Receptorul GABA C este un receptor ionotrop al acidului γ-aminobutiric asociat cu un canal de clorură . Când receptorul este activat de moleculele GABA , începe transportul ionilor de clorură în spațiul intracelular, ceea ce duce la inhibarea impulsului nervos.
Receptorul GABA C aparține subfamiliei de nicotinoizi a canalelor ionice dependente de ligand (LZIK). LZIK transmite impulsurile nervoase prin intermediul transportului direct al ionilor de K + , Na + , Ca 2+ , Cl− prin membrană . Ionii sunt transportați printr-un canal a cărui deschidere este reglată de diverși neurotransmițători precum acetilcolina , glicina , serotonina sau GABA . Pe lângă receptorul GABA C , subfamilia nicotinoidelor include și receptorul nicotinic de acetilcolină (nAChR), receptorul de serotonină 5-HT3 , receptorul GABA A și receptorul de glicină sensibil la stricnină . De asemenea, este important să menționăm proteina care leagă acetilcolina , care este absentă la om. Această proteină de transport este un omolog structural al domeniilor de legare a ligandului tuturor receptorilor din subfamilia nicotinoidelor. Alte subfamilii ale familiei LZIK includ receptorii de glutamat și receptorii ATP .
Diferiți receptori ai subfamiliei de nicotinoizi LZIK sunt similari din punct de vedere structural. Sunt pentameri asamblați din subunități aferente. Este posibil ca aceste subunități să fie legate evolutiv. Fiecare subunitate constă dintr-un domeniu N-terminal extracelular mare, patru domenii transmembranare (M1-4) și o buclă intracelulară variabilă între al treilea și al patrulea domeniu transmembranar . Lanțul este îndoit în așa fel încât peretele poros al canalului este format de al doilea domeniu transmembranar M2. Astfel, încărcătura totală a lanțurilor laterale ale aminoacizilor din domeniul M2 care se confruntă cu canalul determină dacă canalul va permite trecerea cationilor sau anionilor . