CDC20

Ciclul diviziunii celulare 20
Structuri disponibile
PDB Căutare ortolog: PDBe , RCSB
Identificatori
SimbolCDC20  ; CDC20A; bA276H19,3; p55CDC
ID-uri externeOMIM:  603618 MGI :  1859866 HomoloGene :  37459 GeneCards : CDC20 Gene
Profilul expresiei ARN
Mai multe informatii
ortologii
VedereUmanMouse
Entrez991107995
AnsambluENSG00000117399ENMUSG00000006398
UniProtQ12834Q9JJ66
RefSeq (ARNm)NM_001255NM_023223
RefSeq (proteină)NP_001246NP_075712
Locus (UCSC)Chr 1:
43,82 – 43,83 Mb		Chr 4:
118,43 – 118,44 Mb
Căutați în PubMed[unu][2]

Proteina 20 a ciclului de diviziune celulară  este un regulator important al diviziunii celulare, codificată în corpul uman de gena CDC20 [1] [2] . La nivelul cunoștințelor actuale, funcția sa cea mai importantă este activarea complexului de stimulare a anafazei (APC/C), un complex mare de 11-13 subunități care inițiază separarea cromatidelor și intrarea în anafază . Complexul proteic APC/C Cdc20 are două ținte principale în aval. În primul rând, vizează distrugerea securinei, care permite distrugerea eventuală a coezinei și, astfel, separarea cromatidelor surori . De asemenea, vizează fazele S și M (S/M) ale ciclinelor pentru a le distruge, ceea ce inactivează kinazele dependente de ciclină S/M (Cdks) și permite celulei să iasă din mitoză . O proteină strâns înrudită , Cdc20homologue-1 (Cdh1) joacă un rol de susținere în ciclul celular.

Cdc20 pare să acționeze ca o proteină de reglementare care interacționează cu multe alte proteine ​​în mai multe puncte ale ciclului celular . Acest lucru este necesar pentru două procese dependente de microtubuli: propulsia nucleară la anafază și separarea cromozomilor [3] .

Descoperire

CDC20, împreună cu alte proteine ​​Cdc, a fost descoperit la începutul anilor 1970, când Hartwell și colegii au făcut un ciclu de diviziune celulară mutantă care nu a reușit să completeze evenimentele majore ale ciclului celular în tulpina de drojdie S. cerevisiae [4] . Hartwell a găsit mutanți care nu au intrat în anafază și, prin urmare, nu au putut finaliza mitoza; acest fenotip este asociat cu gena Cdc20 [5] . Cu toate acestea, chiar și după ce biochimia proteinei a fost în cele din urmă elucidată, rolul molecular al Cdc20 a rămas evaziv până la descoperirea APC/C în 1995 [6] [7] .

Structura

Cdc20 este o proteină asociată cu subunitatea beta a proteinelor G heterotrimerice . În apropierea capătului său C-terminal, conține șapte repetări WD40 , care sunt mai multe motive structurale scurte de aproximativ 40 de aminoacizi care joacă adesea un rol important în legarea la complexe mari de proteine. În cazul Cdc20, ele formează o elice beta cu șapte pale. Cdc20 uman are aproximativ 499 de aminoacizi și conține cel puțin patru situsuri de fosforilare în apropierea capătului N-terminal. Între aceste situsuri de fosforilare care joacă un rol de reglementare sunt C-box, KEN-box, motivul de interacțiune Mad2 și Cry-box. Caseta KEN, precum și caseta Cry, sunt secvențe importante de recunoaștere și degradare pentru complexul APC/C Cdh1 .

Interacțiuni

S-a demonstrat că Cdc20 interacționează cu:

Cu toate acestea, cea mai importantă interacțiune a Cdc20 este cu complexul de stimulare anafază . APC/C este o mare ubiquitin ligază E3 care provoacă o tranziție de metafază la anafază a proteinelor selectate pentru degradare. Cele două ținte principale în APC/C sunt ciclinele S/M și proteina securina. Ciclinele S/M activează kinazele dependente de ciclină (Cdks), care au o gamă largă de efecte în aval care direcționează celula prin mitoză. Ele trebuie degradate pentru ca celulele să intre în mitoză. Securina este o proteină care inhibă separaza , care la rândul său inhibă cohesina, o proteină care conține cromatide co-surori. Astfel, pentru a trece la anafază, securina trebuie blocată, astfel încât cohesina să poată scinda separaza. Aceste procese depind atât de APC/C, cât și de Cdc20: atunci când Cdk fosforilează APC/C, Cdc20 se poate lega și de a-l activa, permițând atât degradarea Cdk, cât și scindarea coezinei. Activitatea APC/C este dependentă de Cdc20 (și Cdh1), deoarece Cdc20 leagă adesea substraturile APC/C în mod direct [28] . De fapt, se crede că Cdc20 și Cdh1 sunt receptori pentru motivele KEN-box și D-box în substraturi [29] . Cu toate acestea, această secvență nu este în general suficientă pentru ubiquitinare și degradare; rămân multe de învățat despre modul în care Cdc20 își leagă substraturile.

Regulamentul

Complexul APC/C Cdc20 se reglează singur astfel încât să fie prezent în timpul adecvat al ciclului celular. Pentru ca Cdc20 să se lege APC/C, subunitățile specifice APC/C trebuie fosforilate de Cdk1 (printre alte Cdk). Prin urmare, atunci când Cdk activează mitoza ridicată și celulele sunt gata să intre în anafază și să iasă din mitoză, complexul APC/C Cdc20 este activat. Odată activat, complexul APC/C Cdc20 promovează degradarea Cdk prin inactivarea ciclinei S/M. Degradarea Cdk este caracterizată printr-o fosforilare mai scăzută a APC/C și prin urmare o legare mai scăzută a Cdc20. Astfel, complexul APC/C Cdc20 se inactivează până la sfârșitul mitozei [30] . Cu toate acestea, deoarece celula nu intră imediat în ciclul celular, Cdk nu poate fi reactivat imediat. Mai multe mecanisme diferite de inhibare a Cdk în G1: proteinele inhibitoare de Cdk sunt exprimate și expresia genei ciclinei este reglată în jos. Este important de menționat că Cdh1 previne acumularea ciclinei [30] .

Cdc20 și Cdh1

Omologul 1 al Cdc20 (Cdh1) joacă un rol de susținere pentru Cdc20 în progresia ciclului celular. În timpul activității APC/C Cdc20 , Cdh1 este fosforilat și nu se poate lega de APC/C. După metafază, totuși, S/M-Cdks sunt inactivate de APC/C Cdc20 și Cdh1 poate exista într-o stare nefosforilată și se leagă APC/C. Acest lucru permite APC/C să continue să degradeze ciclina S/M (și, prin urmare, S/M Cdk) până când sunt necesare din nou în următoarea fază S. Cum pot ciclinele S/M să readucă celula în mitoză? APC/C Cdc20 nu recunoaște ciclinele G1/S. Concentrația lor crește în timpul activării G1, G1/S Cdk, care, la rândul său, fosforilează Cdh1 și reduce treptat inhibarea ciclinelor S/M [30] .

Punct de verificare a ansamblului arborelui

Cdc20 face, de asemenea, parte din reglementarea punctului de control al axului (SAC). Acest lucru asigură că punctul de control trece de anafaza numai atunci când centromerii tuturor cromatidelor surori se aliniază în placa de metafază cu conexiuni adecvate de microtubuli. Punctul de control trece activ orice centromer singur; numai atunci când toți centromerii sunt atașați va începe anafaza. APC/C Cdc20 este o entitate SAC importantă care constă din mai multe proteine ​​diferite, inclusiv Mad2, Mad3 (BubR1) și Bub3. De fapt, aceste trei proteine, împreună cu Cdc20, formează probabil un complex de punct de control mitotic (MCC) care inhibă APC/C Cdc20 , astfel încât anafaza nu poate începe prematur. În plus, Bub1 fosforilează și, prin urmare, inhibă Cdc20 direct, în timp ce în drojdia Mad2 și Mad3, atunci când se leagă de Cdc20, provoacă auto-ubiquitinare [31] .

