Deficitul de folat cerebral

Deficiența de folat cerebral (CFN, engleză  cerebral folate deficiency ) este un sindrom în care conținutul de 5-metiltetrahidrofolat (5-MTHF) este redus în lichidul cefalorahidian al pacientului , în ciuda conținutului normal de 5-MTHF în serul sanguin [3] . Setul de simptome variază în funcție de vârsta de debut a bolii și de cauza acesteia și poate include diskinezie , ataxie , convulsii epileptice , retard psihomotorie.

CFD este cel mai pronunțat în mutațiile genei FOLR1 responsabile de livrarea de folați către sistemul nervos central [4] [5] . Un copil cu o mutație se naște sănătos. Boala debutează puțin mai târziu - în copilăria timpurie - cu simptome precum retard psihomotorie, ataxie, tremor, coree , convulsii mioclonice. Imaginile RMN pot arăta hipomielinizare. Odată cu administrarea imediată a acidului folinic , se poate obține o îmbunătățire semnificativă a stării.

CFN poate fi observată la pacienții cu sindrom Kearns-Sayre [6] și în alte boli mitocondriale . Motivul dezvoltării CFD în astfel de cazuri nu a fost pe deplin elucidat - se presupune că disfuncția mitocondrială afectează transportul folatului prin plexul coroid .

A fost descrisă deficiența de 5-MTHF în lichidul cefalorahidian al pacienților cu autoanticorpi la receptorul alfa al acidului folic , ceea ce poate duce și la dezvoltarea CFS. Se crede că anticorpii împiedică intrarea folatului în lichidul cefalorahidian [3] [7] [8] .

Diagnosticare

Analiza lichidului cefalorahidian pentru 5-MTHF este necesară pentru a diagnostica deficitul de folat cerebral .

Terapie

Terapia pentru CFP constă în suplimentarea pe termen lung cu acid folinic , deoarece suplimentarea cu acid folic nu este capabilă să crească nivelurile de 5-MTHF din lichidul cefalorahidian al pacientului.

Etiologie

Folatul este esențial pentru funcționarea corectă a creierului. La o persoană sănătoasă, concentrațiile de acid folic din LCR depășesc concentrațiile de acid folic din sânge de aproximativ trei [9] sau de patru [10] ori, conform diferitelor recenzii. Acest gradient semnificativ este menținut prin transferul continuu de folat din sânge în LCR de către celulele plexului coroid. Rolul principal în acest proces este jucat de receptorul alfa folat, situat pe suprafața bazolaterală (cu fața către vasele de sânge) a celulelor plexului coroid . După legarea receptorului de molecula 5-MTHF, apare endocitoza , apoi veziculele care conțin receptorul și folatul depășesc calea către suprafața celulară apicală (cu fața la ventriculii creierului ) și părăsesc celula sub formă de exozomi . Acest proces necesită atât prezența unui receptor funcțional, cât și consumul de energie. În acest sens, se crede că deficitul de folat cerebral se poate dezvolta atunci când funcția receptorului este afectată sau în condiții care perturbă metabolismul energetic al plexului coroid.

Istorie

Istoria descoperirii și cercetării CFD reflectă multitudinea cauzelor bolii. Primele rapoarte ale concentrațiilor reduse de 5-MTHF în LCR la pacienții cu sindrom Kearns-Sayre au fost publicate în 1983. [11] [12] Astfel, bolile mitocondriale au fost considerate anterior ca o posibilă cauză a unor astfel de afecțiuni.

Primele raportări de convulsii neonatale, care se rezolvă rapid sub influența acidului folinic, au apărut în 1995 [13] . Afecțiunea a fost denumită „ convulsii sensibile la acid folinic (FARS) ” .  În 2009, s-a constatat [14] că această afecțiune este una dintre manifestările epilepsiei dependente de piridoxină , o boală în care unii pacienți au deficit de folat cerebral [15] .

În 1994, a fost descris un pacient care avea niveluri normale de acid folic în probele de sânge, cu o concentrație foarte scăzută de 5-MTHF în lichidul cefalorahidian, iar un test imunoabsorbant legat de enzime a arătat o concentrație scăzută de proteină care leagă folatul . Excluzând prezența dovezilor de miopatie mitocondrială în țesutul muscular, autorii (Wevers și colab.) au sugerat că disfuncția unei proteine, cunoscută mai târziu sub numele de receptor de folat alfa, a perturbat transportul folatului în SNC de către celulele plexului coroid. . [16]

