Inflamazom

Inflammasome ( în engleză  inflammasome din engleză  inflammation  - inflammation ) este un complex oligomeric multiproteic responsabil de activarea răspunsului inflamator [1] . Inflamazomul promovează maturarea și secreția citokinelor proinflamatorii interleukina -1β (IL-1β) și interleukina 18 (IL-18) [2] . Secreția acestor citokine provoacă piroptoza  , un tip special de moarte celulară programată [3] . Încălcări în funcționarea inflamazomilor conduc la o varietate de boli [4] .

Inflamazomii se formează în celulele mieloide și fac parte din imunitatea înnăscută . Inflamazomul poate conține proteine ​​precum caspaza 1 , PYCARD , NLRP și uneori caspaza 5 (cunoscută și ca caspaza 11 sau ICH-3). În unele cazuri, inflamazomii sunt formați din domeniul de oligomerizare de legare a nucleotidelor și receptorii care conțin repetare ( NLR ) bogati în leucină și receptori asemănători AIM2 . ALR ) [5] . Compoziția unui anumit inflamazom depinde de activatorul care a declanșat formarea acestuia. Astfel, compoziția inflamazomilor, a căror formare a fost activată de ARN -ul dublu catenar (dsRNA), diferă de cea a inflamazomilor formați sub acțiunea azbestului [6] [7] .   

Istoria studiului

Inflamazomii au fost descriși de o echipă de cercetare condusă de Jürg Csoppa în 2002 la Universitatea din Lausanne [2] [8] . Cercetătorii au reușit să identifice rolul inflamazomilor în dezvoltarea unor boli precum guta și diabetul zaharat de tip 2 . Ei au descoperit că formarea inflamasomului poate declanșa o varietate de semnale de pericol: ADN viral , muramil dipeptidă , azbest și siliciu . De asemenea, au stabilit o legătură între sindromul metabolic și inflamazomii NLRP3 . Când au studiat NLRP3, au reușit să arate că atunci când inflamazomii NLRP3 sunt suprimați, apare efectul imunosupresor al interferonului de tip I . În cele din urmă, grupul lui Choppa a lansat cercetări și căutări de tratament pentru multe boli legate de inflamazom [8] .

Funcții

Unul dintre primele mecanisme de apărare activate în timpul infecției este imunitatea înnăscută, și anume, receptorii de recunoaștere a modelelor care recunosc molecule specifice (modele) de pe suprafața agenților patogeni . Receptorii de recunoaștere a modelelor pot fi localizați atât pe membranele celulare , cum ar fi receptorii de tip Toll (TLR) și receptorii de lectină de tip C (CLR), cât și în citoplasmă , cum ar fi receptorii de tip Nod (NLR) și receptorii de tip RIG-I ( RLR-uri). ). În 2002, Jürg Chopp și colegii au raportat pentru prima dată că o subspecie de NLR, cunoscută sub numele de NLRP1 , se poate oligomeriza și asambla într-un complex care activează cascada caspazei 1, conducând în cele din urmă la producerea de citokine proinflamatorii, în special IL-1β și IL. - optsprezece. Complexul format de NLRP1 a fost numit inflamazom [9] . Ulterior, au fost descrise și alte specii de inflamazomi, cum ar fi NLRP3 și NLRC4 . În 2009, a fost descrisă o nouă familie de inflamazomi care conțin proteina AIM2, care sunt activate ca răspuns la apariția ADN-ului străin dublu catenar (dsDNA) în citoplasma unei celule [10] .

Cascada inflamatorie

La fel ca apoptozomul , care declanșează moartea celulelor prin apoptoză , inflamazomul declanșează o cascadă de semnalizare inflamatorie care duce la piroptoză, o altă formă de moarte celulară programată [11] . Inflamazomul activ se leagă de procaspaza-1 (precursorul caspazei-1) fie prin propriul său domeniu de activare și recrutare a caspazei (CARD ), fie prin domeniul CARD al proteinei adaptoare   PYCARD, care se leagă de inflamazom în stadiul a formării sale. Un inflamazom se leagă de mai multe molecule de procaspază-1 (p45), declanșând clivajul lor autocatalitic în două molecule, p10 și p20 [12] . Aceste două molecule formează un heterodimer , iar cei doi heterodimeri se leagă unul de celălalt pentru a forma caspaza-1 activă, care inițiază mai multe procese legate de inflamație, cum ar fi maturarea IL-1β [2] și IL-18 din moleculele precursoare. Aceste interleukine , la rândul lor, induc secreția de interferon γ și activează ucigașii naturali [13] . Aceasta este urmată de tăierea și inactivarea interleukinei-33 (IL-33) [14] , fragmentarea ADN și formarea porilor în celulă [15] , inhibarea enzimelor de glicoliză [16] , activarea biosintezei lipidelor [ 16] . 17] și secreția de molecule care promovează țesuturile de recuperare, cum ar fi precursorul interleukinei-1α (IL-1α) [18] .

