| Virilizarea indusă de progestative |
|---|
Virilizarea indusă de progestativ este masculinizarea vulvei fătului feminin cauzată de utilizarea maternă de androgeni sau de doze mari de anumiți progestageni sintetici slab androgeni (progestative) legați structural de testosteron în anumite etape ale sarcinii [1] [2] .
Dacă expunerea are loc între săptămânile a 8-a și a 12-a de sarcină, pot apărea fuziunea pliurilor labioscrotale și urogenitale și mărirea clitorisului. Numai mărirea clitorisului poate apărea dacă expunerea are loc după a 12-a săptămână de sarcină [1] [2] [3] [4] . În unele cazuri, acest lucru poate duce la dezvoltarea unui tip intermediar de organe genitale la un copil [1] .
Masculinizarea vulvei feminine are loc de obicei din cauza anomaliilor enzimelor implicate în biosinteza steroizilor suprarenaliali, rezultând hiperplazia suprarenală congenitală ( CAH ). Masculinizarea fetală a organelor genitale externe feminine datorită utilizării materne a steroizilor androgeni este mult mai puțin frecventă [3] [4] .
Masculinizarea organelor genitale externe feminine la făt din cauza utilizării materne a steroizilor androgeni este în general mai puțin vizibilă decât în CAH și, spre deosebire de CAH, nu provoacă virilizare progresivă [5] .
Gradul de masculinizare a organelor genitale externe ale fătului feminin depinde de medicament și de doza acestuia [1] .
Singurul steroid sexual utilizat în prezent de femei care poate provoca virilizarea fetușilor feminini este androgenul danazol , un derivat al etisteronului (etiniltestosteronul) [1] .
Masculinizarea vulvei la fătul feminin are loc încă de la 200 mg/zi de danazol, în timp ce doza inițială obișnuită atunci când danazolul este utilizat pentru tratarea endometriozei severe este de 800 mg/zi [1] .
ProgestativeDe obicei, derivaţii de pregnane (de exemplu, progesteron, didrogesteron, caproat de hidroxiprogesteron, acetat de medroxiprogesteron, acetat de megestrol) nu virilizează nici măcar la doze mari; Derivații de testosteron (etisteron) și 19-nortestosteron (noretisteron, acetat de noretisteron etc.) tind să se virilizeze, dar există și excepții (de exemplu, noretinodrel, alilestrenol) [1] .
Singurii progestativi utilizați în prezent în timpul sarcinii (de exemplu, pentru a sprijini sistemul luteal în protocoalele FIV sau pentru a preveni nașterea prematură la gravide cu antecedente de cel puțin o naștere prematură spontană): progesteron, caproat de hidroxiprogesteron, didrogesteron și alilestrenol [6] .
Dozele de 19-nortestosteron necesare pentru virilizare sunt de 10 până la 20 mg/zi, ceea ce este cu mult peste dozele asociate cu expunerea neintenționată la contraceptive în timpul sarcinii [1] . Astfel, masculinizarea vulvei la fetușii de sex feminin din cauza expunerii la progestativ în timpul sarcinii a avut loc în mare parte doar în trecut [1] [6] .
Primele medicamente raportate că au cauzat masculinizarea fetală au fost androgenii metandriol și metiltestosteron la mijlocul anilor 1950 [5] [7] .
La 21 iunie 1976, FDA a aprobat androgenul danazol (Danocrine), un derivat de etisteron , pentru tratamentul endometriozei , cu avertismentul că utilizarea lui în timpul sarcinii este contraindicată din cauza riscului de masculinizare a vulvei la fetușii de sex feminin [8]. ] .
Primul raport de masculinizare a vulvei fătului la un copil de sex feminin născut dintr-o mamă care a primit accidental danazol în timpul sarcinii a fost publicat în 1981 [9] .
Între 1975 și 1990, Winthrop Laboratories, producător de Danocrine, a primit 129 de rapoarte despre femei însărcinate expuse la danazol în întreaga lume, cu 94 de sarcini finalizate și 57 de sugari, dintre care 23 (40%) erau virilizate și aveau clitoromegalie , labii genitourinare și fuzionate. formarea sinusurilor, determinând ca unii dintre acești copii să necesite ulterior intervenții chirurgicale de reconstrucție genitală. Este probabil ca incidența reală să fie mult mai mică de 40%, deoarece multe cazuri cu un rezultat normal nu ar fi raportate. Nu au fost raportate anomalii genitale în care terapia cu danazol a fost întreruptă înainte de a 8-a săptămână de sarcină [10] .