Note

  1. ↑ Weinstein J., Jacobsen FW, Hsu-Chen J., Wu T., Baum LG O nouă proteină de mamifer, p55CDC, prezentă în celulele în diviziune, este asociată cu activitatea protein kinazei și are omologie cu proteinele ciclului de diviziune celulară Saccharomyces cerevisiae Cdc20 și Cdc4  //  Mol Cell Biol : jurnal. - 1994. - Mai ( vol. 14 , nr. 5 ). - P. 3350-3363 . — PMID 7513050 .
  2. ^ Weinstein J. Expresia reglată de ciclul celular, fosforilarea și degradarea p55Cdc . Un omolog de mamifer al CDC20/Fizzy/slp1  (engleză)  // J Biol Chem  : journal. - 1997. - Decembrie ( vol. 272 ​​, nr. 45 ). - P. 28501-28511 . doi : 10.1074 / jbc.272.45.28501 . — PMID 9353311 .
  3. ↑ Entrez Gene: CDC20 cell division cycle 20 homolog (S. cerevisiae) .
  4. ^ Hartwell LH, Culotti J., Reid B. Controlul genetic al ciclului de diviziune celulară în drojdie, I. Detection of Mutants   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1970. - Iunie ( vol. 66 , nr. 2 ). - P. 352-359 . - doi : 10.1073/pnas.66.2.352 . — PMID 5271168 .
  5. ^ Hartwell LH, Mortimer RK, Culotti J., Culotti M. Genetic Control of the Cell Division Cycle in Yeast: V. Genetic Analysis of cdc Mutants  //  Genetics : journal. - 1973. - Iunie ( vol. 74 , nr. 2 ). - P. 267-286 . — PMID 17248617 .
  6. ↑ King RW, Peters JM, Tugendreich S., Rolfe M., Hieter P., Kirschner MW Un complex 20S care conține CDC27 și CDC16 catalizează conjugarea specifică mitozei a ubiquitinei la ciclina B  // Cell  :  journal. - Cell Press , 1995. - Aprilie ( vol. 81 , nr. 2 ). - P. 279-288 . - doi : 10.1016/0092-8674(95)90338-0 . — PMID 7736580 .
  7. ↑ Sudakin V., Ganoth D., Dahan A., Heller H., Hershko J., Luca FC, Ruderman JV, Hershko A. Ciclozomul, un complex mare care conține activitatea ubiquitin ligazei selective pentru ciclină, vizează ciclinele pentru distrugere la nivelul sfârşitul mitozei  (engleză)  // Molecular Biology of the Cell  : jurnal. - 1995. - Februarie ( vol. 6 , nr. 2 ). - P. 185-197 . - doi : 10.1091/mbc.6.2.185 . — PMID 7787245 .
  8. ↑ 1 2 3 Vodermaier HC, Gieffers C., Maurer-Stroh S., Eisenhaber F., Peters JM Subunitățile TPR ale complexului care promovează anafaza mediază legarea la proteina activatoare CDH1   // Curr . Biol.  : jurnal. - 2003. - Septembrie ( vol. 13 , nr. 17 ). - P. 1459-1468 . — ISSN 0960-9822 . - doi : 10.1016/S0960-9822(03)00581-5 . — PMID 12956947 .
  9. ↑ 1 2 3 4 5 Nilsson J., Yekezare M., Minshull J., Pines J. APC/C menține punctul de control al ansamblului axului prin țintirea Cdc20 pentru distrugere   // Nat . Biol celular.  : jurnal. - 2008. - Decembrie ( vol. 10 , nr. 12 ). - P. 1411-1420 . doi : 10.1038 / ncb1799 . — PMID 18997788 .
  10. ↑ Fang G. Checkpoint Protein BubR1 acționează sinergic cu Mad2 pentru a inhiba anaphase-promoting Complex  // Molecular Biology of the Cell  : journal  . - 2002. - Martie ( vol. 13 , nr. 3 ). - P. 755-766 . — ISSN 1059-1524 . - doi : 10.1091/mbc.01-09-0437 . — PMID 11907259 .
  11. ↑ Wu H., Lan Z., Li W., Wu S., Weinstein J., Sakamoto KM, Dai W. p55CDC  / hCDC20 este asociat cu BUBR1 și poate fi o țintă în aval a // kinazei oncogenei axului punct de control : jurnal. - 2000. - Septembrie ( vol. 19 , nr. 40 ). - P. 4557-4562 . — ISSN 0950-9232 . - doi : 10.1038/sj.onc.1203803 . — PMID 11030144 .
