquel și colab. au propus o teorie mitocondrială a radicalilor liberi a îmbătrânirii [18] , care se bazează pe opinia lui Harman că mitocondriile sunt principala sursă de radicali liberi din celulă. Teoria mitocondrială a radicalilor liberi a îmbătrânirii, care este o modificare a teoriei radicalilor liberi a îmbătrânirii, afirmă că îmbătrânirea la oameni și animale se datorează acumulării de deteriorare în mitocondrii și ADN-ul mitocondrial [19] .
Există, de asemenea, lucrări anterioare despre posibila legătură a mitocondriilor cu procesele de îmbătrânire celulară [20] , cu toate acestea, în 1972, Harman a sugerat că radicalii liberi produși în mod specific de mitocondrii ar putea fi cauza îmbătrânirii, completând astfel teoria sa originală [3] .
Mitocondriile sunt principalii producători de radicali liberi în celulele eucariote. Radicalii liberi, precum: radicalul superoxid sau radicalul hidroxid, se formează în mod normal în mitocondrii în timpul lucrului lanțului respirator , care asigură sinteza ATP , principala „monedă” energetică a celulei [21] .
Mitocondriile sunt, de asemenea, mai susceptibile la deteriorarea radicalilor liberi: ADN-ul mitocondrial, spre deosebire de ADN-ul nuclear, nu este protejat de histone sau alte proteine de legare la ADN [22] . Și, deoarece mitocondriile sunt organite celulare importante, întreruperea activității lor poate duce la consecințe atât de dramatice, cum ar fi, de exemplu, apoptoza - moartea celulară programată.
Un exemplu de studiu care confirmă teoria mitocondrială a îmbătrânirii este lucrarea [23] , care a arătat o creștere a speranței de viață la șoareci cu hiperproducție de catalază mitocondrială , o enzimă care descompune peroxidul de hidrogen în apă și oxigen. Peroxidul de hidrogen, nefiind neutralizat, este capabil să se descompună cu formarea unui radical hidroxil, a cărui acumulare, conform teoriei radicalilor liberi, poate duce la îmbătrânire.
Teoria mitocondrială a îmbătrânirii a câștigat o largă acceptare în comunitatea științifică. Cu toate acestea, a fost criticată din cauza unui număr de observații contradictorii [24] [25] . Astfel, la mamifere, o creștere a duratei de viață nu a fost confirmată nici prin introducerea de antioxidanți, nici cu supraexprimarea genelor pentru sinteza antioxidanților, în timp ce pentru Drosophila s-au obținut rezultate contradictorii. De asemenea, la unele specii cu viață lungă, nu se observă un nivel redus de producție de specii reactive de oxigen.
Există și alte modificări ale teoriei radicalilor liberi a îmbătrânirii. În special, a fost propusă o teorie care combină teoria radicalilor liberi a îmbătrânirii și efectul semnalizării insulinei asupra îmbătrânirii. Se numește teoria de îmbătrânire a deplasării redox oxidative epigenetice (EORS) [ 26 ] . O altă modificare este teoria stabilității metabolice a îmbătrânirii . Se postulează că celulele au capacitatea de a regla concentrația internă a speciilor reactive de oxigen, care este principalul determinant al duratei de viață. Această teorie condamnă teoria clasică a radicalilor liberi deoarece aceasta din urmă nu ține cont de importanța speciilor reactive de oxigen ca molecule de semnalizare specifice necesare pentru funcționarea normală a celulei [27] .