Glutamat decarboxilază

Glutamat decarboxilaza (de exemplu Glutamat decarboxilază, GAD, GAD65, GAD67, cod  CF 4.1.1.15 ) este o enzimă care catalizează conversia glutamatului în GABA prin decarboxilare conform următoarei reacții:

Cofactorul pentru GAD este fosfatul de piridoxal .

La mamifere, GAD există sub formă de două izoforme, GAD67 și GAD65, codificate de două gene , GAD1 și GAD2 (localizate pe cromozomii 2 (GAD1) ​​și , respectiv, 10 (GAD2). Codurile 67 și 65 indică greutatea moleculară a izoformelor - 67 kDa și 65 kDa. Ambele gene sunt exprimate în creier folosind GABA ca neurotransmițător , GAD2 este, de asemenea, exprimat în pancreas . GAD65 se găsește în principal în terminalele sinaptice, în timp ce GAD67 se găsește și în corpul neuronilor și în axoni. [3]

Cel puțin două transcrieri GAD1 suplimentare, I-80 și I-86, sunt cunoscute, ele se găsesc în creier în stadiul de dezvoltare embrionară ( EGAD  ; GAD embrionar ). Ambele transcrieri codifică o proteină de 25 kDa inactivă enzimatic (GAD25) și I-80 codifică, de asemenea, o proteină GAD44 activă enzimatic . [4] Conform unui studiu efectuat la șobolani , formele embrionare ale GAD67 se găsesc după naștere în zone de neurogeneză activă , neuromigrare și integrare de noi neuroni: zona subventriculară , tractul de migrație rostral și bulbul olfactiv . [unu]

Studii pe animale

Șoarecii knockout GAD65 nu au prezentat nicio modificare a concentrațiilor de GABA în creier și nicio anomalie de comportament, cu excepția unei tendințe ușor crescute la convulsii . În schimb, Knockout-ul GAD-67 provoacă tulburări de dezvoltare și moarte la rozătoare la scurt timp după naștere. Șoarecii cu GAD67-knockout prezintă palatul despicat , dar nu există defecte evidente în structura creierului. [5] [6]

La inducerea convulsiilor la rozătoare, există o creștere a expresiei GAD67 în girusul dintat al hipocampului . [7]

Rol în patologie

Apariția autoanticorpilor la GAD65 și GAD67 precede uneori dezvoltarea diabetului zaharat insulino-dependent . [8] FT , FT . Există o asemănare a GAD65 cu secvențele de aminoacizi ale unor virusuri (de exemplu, proteina P2-C a coxsackievirus ), iar aceasta poate juca ipotetic un rol în dezvoltarea unei reacții autoimune, totuși, dovezi solide pentru existența un astfel de mecanism pentru dezvoltarea diabetului la om nu a fost încă primit. [9] GAD65 recombinant ( Diamyd ) este cercetat pentru a încetini sau a preveni dezvoltarea diabetului autoimun .

O scădere semnificativă a expresiei GAD67 este observată în interneuronii GABAergici ai creierului în schizofrenie și în forma psihotică a tulburării bipolare . [10] [11] O ipoteză de lucru ("epigenetică") leagă acest lucru de niveluri crescute de ADN metiltransferaza-1 . [12] Nivelul DMNT1 variază în diferite straturi de neuroni GABAergici și, împreună cu GAD67, poate reduce expresia proteinei reelin . [13] În același timp, trebuie remarcat faptul că aceste rezultate au fost obținute în analiza probelor de creier ale pacienților care au primit terapie antipsihotică timp îndelungat, ceea ce poate altera funcția creierului și expresia GAD, [14] precum și în modele animale.