  12. ↑ 1 2 3 4 Kallio MJ, Beardmore VA, Weinstein J., Gorbsky GJ Dinamica rapidă independentă de microtubuli a Cdc20 la kinetochores și centrozomi în celulele de mamifere  //  J. Cell Biol. : jurnal. - 2002. - Septembrie ( vol. 158 , nr. 5 ). - P. 841-847 . — ISSN 0021-9525 . - doi : 10.1083/jcb.200201135 . — PMID 12196507 .
  13. ↑ Sudakin V., Chan GK, Yen TJ Inhibarea punctului de control a APC/C în celulele HeLa este mediată de un complex de BUBR1, BUB3, CDC20 și MAD2  //  J. Cell Biol. : jurnal. - 2001. - Septembrie ( vol. 154 , nr. 5 ). - P. 925-936 . — ISSN 0021-9525 . - doi : 10.1083/jcb.200102093 . — PMID 11535616 .
  14. ↑ 1 2 Skoufias DA, Andreassen PR, Lacroix FB, Wilson L., Margolis RL Mamiferele mad2 și bub1  / bubR1 recunosc puncte de control distincte pentru atașarea fusului și tensiunea cinetocorului  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : jurnal. - 2001. - Aprilie ( vol. 98 , nr. 8 ). - P. 4492-4497 . - doi : 10.1073/pnas.081076898 . — PMID 11274370 .
  15. ↑ 1 2 3 Kallio M., Weinstein J., Daum JR, Burke DJ, Gorbsky GJ Mamifer p55CDC mediază Asociația Spindle Checkpoint Protein Mad2 cu complexul de promovare a ciclozomului/anafazei și este implicat în reglarea debutului anafazei și evenimentelor mitotice tardive  (engleză)  // J. Cell Biol. : jurnal. - 1998. - iunie ( vol. 141 , nr. 6 ). - P. 1393-1406 . — ISSN 0021-9525 . doi : 10.1083 / jcb.141.6.1393 . — PMID 9628895 .
  16. ↑ 1 2 D'Angiolella V., Mari C., Nocera D., Rametti L., Grieco D. The spindle checkpoint requires cyclin-dependent kinaze activity  // Genes Dev  .  : jurnal. - 2003. - octombrie ( vol. 17 , nr. 20 ). - P. 2520-2525 . — ISSN 0890-9369 . - doi : 10.1101/gad.267603 . — PMID 14561775 .
  17. ↑ 1 2 Wassmann K., Benezra R. Mad2 se asociază tranzitoriu cu un complex APC  / p55Cdc în timpul mitozei  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1998. - Septembrie ( vol. 95 , nr. 19 ). - P. 11193-11198 . — ISSN 0027-8424 . - doi : 10.1073/pnas.95.19.11193 . — PMID 9736712 .
  18. ↑ Kramer ER, Gieffers C., Hölzl G., Hengstschläger M., Peters JM Activarea complexului uman de promovare a anafazei de către proteinele din familia CDC20/Fizzy  //  Curr . Biol.  : jurnal. - 1998. - noiembrie ( vol. 8 , nr. 22 ). - P. 1207-1210 . — ISSN 0960-9822 . - doi : 10.1016/S0960-9822(07)00510-6 . — PMID 9811605 .
  19. ↑ Ohtoshi A., Maeda T., Higashi H., Ashizawa S., Hatakeyama M. Human p55(CDC)/Cdc20 se asociază cu ciclina A și este fosforilată de complexul ciclin A-Cdk2   // Biochem . Biophys. Res. comun. : jurnal. - 2000. - Februarie ( vol. 268 , nr. 2 ). - P. 530-534 . — ISSN 0006-291X . - doi : 10.1006/bbrc.2000.2167 . — PMID 10679238 .
  20. ↑ Hsu JY, Reimann JD, Sørensen CS, Lukas J., Jackson PK Acumulările dependente de E2F ale hEmi1 reglează intrarea în faza S prin inhibarea APC/C(Cdh1  )  // Nat. Biol celular.  : jurnal. - 2002. - Mai ( vol. 4 , nr. 5 ). - P. 358-366 . — ISSN 1465-7392 . doi : 10.1038/ ncb785 . — PMID 11988738 .
