ERCC6

Cross Complementary Group 6 Reparator în exces
Structuri disponibile
PDB Căutare ortolog: PDBe , RCSB
Identificatori
SimbolERCC6  ; ARMD5; CKN2; COFS; COFS1; CSB; RAD26; UVSS1
ID-uri externeOMIM:  609413 MGI :  1100494 HomoloGene :  133552 GeneCards : ERCC6 Gene
ortologii
VedereUmanMouse
Entrez2074319955
AnsambluENSG00000225830ENMUSG00000054051
UniProtQ03468A3KMN2
RefSeq (ARNm)NM_000124NM_001081221
RefSeq (proteină)NP_000115NP_001074690
Locus (UCSC)Chr 10:
50,72 – 50,75 Mb		Chr 14:
32,51 – 32,58 Mb
Căutați în PubMed[unu][2]

Proteina de reparare a exciziei ADN ERCC-6 (alias proteina CS-B ) este o proteină codificată la om de gena ERCC6 [1] [2] [3] . Gena ERCC6 este localizată pe brațul lung al cromozomului 10 la poziția 11.23 [4] .

Prezența uneia sau mai multor copii ale ERCC6 mutant provoacă sindromul Cockayne de tip II.

Funcția

ADN-ul poate fi deteriorat prin expunerea la radiații ultraviolete, toxine, substanțe radioactive și substanțe biochimice reactive, cum ar fi radicalii liberi . Proteina ERCC6 este implicată în repararea genomului atunci când genele specifice aflate în curs de transcripție (dublarea genelor active ) nu funcționează; ca atare, CSB servește ca o legătură transcripțională pentru repararea exciziei proteinelor, fiind una dintre principalele enzime în repararea activă a genelor [4] .

Structură și mecanism

S-a demonstrat că CSB-urile au proprietăți ATPază ; există publicații contradictorii cu privire la efectul concentrației de ATP asupra activității CSB [5] . Cele mai recente date arată că ADP / AMP reglează alosteric CSB [3] . Astfel, s-a sugerat că CSB poate promova formarea unui complex proteic în timpul reparării situsului la un anumit raport de sarcini ATP și ADP.

Conservarea motivelor helicazei în CSB eucariote este evidentă; toate cele șapte domenii proteice majore sunt conservate printre numeroase helicaze ARN și ADN. A fost efectuată o analiză structurală detaliată a CSB; motivele I, Ia, II, III sunt denumite în mod colectiv ca domeniu 1, în timp ce motivele IV, V, VI constituie domeniul 2. Aceste domenii sunt înfășurate în jurul unui șanț între domeniile implicate în legarea ATP și hidroliză. Motivele III și IV sunt în imediata apropiere a locului activ ; Prin urmare, reziduurile din aceste regiuni stabilizează legarea ATP/ADP prin legături de hidrogen [6] . S-a sugerat că domeniul 2 influențează legarea ADN-ului după modificări conformaționale induse datorate hidrolizei ATP. Reziduurile specifice recrutate de gena de legătură nu au fost încă determinate [7] .

Rădăcinile evolutive ale CSB i-au determinat pe unii să susțină că are activitate helicazică [8] . Dovezile proprietăților helicazei ale CSB sunt foarte controversate; cu toate acestea, proteina s-a dovedit a fi un participant la transportul intracelular, un rol tradițional pentru helicaze. Interacțiunile complexe dintre proteinele de reparare a ADN-ului sugerează că CSB eucariote menține unele, dar nu toate funcțiile precursorilor săi procarioți [9] .

Interacțiuni

S-a demonstrat că CSB interacționează cu P53 [10] [11] .

S-a demonstrat că CSB acționează ca un factor de remodelare a cromatinei pentru ARN polimeraza II . Când ARN polimeraza II se blochează în genom din greșeală, CSB remodelează dubla spirală a ADN -ului pentru a permite enzimelor reparatoare accesul la deteriorare [12] .

CSB este implicat în calea reparației prin excizie de bază (BER). Acest lucru demonstrează o interacțiune cu endonucleaza AP umană deși interacțiuni între CSB recombinat și dezoxiribonucleaza IV , precum și fragmente ale capătului N-terminal al endonucleazei AP umane, nu au fost găsite in vitro . În special, CSB stimulează tăierea situsului AP a activității endonucleazei AP, independent de ATP [13] .

