Gefitinib

Gefitinib ( lat.  Gefitinib ) (ZD1839) este un medicament oncologic utilizat în tratamentul cancerului pulmonar. Medicamentul a fost dezvoltat de AstraZeneca și este comercializat sub numele comercial Iressa . Conform mecanismului de acțiune, este un inhibitor EGFR care împiedică transmiterea semnalului de la EGFR în cascadă.

Mecanism de acțiune

Gefitinib este un inhibitor de prima generație al domeniului kinazei al proteinei EGFR. Această proteină joacă un rol important și este prima verigă în cascadele de semnalizare MAPK și JNK responsabile pentru inhibarea apoptozei și proliferării. [1] În mod normal, EGFR este activat prin interacțiunea cu factorul de creștere epidermic și dimerizarea ulterioară. [2] Mutațiile în domeniul kinazei al EGFR (L858R, ex19del) transformă domeniul kinazei într-unul activ permanent care nu necesită un factor de creștere pentru activare. Aceasta, la rândul său, duce la proliferarea necontrolată a celulelor. [3]

Gefitinib concurează cu ligandul natural ATP pentru situsul de legare a ATP al domeniului kinazei, prevenind fosforilarea în aval a proteinei RAS . [3]

Aplicație

Medicamentul a fost înregistrat pentru prima dată în Japonia în 2002.

În Statele Unite, gefitinib a fost utilizat inițial la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici metastatic sau local avansat, când terapia cu platină și docetaxel a eșuat. Medicamentul a fost retras în 2005 din cauza lipsei de dovezi că a crescut supraviețuirea pacientului. [4] În 2015, FDA a aprobat utilizarea gefitinibului ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer pulmonar metastatic fără celule mici, în care tumorile conțin mutații EGFR: L858R sau ex19del. Prezența mutațiilor trebuie confirmată printr-un test aprobat de FDA. [5]

În Europa, medicamentul a fost înregistrat în 2009 pentru pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici metastatic sau local avansat la care tumorile conțin mutații EGFR. [6]

În Rusia, medicamentul inițial a fost înregistrat în 2009 pentru pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici metastatic sau local avansat, în care tumorile conțin mutații EGFR. Număr de înregistrare - P N016075/01. [7] Medicamentul este inclus în lista de medicamente vitale și esențiale .

Studii clinice

Eficacitatea și siguranța gefitinibului ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici cu mutație EGFR metastatic (L858R sau ex19del) au fost demonstrate într-un studiu clinic multicentric. 106 pacienți netratați anterior cu cancer metastatic fără celule mici au primit 250 mg gefitinib pe zi. Principalele valori ale performanței studiului au fost ORR și DOR. Ca rezultat, 74 din 106 pacienți au răspuns la terapie (ORR = 69,8%, interval de încredere 95% 60,5–77,7%). Durata răspunsului (DOR) - 8,3 luni, supraviețuirea mediană fără progresie - 9,7 luni (IC 95% 8,5–11,0), supraviețuirea mediană globală - 19,2 luni. [opt]

Farmacocinetica

Gefitinib se leagă în proporție de 90% de proteinele plasmatice, albumina serică și α1-glicoproteina în testele in vitro. Medicamentul este supus unui metabolism hepatic semnificativ, în principal prin CYP3A4 . [5]

Efecte secundare

Datele privind efectele secundare se bazează pe studiul clinic ISEL (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer): [10]

Apariția rezistenței

Apariția mutațiilor în proteina EGFR la pacienții care iau gefitinib duce la rezistență. Cea mai frecventă mutație este modificarea aminoacizilor la poziția 790 a EGFR de la treonină la metionină T790M. Mecanismul ipotetic al rezistenței este o creștere a afinității ATP și o schimbare a echilibrului către legarea la ATP mai degrabă decât la gefitinib. [unsprezece]

Formular de eliberare

Comprimate filmate, 250 mg.

Note

1. ↑ Plotnikov Alexander , Zehorai Eldar , Procaccia Shiri , Seger Rony. Cascadele MAPK: Componente de semnalizare, roluri nucleare și mecanisme de translocare nucleară   // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . - 2011. - Septembrie ( vol. 1813 , nr. 9 ). - P. 1619-1633 . — ISSN 0167-4889 . - doi : 10.1016/j.bbamcr.2010.12.012 .
2. ↑ Sako Yasushi , Minoghchi Shigeru , Yanagida Toshio. Imagistica cu o singură moleculă a semnalizării EGFR pe suprafața celulelor vii  //  Nature Cell Biology. - 2000. - 10 februarie ( vol. 2 , nr. 3 ). - P. 168-172 . — ISSN 1465-7392 . - doi : 10.1038/35004044 .
3. ↑ 1 2 Yun Cai-Hong , Boggon Titus J. , Li Yiqun , Woo Michele S. , Greulich Heidi , Meyerson Matthew , Eck Michael J. Structures of Lung Cancer-Derived EGFR Mutants and Inhibitor Complexes: Mechanism of Activation and Differentials Insights Sensibilitate la inhibitor  (engleză)  // Cancer Cell. - 2007. - Martie ( vol. 11 , nr. 3 ). - P. 217-227 . — ISSN 1535-6108 . - doi : 10.1016/j.ccr.2006.12.017 .
4. ↑ Informații privind siguranța medicamentelor după introducerea pe piață pentru pacienți și  furnizori . accessdata.fda.gov . Preluat: 1 iunie 2022.
5. ↑ 1 2 Aprobare inițială din SUA:  2015 . accessdata.fda.gov . Preluat: 1 iunie 2022.
6. ↑ Date EMA  . ema.europa.eu . Preluat: 1 iunie 2022.
7. ↑ Date de la GRLS . grls.rosminzdrav.ru . Preluat: 1 iunie 2022. (Rusă)
8. ↑ Douillard JY , Ostoros G , Cobo M , Ciuleanu T , McCormack R , Webster A , Milenkova T. First-line gefitinib in Caucasian EGFR mutation-pozitive NSCLC patients: a phase-IV, open-label, single-arm study  (engleză ) .)  // British Journal of Cancer. - 2013. - 21 noiembrie ( vol. 110 , nr. 1 ). - P. 55-62 . — ISSN 0007-0920 . - doi : 10.1038/bjc.2013.721 .
9. ↑ Swaisland Helen C , Smith Robert P , Laight Alison , Kerr David J , Ranson Malcolm , Wilder-Smith Clive H , Duvauchelle Thierry. Studii de farmacocinetică clinică cu doză unică de Gefitinib  //  Farmacocinetică clinică. - 2005. - Vol. 44 , nr. 11 . - P. 1165-1177 . — ISSN 0312-5963 . - doi : 10.2165/00003088-200544110-00004 .
10. ↑ Thatcher Nick , Chang Alex , Parikh Purvish , Rodrigues Pereira José , Ciuleanu Tudor , von Pawel Joachim , Thongprasert Sumitra , Tan Eng Huat , Pemberton Kristine , Archer Venice , Carroll Kevin. Gefitinib plus cea mai bună îngrijire de susținere la pacienții tratați anterior cu cancer pulmonar fără celule mici refractar avansat: rezultate dintr-un studiu multicentric randomizat, controlat cu placebo (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer  )  // The Lancet. - 2005. - octombrie ( vol. 366 , nr. 9496 ). - P. 1527-1537 . — ISSN 0140-6736 . - doi : 10.1016/S0140-6736(05)67625-8 .
11. ↑ Yun Cai-Hong , Mengwasser Kristen E. , Toms Angela V. , Woo Michele S. , Greulich Heidi , Wong Kwok-Kin , Meyerson Matthew , Eck Michael J. Mutația T790M în kinaza EGFR provoacă rezistență la medicamente prin creșterea afinității pentru ATP  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2008. - 12 februarie ( vol. 105 , nr. 6 ). - P. 2070-2075 . — ISSN 0027-8424 . - doi : 10.1073/pnas.0709662105 .