Mastocitele

Mastocitele (cunoscute și sub denumirea de mastocite sau mastocite [1] ) sunt celule tisulare din seria mieloide care conțin granule bazofile cu histamina și heparină în citoplasmă . Spre deosebire de bazofile , care conțin și granule bazofile, mastocitele nu intră în mod normal niciodată în fluxul sanguin . Mastocitele sunt implicate în dezvoltarea inflamației , a reacțiilor de hipersensibilitate de primul tip (imediat), a apărării organismului împotriva paraziților multicelulari și a altor agenți patogeni , în formarea barierei hemato-encefalice și în alte procese [2] [3] [4 ] ] . Mastocitele stau la baza dezvoltării alergiilor și anafilaxiei.

Mastocitele sunt prezente în majoritatea țesuturilor și tind să fie localizate în apropierea vaselor și a nervilor . Sunt numeroase în special în țesuturile situate la granița corpului cu mediul extern sau intern.

Caracteristici generale

Din punct de vedere morfologic , mastocitele sunt foarte asemănătoare cu bazofilele din sânge. Atât mastocitele, cât și bazofilele conțin granule bazofile cu heparină și histamina. Cu toate acestea, există diferențe de structură între cele două tipuri de celule: de exemplu, la mastocite, nucleul este rotunjit, iar la bazofile este împărțit în lobi. Nucleul rotund al mastocitelor este situat central, adesea mascat de granule citoplasmatice [5] . Mastocitele și bazofilele se leagă de regiunile Fc ale moleculelor de imunoglobulină E (IgE) care au legat antigenul (reticulare), rezultând eliberarea conținutului granulelor. Datorită asemănării lor cu bazofilele, mastocitele sunt uneori denumite bazofile tisulare. În plus, bazofilele și mastocitele sunt derivate din același progenitor de măduvă osoasă care exprimă CD34 . Bazofilele lasă măduva osoasă matură, în timp ce maturarea mastocitelor este finalizată după ce acestea se instalează în țesuturi. Locul unde se stabilesc mastocitele poate afecta unele dintre proprietățile lor [6] .

Mastocitele sunt prezente în majoritatea țesuturilor și tind să fie localizate în apropierea vaselor și a nervilor . Sunt numeroase în special în țesuturile situate la limita corpului cu mediul extern sau intern: piele , mucoase ale plămânilor și tractului digestiv , precum și în cavitățile bucale și nazale și conjunctivă [6] . În stratul submucos al membranelor mucoase, dermului , membranelor seroase , splinei și țesutului conjunctiv perivascular , mastocitele sunt conținute într-o cantitate de 104-106 la 1 g de țesut . Pe preparatele histologice , mastocitele sunt ușor de vizualizat prin colorare cu albastru de toluidină sau albastru de alcian [7] . Mastocitele se caracterizează prin efectul metacromaziei atunci când sunt colorate cu coloranți anilină datorită cantității mari de radicali acizi ai proteoglicanilor [5] .

Mastocitele ajung la 10-20 microni în diametru și au o formă ovală cu o suprafață viloasă. Compoziția markerilor moleculari de pe suprafața mastocitelor arată ca FcεRI + CD13 + CD29 + CD45 + CD117 + CD123 + . FcεRI sunt receptori IgE de mare afinitate . CD117 este receptorul pentru factorul de celule stem (SCF) și CD123 este receptorul pentru IL-3 . SCF și IL-3 sunt principalii factori de creștere pentru mastocitele mature. De asemenea, mastocitele poartă receptorii de suprafață pentru componentele complementului C3b și C3d, ceea ce indică participarea lor la reacțiile de imunitate înnăscută . În plus, mastocitele poartă MHC din ambele clase și, datorită prezenței MHC clasa II și CD86 , mastocitele funcționează ca celule prezentatoare de antigen , în special pentru celulele Th2 [8] .