  21. ↑ 1 2 Yoon YM, Baek KH, Jeong SJ, Shin HJ, Ha GH, Jeon AH, Hwang SG, Chun JS, Lee CW WD care conțin repetat proteinele de control mitotic acționează ca represori transcripționali în timpul interfazei  //  FEBS Lett. : jurnal. - 2004. - Septembrie ( vol. 575 , nr. 1-3 ). - P. 23-9 . — ISSN 0014-5793 . - doi : 10.1016/j.febslet.2004.07.089 . — PMID 15388328 .
  22. ^ Zhang Y., Lees E. Identificarea unui domeniu de legare suprapusă pe Cdc20 pentru Mad2 și complexul de promovare a anaphazei: model pentru regulamentul punctului de control al axului   // Mol . celulă. Biol. : jurnal. - 2001. - august ( vol. 21 , nr. 15 ). - P. 5190-5199 . — ISSN 0270-7306 . - doi : 10.1128/MCB.21.15.5190-5199.2001 . — PMID 11438673 .
  23. ↑ Sihn CR, Suh EJ, Lee KH, Kim TY, Kim SH p55CDC/hCDC20 mutantul induce catastrofa mitotică prin inhibarea activității punctului de control al fusului dependent de MAD2 în celulele tumorale  // Cancer Lett  . : jurnal. - 2003. - noiembrie ( vol. 201 , nr. 2 ). - P. 203-210 . — ISSN 0304-3835 . - doi : 10.1016/S0304-3835(03)00465-8 . — PMID 14607335 .
  24. ↑ Luo X., Fang G., Coldiron M., Lin Y., Yu H., Kirschner MW, Wagner G. Structure of the Mad2 spindle assembly checkpoint protein and its interaction with Cdc20   // Nat . Struct. Biol.  : jurnal. - 2000. - Martie ( vol. 7 , nr. 3 ). - P. 224-229 . — ISSN 1072-8368 . - doi : 10.1038/73338 . — PMID 10700282 .
  25. ↑ Sironi L., Melixetian M., Faretta M., Prosperini E., Helin K., Musacchio A. Legarea Mad2 la Mad1 și Cdc20, mai degrabă decât oligomerizarea, este necesară pentru punctul de control al fusului  // EMBO  J. : jurnal. - 2001. - noiembrie ( vol. 20 , nr. 22 ). - P. 6371-6382 . — ISSN 0261-4189 . - doi : 10.1093/emboj/20.22.6371 . — PMID 11707408 .
  26. ↑ Fang G., Yu H., Kirschner MW Proteina punctului de control MAD2 și regulatorul mitotic CDC20 formează un complex ternar cu complexul de promovare a anafazei pentru a controla inițierea anafazei  // Genes Dev  .  : jurnal. - 1998. - iunie ( vol. 12 , nr. 12 ). - P. 1871-1883 . — ISSN 0890-9369 . - doi : 10.1101/gad.12.12.1871 . — PMID 9637688 .
  27. ^ Privette LM, Weier JF, Nguyen HN, Yu X., Petty EM Loss of CHFR in Human Mammary Epithelial Cells Causes Genomic Instability by Disrupting the Mitotic Spindle Assembly Checkpoint  //  Neoplasia : journal. - 2008. - iulie ( vol. 10 , nr. 7 ). - P. 643-652 . — PMID 18592005 .
  28. ↑ Vodermaier HC Cell cycle: Chelneri care servesc mașinile de distrugere   // Curr . Biol.  : jurnal. - 2001. - octombrie ( vol. 11 , nr. 20 ). - P. R834-7 . - doi : 10.1016/S0960-9822(01)00498-5 . — PMID 11676939 .
  29. ↑ Kraft C., Vodermaier HC, Maurer-Stroh S., Eisenhaber F., Peters JM Domeniul elicei WD40 al Cdh1 funcționează ca receptor de cutie de distrugere pentru substraturile APC/C   // Mol . celulă : jurnal. - 2005. - Mai ( vol. 18 , nr. 5 ). - P. 543-553 . - doi : 10.1016/j.molcel.2005.04.023 . — PMID 15916961 .
  30. ↑ 1 2 3 Morgan DL Ciclul celular: principiile  controlului . - Londra: Publicat de New Science Press în asociere cu Oxford University Press, 2007. - ISBN 0-87893-508-8 .
  31. ↑ Yu H. Cdc20: un activator WD40 pentru o mașină de degradare a ciclului celular   // Mol . celulă : jurnal. - 2007. - iulie ( vol. 27 , nr. 1 ). - P. 3-16 . - doi : 10.1016/j.molcel.2007.06.009 . — PMID 17612486 .

Literatură