Antagonişti ai receptorilor NMDA

Versiunea actuală a paginii nu a fost încă examinată de colaboratori experimentați și poate diferi semnificativ de versiunea revizuită la 3 octombrie 2017; verificările necesită 11 modificări .

Antagoniştii receptorului NMDA sau antagoniştii NMDA (uneori „antagonişti NMDA”) sunt o clasă de anestezice care inhibă acţiunea receptorului N-metil-D-aspartat (NMDA) . Antagoniștii NMDA sunt adesea utilizați pentru a anestezia animalelor, mai rar la oameni, în care provoacă o stare de așa-numită anestezie disociativă . Studiile la rozătoare arată că antagoniștii NMDA, atunci când sunt suprautilizați, pot provoca leziuni specifice ale creierului  - așa-numitele „ leziuni Olney ”, cu toate acestea, nu există date publicate cu privire la severitatea acestei patologii la primate .

Unii antagoniști ai NMDA, cum ar fi ketamina , dextrometorfanul și fenciclidina , au câștigat popularitate în rândul consumatorilor de droguri datorită proprietăților lor halucinogene. Când sunt folosite în scopuri de plăcere și senzații noi, ele sunt clasificate ca disociative . La doze subanestezice mici, au un efect stimulator ușor, urmat de disociere și halucinații la doze mai mari [1] .

Aplicație și acțiune

Anestezia disociativă indusă de antagoniştii NMDA este caracterizată prin catalepsie , amnezie şi analgezie . [2] Ketamina și alți antagoniști NMDA sunt cel mai frecvent combinați cu diazepam pentru anestezie în chirurgia plastică estetică și reconstructivă [3] și în chirurgia arsurilor . [4] Ketamina este medicamentul de elecție în operațiile de urgență atunci când istoricul medical al pacientului este neclar, deoarece este mai puțin respirator și circulator decât alte anestezice. [5] Dextrometorfanul este utilizat pe scară largă ca antitusiv . [6]

Suprimarea funcției receptorului NMDA provoacă o serie de simptome negative. Astfel, estomparea activității sale odată cu vârsta poate determina parțial deteriorarea memoriei la bătrânețe. [7] Schizofrenia a fost, de asemenea, asociată cu activarea neregulată a receptorului NMDA, în cadrul „ ipotezei glutamatului ” [8] menită să explice unele dintre constatările clinice și manifestările patologice ale bolii. [9] Speculațiile despre o posibilă legătură între schizofrenie și hipofuncția NMDA au apărut din studiul dependenților de droguri care au consumat antagonistul NMDA „ praf de înger ” la începutul anilor 1980 , [10] deși efectul său psihotomimetic poate să nu fie limitat la efectul asupra receptorul NMDA. [11] Un antagonist endogen al NMDA este, de asemenea , acidul chinurenic , o creștere a nivelului căruia este asociată ipotetic cu agravarea simptomelor schizofreniei. [12] Antagoniştii receptorilor NMDA provoacă tulburări similare celor de mai sus, iar atunci când sunt administraţi în exces sau pentru o perioadă lungă de timp, apar efecte „psihotomimetice”, care amintesc de psihoza în schizofrenie . [13] În special, halucinații, iluzii paranoide , confuzie, distragere a atenției, agitație, schimbări de dispoziție, coșmaruri, [14] catatonie , [15] ataxie , [16] anestezie, [17] scăderea capacității de învățare și tulburări de memorie . [18] La animale, utilizarea pe termen lung a antagoniștilor NMDA reduce expresia parvalbuminei și a enzimei de sinteză a GABA GAD67 , ceea ce este în concordanță cu modificările constatate postmortem în creierul persoanelor cu schizofrenie. [19]

Antagoniștii NMDA sunt metabolizați de ficat [20] [21] și utilizarea lor frecventă poate induce toleranță deoarece ficatul va accelera eliminarea substanțelor active din circulație în timp. [22]