Principala caracteristică morfologică a mastocitelor este prezența în citoplasmă a unui număr mare (de la 10 la 150) de granule bazofile, a căror compoziție variază semnificativ între diferitele tipuri de mastocite. În toate mastocitele, granulele conțin amine vasoactive (în primul rând histamina), condroitină sulfati A și C și/sau heparină (la unele specii, de exemplu, iepurii , conțin și serotonină ), precum și diverse enzime : proteaze , precum și ca dehidrogenază , peroxidază , ribonuclează , histidin decarboxilază și glicozaminoglicani acizi . Printre proteinazele mastocitelor, există triptaze care sunt apropiate de tripsina ca specificitate, chimaze care sunt similare cu chimotripsina ca specificitate și carboxipeptidaza A [9] . Pe lângă aceste componente, granulele mastocite pot conține ATP , enzime lizozomale (β- hexosaminidază , β-glucuronidază , arilsulfataze ), mediatori lipidici eicosanoizi ( tromboxani , prostaglandine D2 C , 4 leucotrienă ). , factor de activare a trombocitelor ), citokine ( TNF-α , factor de creștere a fibroblastelor de bază , interleukină 4 (IL-4), factor de celule stem (SCF), chemokine ), specii reactive de oxigen [6] [10] [11] .

La om, mastocitele sunt subdivizate în mucoase sau mucoase (tip t) și seroase (tip ct) în funcție de localizarea lor și de prezența triptazei (t) sau a chimazei (ct) în granule. Mastocitele mucoase sunt localizate în principal în stratul submucos al membranelor mucoase, iar seroase - în cavitățile seroase, derm, amigdale . Ambele tipuri de mastocite își au originea în măduva osoasă, dar celulele de tip T depind de timus pentru dezvoltarea lor . Mastocitele seroase sunt mai durabile decât cele mucoase și mai mari decât cele mucoase: diametrul lor este de 10-12 μm față de 5-10 μm la cele mucoase [12] . Principalul factor de creștere pentru ambele tipuri de mastocite este SCF, pentru mastocitele mucoase IL-3 și IL-4 acționează ca un cofactor, pentru mastocitele seroase doar IL-3. Sulfatul de condroitină este proteoglicanul predominant în mastocitele mucoasei, iar heparina este proteoglicanul predominant în celulele seroase. Mai mult, mastocitele mucoase exprimă FcεRI mai intens și conțin mai multe IgE în citoplasmă comparativ cu cele seroase. Leucotrienele sunt eicosanoidele predominante în mastocitele mucoasei , iar prostaglandinele în mastocitele seroase [7] .

Activare

FcεR1 este un receptor IgE de mare afinitate pe suprafața mastocitelor. FcεR1 este un tetramer cu un lanț α-, unul β- și două y- conectate prin punți disulfură . Locul de legare a IgE este format din partea extracelulară a lanțului α care conține două domenii apropiate de imunoglobulina [13] . Lanțul β și fiecare dintre cele două lanțuri γ conțin motivul de activare ITAM . Cascada de semnalizare activatoare pe FcεR1 este declanșată atunci când ITAM-urile din lanțurile β și γ sunt fosforilate la reziduurile de tirozină [14] .

Calea de semnalizare care este activată atunci când FcεR1 se leagă de un alergen cu participarea IgE este foarte similară cu cea care este declanșată atunci când limfocitele sunt activate de antigene . Tirozin kinaza Lyn este legată de partea citoplasmatică a lanțului β FcεR1 , iar după reticulare FcεR1 cu alergenul, fosforilează motivele ITAM în lanțurile β și γ ale FcεR1. O altă tirozin kinază, Syk , se leagă de ITAM-urile fosforilate din lanțurile y și este activată [14] fosforilând și activând multe alte proteine , crescând astfel semnalul [15] .

Dintre proteinele activate de Syk, este deosebit de importantă proteina LAT , care, ca urmare a fosforilării, dobândește capacitatea de a interacționa cu multe proteine. În special, fosfolipaza C gamma (PLCγ) este activată prin legarea la LAT și catalizează scindarea fosfatidilinozitolului 4,5-bisfosfat în inozitol trifosfat (IP3) și diacilglicerol (DAG). IP3 crește nivelul ionilor de calciu din citosol , iar DAG activează protein kinaza C (PKC). PKC fosforilează lanțurile ușoare de miozină , determinând mișcarea granulelor bazofile și ajungerea la membrana celulară . Apoi, granula fuzionează cu membrana cu participarea proteinelor SNARE , eliberând conținutul său în exterior [14] .

Mastocitele activate sintetizează și secretă eicosanoide și citokine. Dintre eicosanoizi, leucotriena C4 și prostaglandina E2 [9] sunt sintetizate cel mai activ în mastocite . Formarea eicosanoizilor este controlată de enzima citosolică fosfolipaza A 2 , care este activată prin creșterea concentrației de calciu în citosol sau fosforilare [16] .