S-a demonstrat că principalul produs endogen al peroxidării lipidelor , 4-hidroxinonenalul , se leagă direct de NLRP3 și inhibă activarea inflamației NLRP3 indusă de inflamazom, indiferent de Nrf2 (Factorul nuclear eritroid 2-relatat cu factorul 2) și semnalizarea NF-κB. [19] .

Încălcări

Dereglarea inflamazomului este asociată cu o serie de boli autoimune, cum ar fi diabetul zaharat de tip 1 și tip 2 , boala inflamatorie intestinală , artrita gută , scleroza multiplă , vitiligo , precum și multe boli inflamatorii cronice [4] [20 ] . Aceste boli sunt asociate cu secreția excesivă sau insuficientă de citokine proinflamatorii, care sunt responsabile pentru inflamazomi [21] .

Privarea de somn determină dereglarea inflamazomului NLRP3 , care este implicat în reglarea interleukinei 1-β, care afectează răspunsul imun al organismului [22] .

Note

  1. ↑ Mariathasan S. , Newton K. , Monack DM , Vucic D. , French DM , Lee WP , Roose-Girma M. , Erickson S. , Dixit VM Activarea diferențială a inflamazomului de către adaptoarele caspaze-1 ASC și Ipaf.  (engleză)  // Natură. - 2004. - 8 iulie ( vol. 430 , nr. 6996 ). - P. 213-218 . - doi : 10.1038/nature02664 . — PMID 15190255 .
  2. ↑ 1 2 3 Martinon F. , Burns K. , Tschopp J. The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspazes and processing of proIL-beta.  (Engleză)  // Molecular Cell. - 2002. - august ( vol. 10 , nr. 2 ). - P. 417-426 . — PMID 12191486 .
  3. ↑ Fink SL , Cookson BT Apoptoză, piroptoză și necroză: descriere mecanică a celulelor eucariote moarte și pe moarte.  (Engleză)  // Infecție și imunitate. - 2005. - Aprilie ( vol. 73 , nr. 4 ). - P. 1907-1916 . - doi : 10.1128/IAI.73.4.1907-1916.2005 . — PMID 15784530 .
  4. ↑ 1 2 Ippagunta SK , Malireddi RK , Shaw PJ , Neale GA , Vande Walle L. , Green DR , Fukui Y. , Lamkanfi M. , Kanneganti TD Adaptorul inflamazom ASC reglează funcția celulelor imune adaptive prin controlul Rac2 mediat de Dock2. activarea și polimerizarea actinei.  (Engleză)  // Imunologia naturii. - 2011. - 4 septembrie ( vol. 12 , nr. 10 ). - P. 1010-1016 . doi : 10.1038 / ni.2095 . — PMID 21892172 .
  5. ↑ Kanneganti TD Inflamazomul : stimularea imunității înnăscute.  (Engleză)  // Revizii imunologice. - 2015. - Mai ( vol. 265 , nr. 1 ). - P. 1-5 . - doi : 10.1111/imr.12297 . — PMID 25879279 .
  6. ↑ Muruve DA , Pétrilli V. , Zaiss AK , White LR , Clark SA , Ross PJ , Parks RJ , Tschopp J. Inflamazomul recunoaște ADN-ul microbian citosolic și gazdă și declanșează un răspuns imun înnăscut.  (engleză)  // Natură. - 2008. - 6 martie ( vol. 452 , nr. 7183 ). - P. 103-107 . - doi : 10.1038/nature06664 . — PMID 18288107 .
  7. ↑ Dombrowski Y. , Peric M. , Koglin S. , Kammerbauer C. , Göss C. , Anz D. , Simanski M. , Gläser R. , Harder J. , Hornung V. , Gallo RL , Ruzicka T. , Besch R. . , Schauber J. ADN-ul citosolic declanșează activarea inflamasomului în keratinocite în leziunile psoriazice.  (Engleză)  // Science Translational Medicine. - 2011. - 11 mai ( vol. 3 , nr. 82 ). - P. 82-38 . - doi : 10.1126/scitranslmed.3002001 . — PMID 21562230 .
  8. ↑ 1 2 Dagenais M. , Skeldon A. , Saleh M. The inflammasome: in memory of Dr. Jurg Tschopp.  (Engleză)  // Moartea și diferențierea celulelor. - 2012. - ianuarie ( vol. 19 , nr. 1 ). - P. 5-12 . - doi : 10.1038/cdd.2011.159 . — PMID 22075986 .
  9. ↑ Hornung V. , Ablasser A. , ​​Charrel-Dennis M. , Bauernfeind F. , Horvath G. , Caffrey DR , Latz E. , Fitzgerald KA AIM2 recunoaște dsDNA citosol și formează un inflamazom de activare a caspazei-1 cu ASC.  (engleză)  // Natură. - 2009. - 26 martie ( vol. 458 , nr. 7237 ). - P. 514-518 . - doi : 10.1038/nature07725 . — PMID 19158675 .
  10. ↑ Cai X. , Chen J. , Xu H. , Liu S. , Jiang QX , Halfmann R. , Chen ZJ Polimerizarea asemănătoare prionilor stă la baza transducției semnalului în apărarea imună antivirală și activarea inflamazomului.  (engleză)  // Cell. - 2014. - 13 martie ( vol. 156 , nr. 6 ). - P. 1207-1222 . - doi : 10.1016/j.cell.2014.01.063 . — PMID 24630723 .