Neurotoxicitate

Antagoniștii NMDA pot provoca leziuni grave ale creierului în zone precum cortexul cingulat și cortexul retrosplenial . Antagonistul experimental NMDA MK-801 provoacă vacuolizare neuronală la rozătoare , care se dezvoltă în leziuni ireversibile, „ leziunile lui Olney ” [23] [24] . S-a descoperit că numeroși agenți reduc riscul de neurotoxicitate cu antagoniștii NMDA. Se crede că agoniştii alfa-2 cu acţiune centrală, cum ar fi clonidina şi guanfacina , au cea mai specifică influenţă asupra etiologiei procesului toxic. Neurotoxicitatea antagoniștilor receptorilor NMDA poate fi redusă și de alte medicamente care acționează asupra diferitelor sisteme neurotransmițătoare - acestea sunt anticolinergicele , diazepamul , barbituricele [25] , etanolul [26] , agoniştii receptorilor serotoninei 5-HT2A [27] și muscimolul [28] ] .

Posibilă contracarare a excitotoxicității

Toxicitatea supraexcitației neuronale, sau excitotoxicitatea , este în mare măsură legată de activitatea receptorilor NMDA și, prin urmare, cercetătorii au sperat în utilizarea antagoniștilor în contracararea excitotoxicității în leziuni cerebrale, accident vascular cerebral , boli neurodegenerative cum ar fi boala Alzheimer, boala Parkinson , boala Huntington . . Riscul de apariție a leziunilor Olney este contrabalansat [29] , deși există dovezi că acestea nu apar la om, iar căutarea mijloacelor de prevenire a acestei complicații a fost și ea lansată cu succes. [28] [26] Efectele secundare adverse au dus la eșecul majorității studiilor clinice cu antagoniști NMDA, deoarece receptorul joacă un rol important în funcționarea sistemului glutamatergic. [30] Interferența cu funcționarea normală a creierului poate explica, de asemenea, moartea neuronilor, uneori observată cu utilizarea antagoniștilor. [31]

Mecanism de acțiune

NMDAR este un receptor ionotrop care transmite semnale electrice de la neuron la neuron în creier și măduva spinării . Pentru transmiterea semnalului, canalul receptor trebuie să fie deschis. Pentru a deschide canalul, sunt necesari liganzi: glutamat și glicină . Prin deschiderea canalului și legarea simultană de glicină și glutamat, se spune că receptorul NMDA este „activat”.

Antagoniștii, prin legarea de situsurile alosterice ale proteinelor care alcătuiesc receptorul , închid canalul ionic, inhibând activitatea acestuia. În total, se disting patru categorii de antagonişti:

competitiv blocarea locului de legare al receptorului cu glutamat, antagonişti ai glicinei blocarea locului de glicină, antagonişti alosterici necompetitivi legarea de situsurile alosterice antagonişti necompetitivi cu acţiune directă blocarea canalului ionic în sine .

Exemple de antagoniști NMDA

Acțiune directă necompetitivă (blocante ale canalelor ionice):

Antagonişti alosterici necompetitivi:

Antagonişti ai glicinei:

Antagonisti competitivi:

Vezi și

Note

  1. ↑ Lim D. Ketamina asociate efecte psihedelice și dependență  (engleză)  // Singapore Med J : jurnal. - 2003. - Vol. 44 , nr. 1 . - P. 31-4 . — PMID 12762561 .
  2. ↑ Pender J. Anestezie disociativă   // JAMA . - 1971. - Vol. 215 , nr. 7 . - P. 1126-1130 . doi : 10.1001 / jama.215.7.1126 . — PMID 5107596 .
  3. ↑ Ersek R. Anestezie disociativă de dragul siguranței: ketamina și diazepam--o experiență personală de 35 de ani  //  Plast Reconstr Surg : jurnal. - 2004. - Vol. 113 , nr. 7 . - P. 1955-1959 . — PMID 15253183 .
  4. ↑ Ceber M., Salihoglu T. Ketamina poate fi prima alegere pentru anestezie la pacientii cu arsuri  (ing.)  // J Burn Care Res : jurnal. — Vol. 27 , nr. 5 . - P. 760-762 . — PMID 16998413 .
  5. ^ Heshmati F., Zeinali M., Noroozinia H., Abbacivash R., Mahoori A. Use of ketamine in severe status asthmaticus in intensive care unit  //  Iran J Allergy Asthma Immunol: journal. - 2003. - Vol. 2 , nr. 4 . - P. 175-180 . — PMID 17301376 .
  6. ^ Equinozzi R., Robuschi M. Comparative Efficacy and Tolerability of Pholcodine and Dextromethorphan in the Management of Patients with Acute, Non-Productive Cough: A Randomized, Double-Blind, Multicenter Study  //  Treat Respir Med : journal. - 2006. - Vol. 5 , nr. 6 . - P. 509-513 . - doi : 10.2165/00151829-200605060-00014 . — PMID 17154678 .
  7. ↑ Nou venit, JW; Reglarea receptorului Krystal JH NMDA a memoriei și comportamentului la om  (engleză)  // Hippocampus : jurnal. - 2001. - Vol. 11 , nr. 5 . - P. 529-542 . — PMID 11732706 .
  8. ↑ Bita Moghaddam. Ipoteza glutamatului a schizofreniei . Forumul de cercetare a schizofreniei (2005). Arhivat din original pe 27 iunie 2012. . Traducere: Bita Moghaddam. Ipoteza glutamatului a schizofreniei (link indisponibil) . Arhivat din original la 31 ianuarie 2010. 
  9. ↑ Lipina, T; Labrie V., Weiner I., Roder J. Modulatorii site-ului glicinei pe receptorii NMDA, D-serină și ALX 5407, prezintă efecte benefice similare cu clozapinei în modelele de șoarece de  schizofrenie //  Psihofarmacologie : jurnal. - Springer , 2005. - Vol. 179 , nr. 1 . - P. 54-67 . — PMID 15759151 .
  10. ↑ Interviu cu Dr. Javitt despre glicina și cercetarea schizofreniei  . schizophrenia.com (mai 2005). Arhivat din original pe 27 iunie 2012. Traducere: Interviu cu Dan Javitt privind cercetarea glicinei și schizofreniei . Arhivat din original pe 27 iunie 2012.
  11. ↑ Evaluarea modelelor de receptori NMDA de schizofrenie: divergențe în efectele comportamentale ale PCP sub-cronice și MK-801. Seillier A, Giuffrida A. Behav Brain Res. 2009 Dec 7;204(2):410-5. Epub 2009 Feb 14. PMID 19716985
  12. ↑ Erhardt S., Schwieler L., Nilsson L., Linderholm K., Engberg G.  The kynurenic acid hypothesis of schizophrenia  // Physiology & Behavior : jurnal. - Elsevier , 2007. - Septembrie ( vol. 92 , nr. 1-2 ). - P. 203-209 . - doi : 10.1016/j.physbeh.2007.05.025 . — PMID 17573079 .
  13. ↑ Pomarol-Clotet E., Honey GD, Murray GK, Corlett PR, Absalom AR, Lee M., McKenna PJ, Bullmore ET, Fletcher PC Efectele psihologice ale ketaminei la voluntari sănătoși. Studiu fenomenologic  (engleză)  // British Journal of Psychiatry  : jurnal. – Colegiul Regal al Psihiatrilor, 2006. - august ( vol. 189 ). - P. 173-179 . - doi : 10.1192/bjp.bp.105.015263 . — PMID 16880489 .
  14. ↑ Muir, KW; Lees KR Experiență clinică cu medicamente  antagoniste de aminoacizi excitatori //  Accident vascular cerebral : jurnal. Lippincott Williams & Wilkins, 1995. - Vol. 26 , nr. 3 . - P. 503-513 .
  15. ↑ Aarts, MM; Tymianski M. Tratamentul nou al excitotoxicității: întreruperea țintită a semnalizării intracelulare de la receptorii de glutamat  //  Biochemical Pharmacology: journal. - 2003. - Vol. 66 , nr. 6 . - P. 877-886 . — PMID 12963474 .
  16. ↑ 1 2 Kim AH, Kerchner GA și Choi DW. (2002). „Blocarea excitotoxicității”. În Neuroprotecția SNC . Marcoux FW și Choi DW, editori. Springer, New York. Paginile 3-36.
  17. ↑ Kristensen, JD; Svensson B. și Gordh T Jr. Antagonistul receptorului NMDA CPP elimină „durerea de lichidare” neurogenă după administrarea intratecală la om  //  Pain : journal. - 1992. - Vol. 51 , nr. 2 . - P. 249-253 . — PMID 1484720 .
  18. ↑ Rockstroh, S; Emre M., Tarral A. și Pokorny R. Efectele romanului antagonist al receptorului NMDA SDZ EAA 494 asupra memoriei și atenției la oameni  (engleză)  // Psihofarmacologie : jurnal. - Springer , 1996. - Vol. 124 , nr. 3 . - P. 261-266 . — PMID 8740048 .
  19. ↑ Behrens MM, Ali SS, Dao DN, Lucero J., Shekhtman G., Quick KL, Dugan LL Pierderea fenotipului indusă de ketamina a interneuronilor cu vârf rapid este mediată de NADPH-oxidază  //  [[Science (jurnal)|Science ]] : jurnal. - 2007. - Decembrie ( vol. 318 , nr. 5856 ). - P. 1645-1647 . - doi : 10.1126/science.1148045 . — PMID 18063801 .
  20. ↑ Chia YY, Liu K., Chow LH, Lee TY Administrarea preoperatorie de dextrometorfan intravenos reduce consumul postoperator de morfină   // Anest . Analg. : jurnal. - 1999. - Vol. 89 , nr. 3 . - P. 748-752 . — PMID 10475318 .
  21. ↑ Kharasch ED, Labroo R.  Metabolism of ketamine stereoizomers by human hever microsomes  // Anesthesiology. Lippincott Williams & Wilkins, 1992. - Vol. 77 , nr. 6 . - P. 1201-1207 . — PMID 1466470 .
  22. ↑ Livingston A., Waterman AE Dezvoltarea toleranței la ketamină la șobolani și semnificația metabolismului hepatic   // Br . J Pharmacol. : jurnal. - 1978. - Vol. 64 , nr. 1 . - P. 63-9 . — PMID 698482 .
  23. ↑ Olney J., Labruyere J., Price M. Modificări patologice induse în neuronii cerebrocorticali de către fenciclidină și medicamente înrudite  //  Science : journal. - 1989. - Vol. 244 , nr. 4910 . - P. 1360-1362 . - doi : 10.1126/science.2660263 . — PMID 2660263 .
  24. ↑ Hargreaves R., Hill R., Iversen L. Neuroprotective NMDA antagonists: the controversy over their potential for adverse effects on cortical neuronal morphology   // Acta Neurochir Suppl (Wien): journal . — Vol. 60 . - P. 15-9 . — PMID 7976530 .
  25. ↑ Olney J., Labruyere J., Wang G., Wozniak D., Price M., Sesma M. Neurotoxicitatea antagonistului NMDA: mecanism și prevenire  //  Science : journal. - 1991. - Vol. 254 , nr. 5037 . - P. 1515-1518 . - doi : 10.1126/science.1835799 . — PMID 1835799 .
  26. ↑ 1 2 Farber, NB În SNC adult, etanolul previne mai degrabă decât produce neurotoxicitatea indusă de antagoniştii NMDA.  (engleză)  : jurnal. - 2004. - PMID 15518643 .
  27. ↑ Farber N., Hanslick J., Kirby C., McWilliams L., Olney J. Agenții serotoninergici care activează receptorii 5HT2A previn neurotoxicitatea antagoniștilor NMDA  //  Neuropsihofarmacologie : jurnal. - Nature Publishing Group , 1998. - Vol. 18 , nr. 1 . - P. 57-62 . - doi : 10.1016/S0893-133X(97)00127-9 . — PMID 9408919 .
  28. ↑ 1 2 Farber, NB Muscimol previne neurotoxicitatea antagonistului NMDA prin activarea receptorilor GABAA în mai multe regiuni ale creierului.  (engleză)  : jurnal. - 2003. - PMID 14642834 .
  29. ↑ Maas, AI Neuroprotective agents in traumatic brain injury  (neopr.)  // Expert Opinion On Investigational Drugs. - 2001. - T. 10 , nr 4 . - S. 753-767 . — PMID 11281824 .
  30. ↑ Chen, H. S.; Lipton SA Biologia chimică a antagoniștilor receptorilor NMDA tolerați clinic  (engleză)  // Journal of Neurochemistry : jurnal. — Vol. 97 , nr. 6 . - P. 1611-1126 . — PMID 16805772 .
  31. ↑ Gardoni, F; Di Luca M. Noi ținte pentru intervenția farmacologică în sinapsa glutamatergică  (engleză)  // Jurnalul European de Farmacologie : jurnal. - 2006. - Vol. 545 , nr. 1 . - P. 2-10 . — PMID 16831414 .
  32. ↑ Efectele antagonismului receptorilor N-metil-D-aspartat (NMDA) asupra hiperalgeziei, consumului de opioide și durerii după  prostatectomia radicală . University Health Network, Toronto (septembrie 2005). Arhivat din original pe 27 iunie 2012.
  33. ↑ Amantadină . informatii despre droguri . Medline Plus. Arhivat din original pe 27 iunie 2012. Accesat 29 mai 2007
  34. ↑ 1 2 Wong BY, Coulter DA, Choi DW, Prince DA Dextrorfanul și dextrometorfanul, antitusive obișnuite, sunt antiepileptice și antagonizează N-metil-D-aspartatul în felii de creier   // Neurosci . Lett. : jurnal. - 1988. - Vol. 85 , nr. 2 . - P. 261-266 . — PMID 2897648 .
  35. ↑ 1 2 3 Controlled Substances Act  (în engleză)  (link indisponibil) . US Drug Enforcement Administration (DEA) (29 mai 2007). Arhivat din original pe 28 octombrie 2004.
  36. ↑ Popik P, Layer RT, Skolnick P (1994): „Prezutivul medicament antidependent ibogaina este un inhibitor competitiv al legării [3H]MK-801 de complexul receptorului NMDA”. Psychopharmacology (Berl), 114(4), 672-4. abstract .
  37. ↑ Harrison N., Simmonds M. Studii cantitative asupra unor antagonişti ai N-metil D-aspartat în bucăţi de cortex cerebral de şobolan  //  Br J Pharmacol : jurnal. - 1985. - Vol. 84 , nr. 2 . - P. 381-391 . — PMID 2858237 .
  38. ^ Grasshoff C., Drexler B., Rudolph U., Antkowiak B. Anesthetic drugs: linking molecular actions to clinical effects   // Curr . Farmacia. Des. : jurnal. - 2006. - Vol. 12 , nr. 28 . - P. 3665-3679 . — PMID 17073666 .
  39. ↑ Hugon J. Terapia ALS  : ținte pentru viitor  // Neurologie. — Wolters Kluwer, 1996. - Vol. 47 , nr. 6 suple 4 . - P.S251-4 . — PMID 8959997 .
  40. ↑ Robinson, D.M.; Keating GM Memantine: o revizuire a utilizării sale în boala  Alzheimer //  Medicamente : jurnal. - Adis International , 2006. - Vol. 66 , nr. 11 . - P. 1515-1534 . — PMID 16906789 .
  41. ↑ Chawla, PS; Kochar MS Ce este nou în farmacologia clinică și terapie  (engleză)  // WMJ : jurnal. - 2006. - Vol. 105 , nr. 3 . - P. 24-29 . — PMID 16749321 .