Conform spectrului de citokine secretate, mastocitele sunt apropiate de celulele T-helper de tip 2 sau Th2. Ei produc citokine precum IL-3, IL-4, IL-5 , IL-6 , IL-10 , IL-13 , GM-CSF , precum și citokine proinflamatorii IL-1 , IL-8 , IL-12 , IL-18 , IL-21 , IL-23 , TNF-a și citokinele homeostatice IL-7 și IL-15 . De asemenea, produc TGFβ , o serie de chemokine și tipuri majore de interferoni . Majoritatea citokinelor sunt sintetizate de mastocite sub influența stimulatorilor externi și numai IL-4, TNF și GM-CSF sunt secretate constant de acestea. În plus, mastocitele activate produc o serie de factori de creștere: factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), factorul de creștere a fibroblastelor (FGF) și factorul de creștere a nervilor (NGF) [9] .

Funcții

Mastocitele sunt implicate în dezvoltarea reacțiilor alergice și anafilactice . Eliberarea conținutului granulelor la legarea regiunii Fc a anticorpilor IgE care au legat antigenul de receptorii FcεRI de pe mastocite conduce la manifestarea tuturor reacțiilor majore de hipersensibilitate imediată. Degranularea nu duce la moartea celulelor, iar după eliberarea granulelor sunt restaurate. De asemenea, degranularea este declanșată de o creștere a concentrației intracelulare de cAMP și a concentrației citosolice a ionilor de calciu. Datorită prezenței receptorilor de recunoaștere a modelelor TLR2 , TLR3 și TLR4 , mastocitele pot recunoaște direct agenții patogeni și moleculele lor caracteristice [9] . În plus, datorită receptorilor speciali de pe mastocite, unele componente ale complementului le pot activa [6] .

Histamina, care face parte din granulele mastocitelor, provoacă expansiunea venulelor postcapilare , activează endoteliul și crește permeabilitatea vasculară . Eliberarea histaminei duce la edem local (umflare), roșeață, creșterea temperaturii și intrarea altor celule imunitare în centrul de activare a mastocitelor. De asemenea, histamina depolarizează terminațiile nervoase , ceea ce provoacă durere [6] .

Mastocitele se găsesc în creierul uman , unde interacționează cu sistemul neuroimunitar [4] . În creier, mastocitele se găsesc în structuri care transmit semnale senzoriale viscerale (de exemplu, durere) sau îndeplinesc funcții neuroendocrine , precum și în bariera hemato-encefalică. Ele sunt prezente în tulpina pituitară , epifiză , talamus , hipotalamus , zona postrema [ în trunchiul cerebral , plexul coroid și meninge . În sistemul nervos , mastocitele îndeplinesc aceleași funcții de bază ca și în restul corpului: sunt implicate în reacții alergice, reacții de imunitate înnăscută și adaptativă , reacții autoimune și inflamație [4] [17] . În plus, mastocitele sunt principalele celule efectoare care sunt afectate de agenții patogeni prin axa intestin-creier [18] [19] .

În tractul digestiv, mastocitele mucoide se găsesc în apropierea terminațiilor nervoase senzoriale [20] [19] [18] . Când sunt supuși degranulării, ei eliberează mediatori care activează neuronii aferenți viscerali și măresc expresia nociceptorilor membranari în ei prin legarea de receptorii corespunzători de pe suprafața neuronilor [20] . Ca urmare a acestui proces, se pot dezvolta inflamație neurogenă, hipersensibilitate viscerală și tulburări de motilitate intestinală [ 20] . Neuronii activați eliberează neuropeptide , cum ar fi substanța P și CGRP , care se leagă de receptorii corespunzători de pe mastocite și declanșează degranularea acestora, ducând la eliberarea de substanțe precum β-hexozaminidaza, citokinele, chemokinele, prostaglandina D2, leucotrienele, și eoxinele [20] .

