Beta-amiloizi ( în engleză amyloid beta , Aβ) este denumirea comună pentru mai multe peptide formate din aproximativ 40 de resturi de aminoacizi și formate dintr-o proteină transmembranară - precursorul beta-amiloidului . Principalele varietăți sunt peptida cu 40 de reziduuri de aminoacizi (Aβ40) și peptida cu 42 de reziduuri de aminoacizi (Aβ42) [1] . Rolul lor în fiziologia normală rămâne necunoscut, dar s-a sugerat că ar putea fi implicați în apărarea antibacteriană și antifungică [2] . Peptida Aβ40 nu are proprietăți patogene , dar peptida Aβ42 este considerată unul dintre principalii factori care provoacă boala Alzheimer și este adesea numită pur și simplu beta-amiloid, fără a specifica lungimea lanțului de aminoacizi. În creierul unui pacient cu Alzheimer, această peptidă poate forma așa-numitele plăci de amiloid, care constau în acumulări ale peptidei pliate într -un pliu beta . Peptida Aβ42 poate forma, de asemenea, oligomeri care declanșează reacții în lanț ale plăcii de amiloid și formarea tau prin mecanismul prionic [3] .
În organism, beta-amiloizii sunt formați din precursorul beta-amiloidului ( în engleză amyloid precursor protein , APP), o glicoproteină transmembranară cu funcții necunoscute, cu o lungime de la 695 la 770 de resturi de aminoacizi. Proteoliza APP cu eliberarea de beta-amiloid este realizată secvenţial de către beta-secretază şi gama-secretază [4] . Beta-secretaza ( enzima 1 de scindare a proteinei precursoare de amiloid din situsul β , BACE1) taie lanțul de reziduuri de aminoacizi APP din apropierea membranei plasmatice din interior. Gamma-secretaza taie lanțul APP în regiunea transmembranară cu o variabilitate semnificativă la locul ruperii, rezultând o întreagă familie de peptide cu o lungime a lanțului de 30 până la 51 de unități [5] . Peptidele eliberate intră în plasma sanguină , lichidul cefalorahidian sau alte fluide interstițiale. În lichidul cefalorahidian al persoanelor fără boală Alzheimer, raportul dintre beta-amiloizii majori este estimat la aproximativ 50% Aβ40, 16% Aβ38 și 10% Aβ42 [6] . Funcțiile majorității acestor peptide rămân necunoscute. Cea mai bine studiată peptidă este Aβ42, care este considerat unul dintre factorii patogeni cheie în dezvoltarea bolii Alzheimer. Secvența sa de aminoacizi este următoarea [7] :
( N-terminal ) DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA ( C-terminal )
Beta-amiloizii sunt degradați de unele endopeptidaze . În creier, cel mai important rol în menținerea echilibrului beta-amiloid îl joacă neprilizina , o metaloendopeptidază dependentă de zinc , care într-un organism sănătos distruge monomerii și oligomerii beta-amiloid, compensând formarea lor din APP. Cu toate acestea, este incapabil să distrugă plăcile de amiloid [8] .
Boala Alzheimer este una dintre cele mai frecvente boli neurodegenerative la vârstnici. În prezent, nu există medicamente care să poată încetini dezvoltarea bolii, la fel cum nu există o înțelegere completă a cauzelor bolii. În cadrul celei mai comune ipoteze amiloide, se crede că peptida Aβ42 joacă un rol important în declanșarea modificărilor ireversibile în creierul pacientului. Această formă este capabilă să formeze oligomeri și acumulări insolubile ale unui număr semnificativ de monopeptide în structura beta-fold, care sunt numite plăci de amiloid. În versiunea originală a ipotezei amiloidului, propusă la începutul anilor 1990 de Hardy și Higgins, s-a presupus că plăcile de amiloid provoacă modificări patologice în creierul pacientului, care se manifestă prin formarea de încurcături neurofibrilare , transmitere afectată sinaptică , moarte neuronală și demență rezultată [9] .
Conform conceptelor moderne, Aβ42 declanșează un set complex de procese la nivel biochimic și celular, care în cele din urmă duc la modificări neurodegenerative în creier [10] . Oligomerii beta-amiloidului, localizați în afara celulelor, se leagă de segmentul alosteric al adrenoreceptorilor de tip α 2A și modulează activitatea receptorului. Receptorul supraactivează calea de semnalizare care implică glicogen sintaza kinaza ( GSK3β ), ca urmare a căreia proteina tau fosforilată, precursorul proteinei tau patologice, începe să se acumuleze în interiorul neuronilor. În același timp, concentrații mici de beta-amiloizi sunt suficiente pentru a activa receptorul și, din acest motiv, medicamentele care vizează combaterea beta-amiloizilor în sine se dovedesc a fi ineficiente. Inhibarea căii de semnalizare GSK3β a dus la o îmbunătățire marcată a funcției cognitive la șoareci [11] .