De asemenea , anticorpii anti-GAD sunt adesea găsiți la pacienții cu sindrom de rigiditate rar . [cincisprezece]

O familie cu tetraplegie spastică rară ( OMIM 603513) are o mutație missens în gena GAD1. [16]

Pe baza datelor despre palatul despicat indus de GAD67-knockout la șoareci , [5] [6] Kanno și colab. a efectuat o analiză genetică a variațiilor genei GAD1 la o populație japoneză , iar rezultatele au indicat că haplotipurile genelor pot juca un rol în buza despicată și palatul la om. [17]

Literatură

• B.S.Sukhareva, E.L.Dariy, R.R.Khristoforov Glutamat decarboxilază: structură și proprietăți catalitice - „Avansuri în chimia biologică”, 2001

Link -uri

• Media conexe Glutamat decarboxilază la Wikimedia Commons
• Genetica, profilarea expresiei sprijină deficitele de GABA în schizofrenie - Forumul de cercetare în schizofrenie . Revizuirea a trei publicații legate de GAD. Traducere: Dovezi pentru deficiența de GABA în schizofrenie  (link indisponibil)
• Blocarea epigenetică a promotorului GAD1 poate contribui la schizofrenie - Forumul de cercetare a schizofreniei , revizuirea publicației. Traducere: Reglarea epigenetică a exprimării GAD1 în schizofrenie  (link indisponibil)

Note

1. ↑ 1 2 3 Popp A., Urbach A., Witte OW, Frahm C. Transcrierile GAD adulților și embrionare sunt reglate spatiotemporal în timpul dezvoltării postnatale în creierul șobolanului  // PLoS ONE  : jurnal  . - 2009. - Vol. 4 , nr. 2 . — P.e4371 . - doi : 10.1371/journal.pone.0004371 . — PMID 19190758 .
2. ↑ Expresia dinamică a unei gene a glutamat decarboxilazei în mai multe țesuturi non-neurale în timpul dezvoltării șoarecelui. Maddox DM, Condie BG. BMC Dev Biol. 2001;1:1. Epub 2001 Jan 8. PMID 11178105
3. ↑ Kaufman DL, Houser CR, Tobin AJ. Două forme ale enzimei sintetice glutamat decarboxilază ale acidului gamma-aminobutiric au distribuții intraneuronale distincte și interacțiuni cofactori. J Neurochem. 1991;56:720–723. PMID 1988566
4. ↑ Szabo G, Katarova Z, Greenspan R. Formele proteice distincte sunt produse din mRNA-uri decarboxilazei acidului glutamic bicistronic îmbinate alternativ în timpul dezvoltării . Mol Cell Biol. 1994;14:7535–7545. PMID 7935469
5. ↑ 1 2 Asada, H.; Kawamura, Y.; Maruyama, K.; Kume, H.; Ding, R.-G.; Kanbara, N.; Kuzume, H.; Sanbo, M.; Yagi, T.; Obata, K.: Palatul despicat și scăderea acidului gamma-aminobutiric cerebral la șoareci care nu au izoforma de 67 kDa a decarboxilazei acidului glutamic. Proc. Nat. Acad. sci. 94: 6496-6499, 1997. PMID 9177246
6. ↑ 1 2 Condie, BG; Bain, G.; Gottlieb, D.I.; Capecchi, MR: Palatul despicat la șoareci cu o mutație țintită a enzimei producătoare de acid gamma-aminobutiric acid glutamic decarboxilaza 67. Proc. Nat. Acad. sci. 94: 11451-11455, 1997. PMID 9326630
7. ↑ Szabo G, Kartarova Z, Hoertnagl B, Somogyi R, Sperk G. Reglarea diferențială a glutamat decarboxilazelor adulte și embrionare în celulele granulare dentate de șobolan după crize limbice induse de kainat. neurostiinta. 2000;100:287-295. PMID 11008167
8. ↑ Baekkeskov S, Aanstoot HJ, Christgau S, Reetz A, Solimena M, Cascalho M, Folli F, Richter-Olesen H, De Camilli P. (1990) Identification of the 64K autoantigen in insulin-dependent diabetes as the GABA-synthesizing enzyme decarboxilaza acidului glutamic. Natură. 347(6289):151-6. PMID 1697648
9. ^ Albert LJ, Inman RD Molecular mimicry and autoimmunity  //  The New England Journal of Medicine  : journal. - 1999. - Decembrie ( vol. 341 , nr. 27 ). - P. 2068-2074 . — PMID 10615080 .
10. ↑ Woo TU, Walsh JP, Benes FM. (2004) Arch Gen Psychiatry. 61(7):649-57. Densitatea neuronilor care conțin ARN mesager decarboxilază 67 de acid glutamic care exprimă subunitatea receptorului N-metil-D-aspartat NR2A în cortexul cingulat anterior în schizofrenie și. PMID 15237077
11. ↑ Guidotti, A., Auta, J., Davis, JM, DiGiorgi-Gerenini, V., Dwivedi, J., Grayson, DR, Impagnatiello, F., Pandey, GN, Pesold, C., Sharma, RF, et. al. (2000) Scăderea exprimării reelinei și acidului glutamic decarboxilaze67 (GAD67) în schizofrenie și tulburare bipolară: un studiu postmortem pe creier. Arc. Gen. Psihiatrie 57, 1061-1069. PMID 11074872
12. ^ Ruzicka WB, Zhubi A, Veldic M, Grayson DR, Costa E, Guidotti A. (2007) Alterarea epigenetică selectivă a neuronilor GABAergici de strat I izolați din cortexul prefrontal al pacienților cu schizofrenie folosind microdisecția asistată cu laser. Mol Psihiatrie. PMID 17264840 doi:10.1038/sj.mp.4001954.
13. ↑ Kundakovic M, Chen Y, Costa E, Grayson DR. (2006) Inhibitorii ADN-metiltransferazei induc coordonat expresia genelor Reelin uman și GAD67. Mol Pharmacol. PMID 17065238 [https://web.archive.org/web/20070926235405/http://molpharm.aspetjournals.org/cgi/reprint/mol.106.030635v1 Arhivat 26 septembrie 2007 la Wayback Machine Arhivat gratuit 26 septembrie 22007 acces la textul integral la Wayback Machine (PDF  ) ]
14. ↑ Fatemi SH, Reutiman TJ, Folsom TD Tratamentul cronic cu medicamente psihotrope determină expresia diferențială a sistemului de semnalizare Reelin în cortexul frontal al șobolanilor   // Schizophr . Res. : jurnal. - Elsevier , 2009. - Aprilie. - doi : 10.1016/j.schres.2009.03.002 . — PMID 19359144 .
15. ^ Lohmann T., Hawa M., Leslie RD, Lane R., Picard J., Londei M. Reactivitatea imună la glutamic acid decarboxylase 65 in Stiffman syndrome and type 1 diabetes mellitus  //  The Lancet  : journal. - Elsevier , 2000. - iulie ( vol. 356 , nr. 9223 ). - P. 31-5 . - doi : 10.1016/S0140-6736(00)02431-4 . — PMID 10892762 .
16. ^ Lynex CN, Carr IM, Leek JP, Achuthan R., Mitchell S., Maher ER, Woods CG , Bonthon DT, Markham AF. paralizie: paralele cu sindromul persoanei rigide și alte tulburări de mișcare  (engleză)  // BMC Neurol : jurnal. - 2004. - Noiembrie ( vol. 4 , nr. 1 ). — P. 20 . - doi : 10.1186/1471-2377-4-20 . — PMID 15571623 .
17. ↑ Kanno, K.; Suzuki, Y.; Yamada, A.; Aoki, Y.; Kure, S.; Matsubara, Y.: Asocierea dintre buza despicată non-sindromică, cu sau fără palatul despicat și gena decarboxilazei 67 a acidului glutamic în populația japoneză. A.m. J. Med. Genet. 127A: 11-16, 2004. PMID 15103710