Dezvoltare

Strămoșul comun al mastocitelor este situat în măduva osoasă, iar diferențierea finală a precursorilor acestor celule are loc în splină. În plus, precursorii mastocitelor intră în sânge, care la oameni au fenotipul CD13 + CD33 + CD34 + CD38 + CD117 + . Din fluxul sanguin, precursorii mastocitelor migrează către țesuturi (cel mai intens către mucoasa intestinală), unde diferențierea lor este completă. Principalii factori de creștere ai mastocitelor sunt SCF și IL-3, cofactorii sunt IL-4, IL-9, IL-10 și factorul de creștere a nervilor (NGF). În membranele mucoase, IL-33 este necesară pentru dezvoltarea mastocitelor. Mastocitele sunt foarte durabile (durata de viață se calculează în luni și ani) și într-o formă matură păstrează capacitatea de a se diviza [21] .

Evoluție

Mastocitele se găsesc la reprezentanți ai tuturor claselor de vertebrate . Receptorii FcεRI din mastocite par să fi fost dobândiți târziu în evoluție , deoarece anticorpii IgE se găsesc numai la mamifere . Triptaza și histamina sunt deja prezente în granulele mastocitelor din peștii osoși și tocmai în ele mastocitele au luat forma în forma în care sunt prezente la vertebratele superioare. Celulele din care ar fi putut evolua mastocitele au fost identificate la ascidie . Aceste celule conțin histamina și heparină și îndeplinesc funcții de protecție. În plus, unele hemocite de artropode sunt structural aproape de mastocite . Primele mastocite au apărut probabil cu aproximativ 450-500 de milioane de ani în urmă la ultimul strămoș comun al ciclostomilor , peștilor cartilaginoși și vertebratelor superioare [22] .

Semnificație clinică

Există un grup de boli cunoscute sub numele de tulburări de activare a mastocitelor .  Acestea includ tulburări ale sistemului imunitar care nu sunt asociate cu infecția cu un agent patogen și au simptome similare asociate cu activarea prematură a mastocitelor. O clasificare a tulburărilor de activare a mastocitelor și criteriile lor de diagnostic au fost propuse în 2010 [23] [24] .

Mastocitele stau la baza dezvoltării alergiilor și anafilaxiei. Multe forme de reacții alergice ale pielii și mucoaselor sunt asociate predominant cu activarea mastocitelor. Mastocitele joacă un rol cheie în dezvoltarea astmului bronșic , eczemei , scabiei , rinitei alergice și conjunctivitei alergice . Pentru a elimina simptomele alergiilor, se folosesc adesea antihistaminice care blochează legarea histaminei de terminațiile nervoase. Preparatele pe bază de acid cromoglic blochează canalele de calciu necesare degranulării mastocitelor, stabilizând astfel mastocitele și împiedicând eliberarea histaminei și a altor mediatori. Antagoniştii leucotrienelor precum montelukast şi zafirlukast blochează acţiunea leucotrienelor şi sunt din ce în ce mai folosiţi în managementul simptomelor alergice [6] . În anafilaxie, are loc o eliberare bruscă și puternică a conținutului granulelor de mastocite în organism, care poate duce la moarte [25] . Mastocitele sunt asociate cu dezvoltarea mai multor boli autoimune, cum ar fi artrita reumatoidă și pemfigoidul bulos [26] .

Un număr crescut de mastocite și celulele lor progenitoare CD34+ duc la dezvoltarea unei afecțiuni cunoscute sub numele de mastocitoză [27] . Mastocitoza este adesea asociată cu mutații ale genei care codifică CD117, receptorul SCF [23] . Uneori se dezvoltă tumori din mastocite - mastocitoame , în care în organism se acumulează o cantitate excesivă de mediatori conținute în granulele mastocite [23] [24] . Mastocitoamele sunt frecvente la pisici și câini [28] . Mai multe alte neoplazii sunt asociate cu mastocite, în special sarcomul mastocitar extrem de agresiv [29] și leucemia acută mastocitară [30] .

Istoria studiului

Mastocitele au fost descrise pentru prima dată de Paul Ehrlich în 1878 în teza sa de doctorat , unde le-a caracterizat și granulele. Ehrlich a crezut în mod eronat că mastocitele hrănesc țesuturile din jur, așa că le-a numit Mastzellen (din german  Mast - a îngrășa). Ulterior, mastocitele s-au dovedit a fi legate funcțional de sistemul imunitar [31] [32] .