În 2002 Ramaekers et al. au identificat cinci copii care aveau retard psihomotoriu, ataxie, diskinezie, crize epileptice și alte simptome neurologice la vârsta de câteva luni [17] , iar în 2004 lista pacienților pe care i-au găsit a crescut la 20 [18] . În lichidul cefalorahidian al copiilor, dar nu și în sânge, concentrația de 5-MTHF a fost redusă, iar administrarea de acid folinic a făcut posibilă atenuarea sau inversarea anomaliilor patologice. Autorii au remarcat asemănarea stării cu cazul descris de Wevers et al. în 1994. Progresul tehnologic a făcut posibilă studierea genei FOLR1 la pacienți, cu toate acestea, analiza efectuată nu a relevat mutații, iar autorii au sugerat că generarea de autoanticorpi la receptorul de folat alfa poate fi cauza bolii. Ei au numit sindromul descoperit „deficit cerebral idiopatic de folat” [18] . Un an mai târziu, în 2005, Ramaekers et al. a raportat descoperirea autoanticorpilor la receptorul alfa de folat la copiii cu deficit cerebral de folat [19] .

În 2009, Steinfeld și colab. pentru prima dată au reușit să identifice mutații ale genei FOLR1 la trei dintre cei doisprezece pacienți pe care i-au studiat cu deficiență de folat cerebral [20] .

Ilustrații

Link -uri

Recenzii:

Descrieri ale seriei de cazuri:

Descrierea cazurilor individuale:

Ipoteza despre asocierea CFD cu dezvoltarea unor cazuri de autism:

Posibilă asociere a CFS cu dezvoltarea unor cazuri de depresie și alte tulburări mintale:

Mecanism ipotetic pentru dezvoltarea CFD în bolile mitocondriale:

Vezi și

Note

  1. ↑ 1 2 3 Mafi S, Laroche-Raynaud C, Chazelas P, Lia AS, Derouault P, Sturtz F, Baaj Y, Froget R, Rio M, Benoist JF, Poumeud F, Favreau F, Faye PA (octombrie 2020). „Epilepsia farmacorezistentă în copilărie: gândiți-vă la deficitul de folat cerebral, o boală tratabilă.” Științe ale creierului . 10 (11). doi : 10.3390/ brainsci10110762 . PMID 33105619 . 
  2. ↑ 1 2 Papadopoulou MT, Dalpa E, Portokalas M, Katsanika I, Tirothoulaki K, Spilioti M, Gerou S, Plecko B, Evangeliou AE (iulie 2021). „Deficitul de folat cerebral la doi frați cauzat de variante bialelice, inclusiv o nouă mutație a genei FOLR1: eterogenitatea intrafamilială în urma tratamentului timpuriu și rolul dietei ketogenice.” Rapoarte JIMD . 60 (1): 3-9. DOI : 10.1002/jmd2.12206 . PMID  34258135 .
  3. ↑ 1 2 Hyland K., Shoffner J., Heales SJ Deficiența de folat cerebral  //  Journal of Inherited Metabolic Disease : jurnal. - 2010. - octombrie ( vol. 33 , nr. 5 ). - P. 563-570 . - doi : 10.1007/s10545-010-9159-6 . — PMID 20668945 .
  4. ↑ Deficiența de transport a folatului cerebral . Genetică Acasă Referință . Preluat: 7 ianuarie 2019.
  5. ↑ Serrano M., Pérez-Dueñas B., Montoya J., Ormazabal A., Artuch R. Genetic causes of cerebral folate deficiency: clinical, biochemical and therapeutic aspects   // Drug Discovery Today : jurnal. - 2012. - Vol. 17 , nr. 23-24 . - P. 1299-1306 . - doi : 10.1016/j.drudis.2012.07.008 . — PMID 22835503 .
  6. ↑ Baumgartner, MR Tulburări sensibile la vitamine: cobalamină, acid folic, biotină, vitaminele B1 și E  //  Manual de neurologie clinică : jurnal. - 2013. - Vol. 113 . - P. 1799-1810 . - doi : 10.1016/B978-0-444-59565-2.00049-6 . — PMID 23622402 .
  7. ↑ Agadi S., Quach MM, Haneef Z. Vitamin-responsive epileptic encephalopathies in children  //  Epilepsy Research and Treatment: journal. - 2013. - Vol. 2013 . — P. 510529 . - doi : 10.1155/2013/510529 . — PMID 23984056 .
  8. ↑ Phillip L. Pearl, MD Epilepsii metabolice moștenite . — Demos Medical Publishing, 2012. - S. 3 -. - ISBN 978-1-61705-056-5 .
  9. ↑ Stover PJ, Durga J, Field MS (aprilie 2017). „Nutriția cu folați și disfuncția barierei hematoencefalice” . Opinie actuală în biotehnologie . 44 : 146-152. DOI : 10.1016/j.copbio.2017.01.006 . PMC  5385290 . PMID28189938  . _
  10. ↑ Tiani KA, Stover PJ, Field MS (august 2019). „Rolul barierelor cerebrale în menținerea nivelurilor de vitamine din creier.” Revizuirea anuală a nutriției . 39 : 147-173. DOI : 10.1146/annurev-nutr-082018-124235 . PMID  31150592 .
  11. ↑ Allen RJ, DiMauro S, Coulter DL, Papadimitriou A, Rothenberg SP (iunie 1983). „Sindromul Kearns-Sayre cu plasmă redusă și acid folic în lichidul cefalorahidian”. Analele Neurologiei . 13 (6): 679-82. DOI : 10.1002/ana.410130620 . PMID  6881930 .
  12. ↑ Dougados M, Zittoun J, Laplane D, Castaigne P (iunie 1983). „Tulburarea metabolismului folicului în sindromul Kearns-Sayre”. Analele Neurologiei . 13 (6): 687. doi : 10.1002/ ana.410130624 . PMID 6881934 . 
  13. ↑ Cosnahan AS, Campbell CT Erori înnăscute ale metabolismului în epilepsia pediatrică // Jurnalul de farmacologie și terapie pediatrică: JPPT: Jurnalul Oficial al PPAG. - 2019. - T. 24 , Nr. 5 . - S. 398-405 . - doi : 10.5863/1551-6776-24.5.398 . — PMID 31598103 .
  14. ↑ Gallagher RC, Van Hove JL, Scharer G, Hyland K, Plecko B, Waters PJ, Mercimek-Mahmutoglu S, Stockler-Ipsiroglu S, Salomons GS, Rosenberg EH, Struys EA, Jakobs C (mai 2009). „Convulsiile care răspund la acid folinic sunt identice cu epilepsia dependentă de piridoxină.” Analele Neurologiei . 65 (5): 550-6. DOI : 10.1002/ana.21568 . PMID  19142996 .
  15. ↑ 1 2 Pope S., Artuch R., Heales S., Rahman S. Deficiența de folat cerebral: teste analitice și diagnostic diferențial  //  Journal of Inherited Metabolic Disease : jurnal. - 2019. - Martie. - doi : 10.1002/jimd.12092 . — PMID 30916789 .
  16. ↑ Wevers RA, Hansen SI, van Hellenberg Hubar JL, Holm J, Høier-Madsen M, Jongen PJ (februarie 1994). „Deficitul de folat în lichidul cefalorahidian asociat cu un defect al proteinei de legare a folaților în sistemul nervos central” . Jurnal de Neurologie, Neurochirurgie și Psihiatrie . 57 (2): 223-6. DOI : 10.1136/jnnp.57.2.223 . PMC  1072457 . PMID  8126512 .
  17. ↑ Ramaekers VT, Häusler M, Opladen T, Heimann G, Blau N (decembrie 2002). „Retardare psihomotorie, paraplegie spastică, ataxie cerebeloasă și diskinezie asociate cu 5-metiltetrahidrofolat scăzut în lichidul cefalorahidian: o nouă afecțiune neurometabolică care răspunde la substituția acidului folinic.” Neuropediatrie . 33 (6): 301-8. DOI : 10.1055/s-2002-37082 . PMID  12571785 .
