Reacția Robinson-Schepf este o metodă de sinteza a tropinonelor și a omologilor acestora prin condensarea compușilor dicarbonil cu acid aceton dicarboxilic și amine primare.
Dezvoltat de Robinson în 1917 ca metodă pentru sinteza tropinonei prin condensarea dialdehidei succinice cu acid aceton dicarboxilic și metilamină [1] , ca parte a lucrării sale privind mecanismele de sinteză a alcaloizilor tropani [2] :
Metoda a fost modificată în 1937 de către Shepf [3] .
Reacția Robinson-Schepf este o modificare a reacției Mannich , în care o sare de iminiu ciclică formată din dialdehida succinică alchilează forma enol a acidului aceton dicarboxilic:
În prima etapă, are loc condensarea aldehidei cu amina cu formarea bazei Schiff (1), care apoi suferă ciclocondensarea în sarea de iminiu (2).
Sarea de iminiu, la rândul său, atacă centrul C-nucleofil al enolului acidului dicarboxilic acetonă pentru a forma o bază Mannich (3).
Fragmentul 2-hidroxipirol al bazei Mannich se deshidratează apoi pentru a forma o sare de iminiu (4), după care are loc o condensare intramoleculară de Mannich, în care fragmentul de iminiu C-electrofil atacă centrul C-nucleofil al enolului (5) cu închiderea fragmentului piperidinic al tropanului.
În varianta originală descrisă de Robinson, reacția a fost efectuată în prezența alcaline, randamentele au fost scăzute, ~20%, cu toate acestea, Schepf a modificat condițiile de reacție, efectuând sinteza în condiții apropiate de fiziologic - la temperatura camerei și în prezența unui tampon (la pH ~ 5,5).
În versiunea modernă, reacția este de obicei efectuată într-o soluție apoasă, în timp ce o soluție de dialdehidă sau alt compus dicarbonil este adăugată la o soluție dintr-un amestec de acid acetonedicarboxilic și o amină tamponată cu fosfat dihidrogen sau citrat de sodiu , după care amestecul de reacție se menține la temperatura camerei [4] . Dacă este necesară decarboxilarea produsului de condensare inițial, amestecul de reacție este acidulat cu acid clorhidric și decarboxilarea se efectuează prin încălzire pe baie de abur. În aceste condiții, randamentele ajung la 50-90% [5] , [4] .
Reacția are loc și atunci când se folosesc omologi ai dialdehidei succinice, cu formarea de omologi ai tropinonei, astfel încât, folosind glutaraldehidă în loc de succinic, Menzies și Robinson au sintetizat pseudopeltierina alcaloidul de rodie [6] .
Ca analogi sintetici ai compușilor dicarbonil, acetalii lor ciclici , 2,5-dialcoxitetrahidro- și 2,5-alcoxidihidrofurani, pot fi utilizați în locul dialdehidei succinice și a derivatului său hidroxi [7] , [8] 2-etoxi-3,4- dihidro-2H-piran [5] , etc.
Când se efectuează reacția cu acid acetonedicarboxilic, de regulă, are loc decarboxilarea derivaților dicarboxilici formați intermediar în timpul închiderii ciclului; pentru a conserva fragmentele carboxil, se utilizează protecția grupărilor carboxil prin introducerea de esteri ai acidului acetondicarboxilic în reacție. Deci, de exemplu, în sinteza 2-carbometoxitropinonei , un precursor al esterului metilic al ecgoninei , care este utilizat în sinteza completă a cocainei , este introdus în reacție monoesterul acidului acetonedicarboxilic [ 4] .
Reacția Robinson-Schepf este primul exemplu de combinație de analiză retrosintetică și o abordare biomimetică în planificarea sintezei organice. Explorând posibile căi pentru biosinteza alcaloizilor tropani, Robinson, după ce a analizat structura tropinonei, a ajuns la concluzia că „hidroliza sa imaginară” poate merge cu formarea dialdehidei succinice, metilaminei și acetonei - și a sugerat că strategia de sinteză ar putea fi opusul „hidrolizei imaginare” – și anume condensarea acestor fragmente [1] .
Această ipoteză a găsit o confirmare experimentală strălucitoare - folosind acidul acetonă dicarboxilic ca echivalent sintetic al acetonei cu nucleofilitate crescută a grupărilor metilen, Robinson a sintetizat tropinona, un precursor cheie în sinteza ecgoninei , baza structurală a alcaloizilor tropani. Tehnica lui Robinson în sine - realizarea unei sinteze într-o singură etapă, în timpul căreia se efectuează o secvență de mai multe reacții, care duce la un randament bun al produsului țintă, a fost numită mai târziu sinteză într-o singură oală .
Reacția este utilizată ca metodă pentru sinteza heterociclurilor policiclice (aminodialdehide), a ciclului piperidinic (când se utilizează glutaraldehidă, sinteza lobelaninei [9] , piperididonei [10] , oxazolopiperidinelor și sinteza ulterioară a coniinei [11] , [12] hidroazulene [13] , betalaine din acestea [14] .