Note

  1. ↑ labrocite (link inaccesibil) . Memidex. Consultat la 19 februarie 2011. Arhivat din original pe 6 noiembrie 2018. 
  2. ↑ Yarilin, 2010 , p. 58.
  3. ↑ da Silva EZ , Jamur MC , Oliver C. Mast cell function: a new vision of an old cell.  (Engleză)  // Jurnalul de histochimie și citochimie : Jurnalul oficial al Societății de histochimie. - 2014. - octombrie ( vol. 62 , nr. 10 ). - P. 698-738 . - doi : 10.1369/0022155414545334 . — PMID 25062998 .
  4. ↑ 1 2 3 Polyzoidis S. , Koletsa T. , Panagiotidou S. , Ashkan K. , Theoharides TC Mast cells in meningioame and brain inflammation.  (Engleză)  // Journal Of Neuroinflammation. - 2015. - 17 septembrie ( vol. 12 ). - P. 170-170 . - doi : 10.1186/s12974-015-0388-3 . — PMID 26377554 .
  5. ↑ 1 2 Junqueira, Carneiro, 2009 , p. 120.
  6. ↑ 1 2 3 4 5 6 Prussin C. , Metcalfe DD 4. IgE, mastocite, bazofile și eozinofile.  (Engleză)  // Jurnalul de alergii și imunologie clinică. - 2003. - Februarie ( vol. 111 , nr. 2 Suppl ). - P. 486-494 . - doi : 10.1067/mai.2003.120 . — PMID 12592295 .
  7. ↑ 1 2 Yarilin, 2010 , p. 61.
  8. ↑ Yarilin, 2010 , p. 60-61.
  9. ↑ 1 2 3 4 Yarilin, 2010 , p. 60.
  10. ↑ Moon TC , Befus AD , Kulka M. Mediatori mastocitari: eliberarea diferențială a acestora și căile secretorii implicate.  (Engleză)  // Frontiers In Immunology. - 2014. - Vol. 5 . - P. 569-569 . - doi : 10.3389/fimmu.2014.00569 . — PMID 25452755 .
  11. ↑ Ashmole I. , Bradding P. Canalele ionice care reglează biologia mastocitelor.  (Engleză)  // Alergie clinică și experimentală: Jurnalul Societății Britanice pentru alergii și imunologie clinică. - 2013. - Mai ( vol. 43 , nr. 5 ). - P. 491-502 . - doi : 10.1111/cea.12043 . — PMID 23600539 .
  12. ↑ Junqueira, Carneiro, 2009 , p. 122.
  13. ↑ Kinet JP Receptorul IgE de mare afinitate (Fc epsilon RI): de la fiziologie la patologie.  (Engleză)  // Revizuirea anuală a imunologiei. - 1999. - Vol. 17 . - P. 931-972 . - doi : 10.1146/annurev.immunol.17.1.931 . — PMID 10358778 .
  14. ↑ 1 2 3 Abbas, Lichtman & Pillai, 2015 , p. 423-424.
  15. ^ Rivera J. , Cordero JR , Furumoto Y. , Luciano-Montalvo C. , Gonzalez-Espinosa C. , Kovarova M. , Odom S. , Parravicini V. Macromolecular protein signaling complexs and mast cell responses: a view of the organization of Semnalizarea mastocitelor dependente de IgE. (engleză)  // Imunologie moleculară. - 2002. - Septembrie ( vol. 38 , nr. 16-18 ). - P. 1253-1258 . - doi : 10.1016/s0161-5890(02)00072-x . — PMID 12217392 .  
  16. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , p. 424.
  17. ↑ Ren H. , Han R. , Chen X. , Liu X. , Wan J. , Wang L. , Yang X. , Wang J. Ținte terapeutice potențiale pentru inflamația asociată hemoragiei intracerebrale: o actualizare.  (Engleză)  // Journal Of Cerebral Blood Flow And Metabolism : Jurnalul Oficial al Societății Internaționale de Cerebral Blood Flow And Metabolism. - 2020. - Septembrie ( vol. 40 , nr. 9 ). - P. 1752-1768 . - doi : 10.1177/0271678X20923551 . — PMID 32423330 .
  18. ↑ 1 2 Carabotti M. , Scirocco A. , Maselli MA , Severi C. The gut-brain axis: interactions between enteric microbiota, central and enteric nervous systems.  (Engleză)  // Analele Gastroenterologiei. - 2015. - Aprilie ( vol. 28 , nr. 2 ). - P. 203-209 . — PMID 25830558 .