  18. ↑ 1 2 Ramaekers VT, Blau N (decembrie 2004). „Deficit de folat cerebral”. Medicina Dezvoltarii si Neurologia Copilului . 46 (12): 843-51. DOI : 10.1017/s0012162204001471 . PMID  15581159 .
  19. ↑ Ramaekers VT, Rothenberg SP, Sequeira JM, Opladen T, Blau N, Quadros EV, Selhub J (mai 2005). „Autoanticorpi la receptorii de folat în sindromul de deficiență de folat cerebral”. The New England Journal of Medicine . 352 (19): 1985-91. DOI : 10.1056/NEJMoa043160 . PMID  15888699 .
  20. ↑ Steinfeld R, Grapp M, Kraetzner R, Dreha-Kulaczewski S, Helms G, Dechent P, Wevers R, Grosso S, Gärtner J (septembrie 2009). „Defectul receptorului de folat alfa provoacă deficiență cerebrală de transport a folaților: o tulburare neurodegenerativă tratabilă asociată cu metabolismul perturbat al mielinei” . Jurnalul American de Genetică Umană . 85 (3): 354-63. DOI : 10.1016/j.ajhg.2009.08.005 . PMC  2771535 . PMID  19732866 .
  21. ↑ Ramaekers VT, Quadros EV (iulie 2022). „Sindromul de deficiență de folat cerebral: strategii de diagnostic precoce, intervenție și tratament” . Nutrienți . 14 (15). doi : 10.3390/ nu14153096 . PMC 9370123 Verificaţi parametrul ( ajutor în limba engleză ) . PMID 35956272 Verificați parametrul ( ajutor în limba engleză ) .  |pmc=  |pmid=
  22. ↑ Masingue M. , Benoist JF , Roze E. , Moussa F. , Sedel F. , Lubetzki C. , Nadjar Y. Cerebral folate deficiency in adults: A heterogeneous potentially treatable condition.  (Engleză)  // Jurnalul de științe neurologice. - 2019. - 15 ianuarie ( vol. 396 ). - P. 112-118 . - doi : 10.1016/j.jns.2018.11.014 . — PMID 30448717 .
  23. ↑ Quijada-Fraile P., O'Callaghan M., Martín-Hernández E., Montero R., Garcia-Cazorla A, de Aragón AM și colab. Urmărirea suplimentării cu acid folinic pentru pacienții cu deficit de folat cerebral și sindrom Kearns-Sayre  //  Orphanet Journal of Rare Diseases : jurnal. - 2014. - Vol. 9 . — P. 217 . - doi : 10.1186/s13023-014-0217-2 . — PMID 25539952 .
  24. ↑ 1 2 Cao X, Wolf A, Kim SE, Cabrera RM, Wlodarczyk BJ, Zhu H; et al. (2020). „CIC de novo pierderea variantelor de funcție contribuie la deficitul de folat cerebral prin reducerea expresiei FOLR1” . J Med Genet . DOI : 10.1136/jmedgenet-2020-106987 . PMC  7895856 . PMID  32820034 .
  25. ↑ Korinthenberg Rudolf , Kirschner Janbernd , Eckenweiler Matthias , Steinfeld Robert , Tatishvili Nana Nino , Horvath Rita , Kleinle Stephanie , Abicht Angela. Boală asemănătoare Alpers și MNGIE cu transportul de folat perturbat din LCR și un mod neobișnuit de transmitere genetică a mutațiilor POLG: un raport de caz  //  Journal of the International Child Neurology Association. - 2021. - 9 octombrie ( vol. 1 , nr. 1 ). — ISSN 2410-6410 . - doi : 10.17724/jicna.2020.216 .
  26. ↑ Bobrowski-Khoury N, Ramaekers VT, Sequeira JM, Quadros EV (iulie 2021). „Autoanticorpi alfa receptorilor de folat în tulburările din spectrul autismului: diagnostic, tratament și prevenire.” Jurnalul de Medicină Personalizată . 11 (8). DOI : 10.3390/jpm11080710 . PMID  34442354 .
  27. ↑ Rossignol DA, Frye RE (noiembrie 2021). „Deficit de folat cerebral, autoanticorpi alfa receptorilor de folat și tratament cu leucovorin (acid folinic) în tulburările din spectrul autismului: o revizuire sistematică și meta-analiză.” Jurnalul de Medicină Personalizată . 11 (11). DOI : 10.3390/jpm11111141 . PMID  34834493 .
  28. ↑ Pan LA, Martin P, Zimmer T, Segreti AM, Kassiff S, McKain BW, Baca CA, Rengasamy M, Hyland K, Walano N, Steinfeld R, Hughes M, Dobrowolski SK, Pasquino M, Diler R, Perel J, Finegold DN, Peters DG, Naviaux RK, Brent DA, Vockley J (ianuarie 2017). „Tulburări neurometabolice: anomalii potențial tratabile la pacienții cu depresie refractară la tratament și comportament suicidar.” Jurnalul American de Psihiatrie . 174 (1): 42-50. doi : 10.1176/ appi.ajp.2016.15111500 . PMID 27523499 . 
  29. ↑ Ramaekers VT, Sequeira JM, Quadros EV (iulie 2016). „Bazele tratamentului cu acid folinic în tulburările neuro-psihiatrice”. biochimie . 126 : 79-90. DOI : 10.1016/j.biochi.2016.04.005 . PMID27068282  . _
  30. ↑ Spector R, Johanson CE (august 2010). Insuficiența plexului coroid în sindromul Kearns-Sayre . Cercetarea lichidului cefalorahidian . 7 : 14.DOI : 10.1186/ 1743-8454-7-14 . PMC2939631  . _ PMID20731822  . _