  11. ↑ Bergsbaken Tessa , Fink Susan L. , Cookson Brad T. Pyroptosis: host cell death and inflammation  //  Nature Reviews Microbiology. - 2009. - Februarie ( vol. 7 , nr. 2 ). - P. 99-109 . — ISSN 1740-1526 . - doi : 10.1038/nrmicro2070 .
  12. ^ Yamin TT , Ayala JM , Miller DK Activarea formei native precursoare de 45 kDa a enzimei de conversie a interleukinei-1.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 1996. - 31 mai ( vol. 271 , nr. 22 ). - P. 13273-13282 . doi : 10.1074 / jbc.271.22.13273 . — PMID 8662843 .
  13. ↑ Gu Y. , Kuida K. , Tsutsui H. , Ku G. , Hsiao K. , Fleming MA , Hayashi N. , Higashino K. , Okamura H. , Nakanishi K. , Kurimoto M. , Tanimoto T. , Flavell RA , Sato V. , Harding MW , Livingston DJ , Su MS Activarea factorului de inducere a interferonului-gamma mediată de enzima de conversie a interleukinei-1beta.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 1997. - 10 ianuarie ( vol. 275 , nr. 5297 ). - P. 206-209 . - doi : 10.1126/science.275.5297.206 . — PMID 8999548 .
  14. ↑ Cayrol C. , Girard JP Citokina IL-1-like IL-33 este inactivată după maturare de caspaza-1.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2009. - 2 iunie ( vol. 106 , nr. 22 ). - P. 9021-9026 . - doi : 10.1073/pnas.0812690106 . — PMID 19439663 .
  15. ↑ Fink SL , Cookson BT Formarea porilor dependentă de caspaza-1 în timpul piroptozei duce la liza osmotică a macrofagelor gazdă infectate.  (Engleză)  // Microbiologie celulară. - 2006. - Noiembrie ( vol. 8 , nr. 11 ). - P. 1812-1825 . doi : 10.1111/ j.1462-5822.2006.00751.x . — PMID 16824040 .
  16. ↑ Shao W. , Yeretssian G. , Doiron K. , Hussain SN , Saleh M. Digestomul caspazei-1 identifică calea glicolizei ca o țintă în timpul infecției și șocului septic.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 2007. - 14 decembrie ( vol. 282 , nr. 50 ). - P. 36321-36329 . - doi : 10.1074/jbc.M708182200 . — PMID 17959595 .
  17. ↑ Gurcel L. , Abrami L. , Girardin S. , Tschopp J. , van der Goot FG Activarea căilor metabolice ale lipidelor ca răspuns la toxinele bacteriene care formează pori promovează supraviețuirea celulelor.  (engleză)  // Cell. - 2006. - 22 septembrie ( vol. 126 , nr. 6 ). - P. 1135-1145 . - doi : 10.1016/j.cell.2006.07.033 . — PMID 16990137 .
  18. ↑ Keller M. , Rüegg A. , Werner S. , Beer HD Active caspaza-1 este un regulator al secreției neconvenționale de proteine.  (engleză)  // Cell. - 2008. - 7 martie ( vol. 132 , nr. 5 ). - P. 818-831 . - doi : 10.1016/j.cell.2007.12.040 . — PMID 18329368 .
  19. ↑ Hsu, CG, Chávez, CL, Zhang, C., Sowden, M., Yan, C. și Berk, BC (2022). Produsul de peroxidare a lipidelor 4-hidroxinonenal inhibă activarea inflamazomului NLRP3 și piroptoza macrofagelor. Moartea celulară și diferențierea, 1-14. PMID 35264781 doi : 10.1038/s41418-022-00966-5
  20. ↑ So A. , Busso N. Conceptul de inflamazom și implicațiile sale reumatologice.  (Engleză)  // Joint, Bone, Spine : Revue Du Rhumatisme. - 2014. - octombrie ( vol. 81 , nr. 5 ). - P. 398-402 . - doi : 10.1016/j.jbspin.2014.02.009 . — PMID 24703401 .
  21. ↑ Lamkanfi M. , Vande Walle L. , Kanneganti TD Deregulated inflammasome signaling in disease.  (Engleză)  // Revizii imunologice. - 2011. - septembrie ( vol. 243 , nr. 1 ). - P. 163-173 . - doi : 10.1111/j.1600-065X.2011.01042.x . — PMID 21884175 .
  22. ↑ Zielinski, MR Inflamazomul NLRP3 modulează somnul și puterea delta a somnului NREM indusă de starea de veghe spontană, privarea de somn și lipopolizaharidele : [ ing. ]  / MR Zielinski, D. Gerashchenko, SA Karpova … [ și colab. ] // Creier, comportament și imunitate : jurnal. - 2017. - Vol. 62.—P. 137–150. - doi : 10.1016/j.bbi.2017.01.012 . — PMID 28109896 . — PMC PMC5373953 .

Literatură