În plus față de calea BER, CSB este foarte integrat în calea de reparare a exciziei nucleotidelor (NER). În timp ce BER utilizează glicozilaze pentru a recunoaște și repara leziunile mici, NER este deosebit de versatil în repararea daunelor ADN-ului cu radiații UV prin îndepărtarea bazelor oxidate. Rolul CSB în NEK se manifestă cel mai bine ca rezultat al interacțiunii cu receptorii celulelor T , în care cooperarea proteinelor joacă un rol cheie în legarea eficientă a antigenului [14] .

Neurogeneza și diferențierea neuronală

S-a demonstrat că knockout-ul ERCC6 în celulele progenitoare umane neuronale reduce atât neurogeneza , cât și diferențierea neuronală. Ambele mecanisme sunt cheia dezvoltării creierului, explicând deficitele cognitive caracteristice ale sindromului Cockayne - cum ar fi neurodezvoltarea  pipernicită -  altfel nimic nu explică asocierea cu simptome precum fotosensibilitatea și pierderea auzului [15] .

Sindromul Cockayne

La om, sindromul Cockayne (CS) este o leucodistrofie autozomal recesivă rară (asociată cu degradarea substanței albe). Mutațiile din ERCC6 care au ca rezultat CS sunt distribuite atât în ​​dimensiunea proteinei, cât și în reziduuri specifice de aminoacizi utilizate în biosinteză. Pacienții care prezintă CS de tip II au adesea CSB scurtate și/sau pliate greșit care perturbă expresia genelor și transcripția . Un efect biologic caracteristic al unui ERCC6 care funcționează defectuos este moartea celulelor nervoase, având ca rezultat îmbătrânirea prematură și o creștere a defectelor [4] .

Măsura în care CSB cu funcționalitate scăzută interferează cu repararea oxidativă afectează semnificativ funcționarea neurologică a pacientului. Cele două subforme ale tulburării (care din urmă corespunde defectelor ERCC6) sunt CS-A și CS-B ; ambele cauzează probleme în repararea oxidativă, deși pacienții cu CS-B sunt mai susceptibili de a prezenta probleme neurologice care rezultă din deteriorarea acestei căi. Majoritatea pacienților cu CS de tip II prezintă fotosensibilitate în concordanță cu proprietățile puternice de oxidare ale razelor ultraviolete [16] [17] .

Consecințe în cancer

Polimorfismele cu un singur nucleotide din gena ERCC6 sunt asociate cu un risc semnificativ crescut de anumite forme de cancer . Mutațiile specifice la poziția 1097 (M1097V), precum și polimorfismele la restul de aminoacizi 1413 au fost asociate cu un risc crescut de cancer de vezică urinară la subiecții taiwanezi; în plus, M1097V joacă un rol cheie în patogeneză [18] . Polimorfismul Rs1917799 a fost asociat cu un risc crescut de cancer gastric la subiecții chinezi [19] și mutațiile la codonul 399 au fost asociate cu debutul cancerului oral la pacienții din Taiwan [20] . Un alt studiu a arătat un set divers de mutații ale genei ERCC6 în rândul pacienților chinezi cu cancer pulmonar comparativ cu populația generală (din punct de vedere al semnificației statistice), dar nu a putut identifica polimorfisme specifice corelate cu boala pacientului [21] .

Repararea afectată a ADN-ului este implicată cauzal în dezvoltarea tumorii din cauza incapacității proteinelor disfuncționale de a repara genele responsabile de apoptoză și creșterea celulelor. Cu toate acestea, marea majoritate a studiilor privind impactul knockout-ului ERCC6 sau al mutațiilor în cancer se bazează pe corelații statistice ale datelor disponibile despre pacienți, spre deosebire de analizele mecaniciste in vivo ale debutului cancerului. Prin urmare, fără a găsi interacțiuni adecvate pe o bază proteină-proteină, proteină-substrat și/sau substrat-substrat, mutațiile în ERCC6 nu pot fi considerate cauza cancerului la nivel individual.

Note

  1. ↑ Troelstra C., van Gool A., de Wit J., Vermeulen W., Bootsma D., Hoeijmakers JH ERCC6, membru al unei subfamilii de helicaze presupuse, este implicat în sindromul Cockayne și repararea preferențială a genelor active  . )  / / Celula  : jurnal. - Cell Press , 1992. - Decembrie ( vol. 71 , nr. 6 ). - P. 939-953 . - doi : 10.1016/0092-8674(92)90390-X . — PMID 1339317 .
  2. ↑ Muftuoglu M., de Souza-Pinto NC, Dogan A., Aamann M., Stevnsner T., Rybanska I., Kirkali G., Dizdaroglu M., Bohr VA Sindromul Cockayne, proteina grupului B stimulează repararea formamidopirimidinelor de către ADN-glicozilaza NEIL1  (Engleză)  // The Journal of Biological Chemistry  : jurnal. - 2009. - Aprilie ( vol. 284 , nr. 14 ). - P. 9270-9279 . - doi : 10.1074/jbc.M807006200 . — PMID 19179336 .
  3. ↑ 1 2 Gena Entrez: deficiența de reparare a rozătoarelor cu complementare încrucișată pentru repararea prin excizie ERCC6, grupa de completare 6 . Arhivat din original pe 22 septembrie 2009.
  4. ↑ 123 NIH . _ Gena ERCC6. Genetică Acasă Referință. National Institutes of Health, 16 feb. 2015. Web. 22 feb. 2015. < http://ghr.nlm.nih.gov/gene/ERCC6 Arhivat 24 aprilie 2015 la Wayback Machine >.
  5. ↑ Selby CP, Sancar A. Factorul de cuplare pentru repararea transcripției umane CSB/CSB este o ATPază stimulată de ADN, dar nu este o helicază și nu perturbă complexul de transcripție ternar al ARN polimerazei II blocate   //  :Biol ChemJ - 1997. - 17 ianuarie ( vol. 272 ​​, nr. 3 ). - P. 1885-1890 . doi : 10.1074 / jbc.272.3.1885 . — PMID 8999876 .
  6. ↑ Durr H, Korner C, Muller M, Hickmann V, Hopfner KP. 2005. Structurile cu raze X ale miezului ATPazei SWI2/SNF2 Sulfolobus solfataricus și complexul său cu ADN. Cell 121:363-373.
  7. ^ Lewis R, Durr H, Hopfner KP, Michaelis J. 2008. Modificări conformaționale ale unei ATPaze Swi2/ Snf2 în timpul ciclului său mecano-chimic. Nucleic Acids Res 36:1881-1890.
  8. ↑ Troelstra C, van Gool A, de Wit J, Vermeulen W, Bootsma D, Hoeijmakers JH (ianuarie 1993). „CSB, membru al unei subfamilii de helicaze presupuse, este implicat în sindromul Cockayne și repararea preferențială a genelor active”. Celula 71(6): 939-53.
  9. ↑ Boulikas, T. Nuclear import of DNA repair proteins  //  Anticancer Research : jurnal. — Vol. 17 , nr. 2A . - P. 843-863 . — PMID 9137418 .
  10. ↑ Wang XW, Yeh H., Schaeffer L., Roy R., Moncollin V., Egly JM, Wang Z., Freidberg EC, Evans MK, Taffe BG p53 modularea activității de reparare a exciziei nucleotidelor asociate cu TFIIH  / / Nature Genetics  : jurnal. - 1995. - iunie ( vol. 10 , nr. 2 ). - P. 188-195 . - doi : 10.1038/ng0695-188 . — PMID 7663514 .
  11. ↑ Yu A., Fan HY, Liao D., Bailey AD, Weiner AM Activarea p53 sau pierderea proteinei de reparare a sindromului Cockayne din grupa B determină fragilitatea metafază a genelor umane U1, U2 și 5S  //  Molecular Cell : jurnal. - 2000. - Mai ( vol. 5 , nr. 5 ). - P. 801-810 . - doi : 10.1016/S1097-2765(00)80320-2 . — PMID 10882116 .
  12. ^ Newman JC, Bailey AD, Weiner AM Cockayne sindromul grupului B proteina (CSB) joacă un rol general în menținerea și remodelarea cromatinei  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 2006. - iunie ( vol. 103 , nr. 25 ). - P. 9313-9318 . - doi : 10.1073/pnas.0510909103 . — PMID 16772382 .
  13. ↑ Wong HK, Muftuoglu M., Beck G., Imam SZ, Bohr VA, Wilson DM Cockayne sindromul B proteina stimulează activitatea endonucleazei 1 apurinice și protejează împotriva agenților care introduc intermediari de reparare prin excizie de bază  //  Nucleic Acids Research : jurnal. - 2007. - iunie ( vol. 35 , nr. 12 ). - P. 4103-4113 . - doi : 10.1093/nar/gkm404 . — PMID 17567611 .
  14. ↑ Frosina G. Dovezile actuale pentru repararea defectuoasă a ADN-ului deteriorat oxidativ în sindromul Cockayne   // Free Radical Biology & Medicine : jurnal. - 2007. - iulie ( vol. 43 , nr. 2 ). - P. 165-177 . - doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2007.04.001 . — PMID 17603927 .
  15. ↑ Ciaffardini, F., S. Nicolai, M. Caputo, G. Canu, E. Paccosi, M. Costantino, M. Frontini, AS Balajee, and L. Proietti-De-Santis. „Proteina B a sindromului Cockayne este esențială pentru diferențierea neuronală și neuritogeneză”. Moartea și boala celulară. Nature Publishing Group, 29 mai 2014. Web. 22 feb. 2015. < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4047889/#bib50 >.
  16. ↑ Laugel, V., C. Dalloz, M. Durrand și H. Dollfus. „Actualizare mutație pentru genele CSB/ERCC6 și CSA/ERCC8 implicate în sindromul Cockayne”. mutație umană. Societatea de variație a genomului uman, 5 nov. 2009 Web. 22 feb. 2015. < http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/humu.21154/epdf Arhivat 2 aprilie 2015 la Wayback Machine >.
  17. ↑ Nardo T, Oneda R, Spivak G, Mortier L, Thomas P, Orioli D, Laugel V, Stary A, Hanawalt PC, Sarasin A, Stefanini M. 2009. Un pacient cu sindrom sensibil la UV cu o mutație specifică CSA dezvăluie roluri separabile pentru CSA ca răspuns la leziunile UV și oxidative ale ADN-ului. Proc Natl Acad Sci USA 106:6209-6214.
  18. ↑ Chang CH, Chiu CF, Wang HC, Wu HC, Tsai RY, Tsai CW, Wang RF, Wang CH, Tsou YA, Bau DT Asociere semnificativă a polimorfismelor ERCC6 cu un singur nucleotide cu susceptibilitatea la cancerul vezicii urinare în  Taiwan  Anticancer// : jurnal. - 2009. - Vol. 29 , nr. 12 . - P. 5121-5124 . — PMID 20044625 .
  19. ↑ Liu JW, He CY, Sun LP, Xu Q., Xing CZ, Yuan Y. Polimorfismul genei de reparare a ADN-ului ERCC6 rs1917799 este asociat cu riscul de cancer gastric în China  // Asian Pac  . J. Cancer Prev. : jurnal. - 2013. - Vol. 14 , nr. 10 . - P. 6103-6108 . doi : 10.7314 /apjcp.2013.14.10.6103 . — PMID 24289633 .
  20. ↑ Chiu CF, Tsai MH, Tseng HC, Wang CL, Tsai FJ  , Lin CC , Bau DT  . : jurnal. - 2008. - Vol. 44 , nr. 6 . - P. 582-586 . - doi : 10.1016/j.oraloncology.2007.07.006 . — PMID 17933579 .
  21. ↑ Ma H., Hu Z., Wang H., Jin G., Wang Y., Sun W., Chen D., Tian T., Jin L., Wei Q., ​​​​Lu D., Huang W. , Shen H. Polimorfismele genelor ERCC6/CSB și riscul de cancer pulmonar  (engleză)  // Cancer Lett. : jurnal. - 2009. - Vol. 273 , nr. 1 . - P. 172-176 . - doi : 10.1016/j.canlet.2008.08.002 . — PMID 18789574 .

Literatură

Link -uri

 Repararea ADN-ului
Repararea exciziei
Alte tipuri de reparații
Alte proteine
Regulament