  42. ↑ Fix AS, Horn JW, Wightman KA, et al . Vacuolizarea neuronală și necroza induse de antagonistul necompetitiv N-metil-D-aspartat (NMDA) MK(+)801 (maleat de dizocilpină): o evaluare microscopică cu lumină și electronică a cortexului retrosplenial de șobolan  (engleză)  // Exp. Neurol. : jurnal. - 1993. - Vol. 123 , nr. 2 . - P. 204-215 . - doi : 10.1006/exnr.1993.1153 . — PMID 8405286 .
  43. ↑ Muir, KW Abordări terapeutice pe bază de glutamat: studii clinice cu antagonişti ai NMDA  //  Current Opinion in Pharmacology: journal. — Elsevier , 2005. — Vol. 6 , nr. 1 . - P. 53-60 . — PMID 16359918 .
  44. ↑ Nadler V, Mechoulam R, Sokolovsky M. Canabinoidul nepsihotrop (+)-(3S,4S)-7-hidroxi-delta 6-tetrahidrocannabinol 1,1-dimetilheptil (HU-211) atenuează N-metil-D- Neurotoxicitatea mediată de receptorul de aspartat în culturi primare de creier anterior de șobolan. Scrisori de neuroștiință . 12 noiembrie 1993;162(1-2):43-5. PMID 8121633
  45. ↑ Hartley DM, Monyer H., Colamarino SA, Choi DW 7-Chlorokynurenate Blocks NMDA Receptor-Mediated Neurotoxicity in Murine Cortical Culture  //  Eur J Neurosci : jurnal. - 1990. - Vol. 2 , nr. 4 . - P. 291-295 . - doi : 10.1111/j.1460-9568.1990.tb00420.x . — PMID 12106035 .
  46. ↑ Frankiewicz T., Pilc A., Parsons C. Efecte diferențiale ale antagoniștilor receptorilor NMDA asupra potențialării pe termen lung și excitotoxicității hipoxice/hipoglicemice în feliile de hipocamp  (engleză)  // Neuropharmacology: journal. - 2000. - Vol. 39 , nr. 4 . - P. 631-642 . - doi : 10.1016/S0028-3908(99)00168-9 . — PMID 10728884 .
  47. ↑ Khan MJ, Seidman MD, Quirk WS, Shivapuja BG Efectele acidului kinurenic ca antagonist al receptorilor de glutamat la cobai  //  Arhivele europene de oto-rino-laringologie: jurnalul oficial al Federației Europene a Societăților Oto-Rhino-Laryngological ( EUFOS) : afiliat la Societatea Germană de Oto-Rhino-Laringologie - Chirurgie Cap și Gât : jurnal. - 2000. - Vol. 257 , nr. 4 . - P. 177-181 . — PMID 10867830 .
  48. ↑ Prous Science: Molecula lunii (ianuarie 2005). Arhivat din original pe 27 iunie 2012.
  49. ↑ van den Bos R., Charria Ortiz G., Cools A. Injecțiile cu acidul D-2-amino-7-fosfonoheptanoic (AP-7) antagonist NMDA în nucleul accumbens al șobolanilor îmbunătățesc comutarea între comportamentele direcționate pe indicii în o procedură de test de înot  //  Behav Brain Res : jurnal. - 1992. - Vol. 48 , nr. 2 . - P. 165-170 . - doi : 10.1016/S0166-4328(05)80153-6 . — PMID 1535501 .
  50. ↑ Abizaid A., Liu Z., Andrews Z., Shanabrough M., Borok E., Elsworth J., Roth R., Sleeman M., Picciotto M., Tschöp M., Gao X., Horvath T. Ghrelin modulate activitatea și organizarea de intrare sinaptică a neuronilor dopaminergici din creierul mijlociu, promovând în același timp apetitul  // J Clin  Invest : jurnal. - 2006. - Vol. 116 , nr. 12 . - P. 3229-3239 . - doi : 10.1172/JCI29867 . — PMID 17060947 .
  51. ↑ Eblen F., Löschmann P., Wüllner U., Turski L., Klockgether T. Efectele 7-nitroindazolului, NG-nitro-L-argininei și D-CPPene asupra tremorului postural indus de harmaline, N-metil-D -convulsii induse de aspartat și rotații induse de lisuride la șobolani cu leziuni nigrale de 6-hidroxidopamină  (engleză)  // Eur J Pharmacol : jurnal. - 1996. - Vol. 299 , nr. 1-3 . - P. 9-16 . - doi : 10.1016/0014-2999(95)00795-4 . — PMID 8901001 .