Avertismentele împotriva utilizării danazolului au crescut treptat în anii 1980. În 1991, FDA a cerut un „Avertisment în cutie” care să precizeze că utilizarea danazolului în timpul sarcinii este contraindicată deoarece expunerea la danazol in utero poate duce la efecte androgenice asupra fătului feminin, determinând masculinizarea vulvei. Avertismentul din casetă recomandă un test de sarcină imediat înainte de inițierea terapiei cu danazol și utilizarea unei metode de contracepție non-hormonală în timpul terapiei [11] [12] .
Din 2000, au fost publicate rapoarte de masculinizare fetală a organelor genitale externe la femei în [7] :
În anii 1940, unele studii au arătat că progesteronul ar putea preveni amenințarea avortului, dar biodisponibilitatea progesteronului prin pastile este scăzută, iar injecțiile cu progesteron pot fi dureroase, așa că progesteronul activ oral s-a încercat să înceapă cu etisteron și apoi cu alte progesteron, pe măsură ce acestea. a devenit disponibil:
Primele raportări ale cazurilor de masculinizare a vulvei la nou-născuți de sex feminin născuți din mame care au primit doze mari de etisteron și doze mari de noretisteron (17α-etinil-19-nortestosteron) în timpul sarcinii pentru a preveni avortul spontan au fost publicate în 1957 și, respectiv, 1958. [14] [15] .
Într-un articol JAMA publicat în martie 1960, endocrinologul pediatru Lawson Wilkins a raportat 34 de cazuri de masculinizare a vulvei la sugari născuți între 1950 și 1959 de mame care au primit doze mari (20-250 mg/zi) de etisteron pentru a preveni avortul și 35 de cazuri. de masculinizare fetală a vulvei sugarilor născuți între 1957 și 1959 din mame tratate cu doze mari (10–40 mg/zi) de noretisteron pentru prevenirea avortului spontan [16] .
În 1961, Ciba și Parke-Davis au adăugat informații despre asocierea etisteronului și noretisteronului cu masculinizarea organelor genitale externe ale fătului feminin în secțiunea de precauție a anunțurilor lor către medici [17] [18] .
Într-un studiu clinic publicat în octombrie 1962 în Jurnalul American de Obstetrică și Ginecologie, masculinizarea vulvei a fost raportată la 14 din 59 de sugari (24%) născuți din mame care au început tratamentul cu doze mari de noretisteron (10-40 mg). /zi) pentru prevenirea avortului spontan în primele 12 săptămâni de sarcină (11 sugari au avut o ușoară mărire a clitorisului, 1 a avut o mărire marcată a clitorisului, 2 sugari au avut o mărire a clitorisului și fuziune parțială a pliurilor labioscrotale ); Masculinizarea vulvei la 1 din 23 de fete nou-născute născute din mame care au început tratamentul cu doze mari de noretisteron (10-40 mg/zi) pentru a preveni avortul spontan după a 12-a săptămână de sarcină (la o mamă s-a născut un copil cu o ușoară mărire a clitorisului). care a început tratamentul cu noretisteron în săptămâna 13) [19] .
În 1964, Parke-Davis a revizuit informațiile de prescriere pentru norlintin (noretisteron) și norlutatat (acetat de noretisteron) pentru a exclude utilizarea lor în infertilitate și amenințarea cu avortul și a adăugat sarcina ca contraindicație la utilizarea lor din cauza posibilității de masculinizare a organelor genitale externe. .fat feminin [20] .
În 1977, FDA a stabilit că nu existau dovezi suficiente că progestogenii (inclusiv progesteron, didrogesteron și caproat de 17α-hidroxiprogesteron) au fost eficienți în tratarea amenințării cu avortul și a retras aprobarea pentru această indicație [21] .
Din 2000, au fost publicate rapoarte de masculinizare fetală a vulvei la femei [7] :
La 22 iulie 1977, FDA a emis o notificare de avertizare cu privire la toate preparatele progestative (cu excepția controlului nașterii) pentru a avertiza împotriva utilizării lor în primele patru luni de sarcină din cauza raportărilor de malformații congenitale non-genitale [21] [22] [23 ]. ] [24] [ 25] .
La 12 ianuarie 1989, după ce a stabilit că progestativele nu provoacă malformații congenitale non-genitale, FDA a emis o notificare de reconsiderare a recomandărilor pentru toate preparatele cu progestative (cu excepția controlului nașterii) pentru a avertiza împotriva utilizării lor în primele patru luni de sarcină, din cauza la rapoartele anterioare despre malformații genitale la naștere (risc crescut de hipospadias la fetușii de sex masculin și virilizare ușoară a vulvei la fetușii de sex feminin) [21] [22] [23] [24] [25] .
La 16 noiembrie 1999, FDA a emis un avertisment, în vigoare din 16 noiembrie 2000, care a eliminat (după 22 de ani) avertismentul pentru toate medicamentele progestative deoarece nu se potrivea cu cele mai recente date privind efectele medicamentului [21] [22] [ 23] [ 24] [25] .