În 2015, studiile medicilor britanici au constatat că există un risc de infecție cu beta-amiloid pe cale iatrogenă , adică în timpul procedurilor medicale precum intervenții chirurgicale sau injecții . La autopsie , plăci de beta-amiloid au fost găsite în țesutul cerebral al pacienților care au murit din cauza bolii Creutzfeldt-Jakob . Vârsta și profilul genetic al unora dintre acești pacienți au exclus dezvoltarea spontană a patologiilor beta-amiloide, astfel încât cercetătorii cu un grad ridicat de probabilitate au numit injecțiile cu hormon de creștere derivat din glanda pituitară a persoanelor decedate drept cauza bolii amiloide. . Aceste injecții au fost administrate în primul rând pentru a corecta întârzierea creșterii la copii între 1958 și 1985, până când a fost stabilit riscul de a contracta boli prionice .
În 2018, au fost publicate rezultatele studiilor care confirmă posibilitatea de a contracta boala Creutzfeldt-Jakob atunci când șoarecii sunt injectați cu hormon de creștere uman „contaminat” cu beta-amiloid. În lotul experimental de șoareci modificați genetic, în care a fost sintetizat precursorul variantei umane de beta-amiloid, s-au format plăci în structurile creierului, în timp ce acest lucru nu a fost observat în grupul de control [12] .
Dacă riscul de a contracta boala Alzheimer prin proceduri medicale este considerat a fi semnificativ, aceasta va presupune modificări majore și potențial extrem de costisitoare ale reglementărilor pentru decontaminarea instrumentelor medicale. Beta-amiloizii tind să se „lipească” de instrumentele metalice, iar dezinfecția lor fiabilă de prioni va necesita condiții mult mai stricte decât de bacterii și viruși [13] .
Conform studiilor pe animale, beta-amiloizii pot acționa ca un mecanism de apărare a creierului antiviral [14] , antifungic și antibacterian [15] . Când șoarecii sunt infectați cu virusul herpes , celulele nervoase încep să producă activ beta-amiloizi care leagă virusul, ceea ce determină formarea plăcilor de amiloid, dar previne dezvoltarea encefalitei [14] .
Nivelurile de beta-amiloid solubil cresc în organism în timpul stării de veghe și scad în timpul somnului . Studiile la șoareci au arătat că privarea de somn accelerează acumularea de beta-amiloid la șoareci mutanți pentru gena precursorului beta-amiloid (APP) , iar acumularea de beta-amiloid la astfel de șoareci perturbă somnul [16] . Perturbarea ritmului somnului și a trezirii odată cu vârsta, ducând la creșterea concentrației de beta-amiloid, se corelează cu o deteriorare a calității somnului și poate fi unul dintre mecanismele care afectează afectarea memoriei în îmbătrânire și boala Alzheimer [17] .
Pentru a reduce nivelul de Aβ42, este în curs de căutare medicamente care împiedică formarea acestuia în creier sau îndepărtează plăcile deja formate în țesuturi. Aceste studii sunt efectuate în trei domenii principale: cum să preveniți formarea Ap42, cum să curățați plăcile deja acumulate de Ap42 și cum să preveniți oligomerizarea Ap42. În 1995, cercetătorii au reușit să dezvolte o linie de șoareci transgenici cu o genă APP umană mutantă, în creierul căreia s-au acumulat plăci de amiloid [18] . Acești șoareci s-au descurcat mai rău la sarcinile care necesitau memorarea informațiilor și au devenit un model pentru studierea acțiunilor medicamentelor promițătoare anti-amiloide. Până acum, însă, niciun medicament testat la șoareci nu s-a dovedit a fi eficient la om. Un posibil motiv pentru eșecul de a transfera rezultatele din studiile la șoarece la oameni poate fi diferența de neurochimie și patofiziologie dintre neuronii șoareci și umani. În 2014, un grup de oameni de știință condus de Tanzi Rudolph și Kim Doo-yong a reușit să creeze o cultură tridimensională de celule umane in vitro , în care modificările neurodegenerative asociate cu beta-amiloizii, precum și taupatiile , sunt reproduse într-un mod accelerat. ritmul [19] . Această realizare este considerată una dintre cele mai promițătoare în ceea ce privește dezvoltarea și testarea rapidă a medicamentelor care pot preveni dezvoltarea bolii Alzheimer la om, iar autorul ei a fost inclus în lista Time 100 a celor mai influente 100 de persoane în 2015 [20]. ] .
Strategiile de dezvoltare a medicamentelor care vizează prevenirea acumulării plăcilor de amiloid în boala Alzheimer includ reducerea concentrației de proteine amiloidogene prin inhibarea sau modularea secretazelor , în special BACE1 , proteoliza Ap de către neprilizină sau anticorpi catalitici și îndepărtarea amiloizilor prin imunizare [21] .