  19. ↑ 1 2 Budzyński J. , Kłopocka M. Axa creier-intestin în patogeneza infecției cu Helicobacter pylori.  (Engleză)  // Jurnalul Mondial de Gastroenterologie. - 2014. - 14 mai ( vol. 20 , nr. 18 ). - P. 5212-5225 . - doi : 10.3748/wjg.v20.i18.5212 . — PMID 24833851 .
  20. ↑ 1 2 3 4 Wouters MM , Vicario M. , Santos J. Rolul mastocitelor în tulburările GI funcționale.  (engleză)  // Gut. - 2016. - ianuarie ( vol. 65 , nr. 1 ). - P. 155-168 . - doi : 10.1136/gutjnl-2015-309151 . — PMID 26194403 .
  21. ↑ Yarilin, 2010 , p. 59.
  22. ↑ Crivellato E. , Ribatti D. Mast cell: an evolutionary perspective.  (engleză)  // Biological Reviews Of The Cambridge Philosophical Society. - 2010. - Mai ( vol. 85 , nr. 2 ). - P. 347-360 . - doi : 10.1111/j.1469-185X.2009.00105.x . — PMID 19961471 .
  23. ↑ 1 2 3 Frieri M. Sindromul de activare a mastocitelor.  (Engleză)  // Recenzii clinice în alergie și imunologie. - 2018. - iunie ( vol. 54 , nr. 3 ). - P. 353-365 . - doi : 10.1007/s12016-015-8487-6 . — PMID 25944644 ​​​​.
  24. ↑ 1 2 Akin C. , Valent P. , Metcalfe DD Sindromul de activare a mastocitelor: criterii de diagnostic propuse.  (Engleză)  // Jurnalul de alergii și imunologie clinică. - 2010. - Decembrie ( vol. 126 , nr. 6 ). - P. 1099-1104 . - doi : 10.1016/j.jaci.2010.08.035 . — PMID 21035176 .
  25. ↑ Junqueira, Carneiro, 2009 , p. 123.
  26. ^ Lee DM , Friend DS , Gurish MF , Benoist C. , Mathis D. , Brenner MB Mastocitele: o legătură celulară între autoanticorpi și artrita inflamatorie.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 2002. - 6 septembrie ( vol. 297 , nr. 5587 ). - P. 1689-1692 . - doi : 10.1126/science.1073176 . — PMID 12215644 .
  27. ↑ Horny HP , Sotlar K. , Valent P. Mastocytosis: state of the art.  (Engleză)  // Patobiologie : Jurnal de imunopatologie, biologie moleculară și celulară. - 2007. - Vol. 74 , nr. 2 . - P. 121-132 . - doi : 10.1159/000101711 . — PMID 17587883 .
  28. ↑ Tumori cutanate mastocite . Manualul veterinar Merck (2006). Preluat la 8 iulie 2007. Arhivat din original la 23 mai 2007.
  29. ↑ Chott A. , Guenther P. , Huebner A. , ​​Selzer E. , Parwaresch RM , Horny HP , Valent P. Proprietăți morfologice și imunofenotipice ale celulelor neoplazice într-un caz de sarcom mastocit.  (engleză)  // Jurnalul american de patologie chirurgicală. - 2003. - iulie ( vol. 27 , nr. 7 ). - P. 1013-1019 . - doi : 10.1097/00000478-200307000-00019 . — PMID 12826896 .
  30. ↑ Lichtman MA , Segel GB Fenotipuri mai puțin frecvente ale leucemiei mieloide acute: subtipuri de celule bazofile, mastocite, eozinofile și mieloide dendritice: o revizuire.  (Engleză)  // Celule sanguine, molecule și boli. - 2005. - noiembrie ( vol. 35 , nr. 3 ). - P. 370-383 . - doi : 10.1016/j.bcmd.2005.08.006 . — PMID 16203163 .
  31. ↑ Ehrlich P. Beiträge zur Theorie und Praxis der histologischen Färbung  (germană) . — Universitatea din Leipzig, 1878.
  32. ↑ Mastocyte - Definiție (link indisponibil) . Preluat la 16 august 2010. Arhivat din original la 3 februarie 2010. 

Literatură

  Accesați articolul Wikidata  Site-uri tematice
Dicționare și enciclopedii
În cataloagele bibliografice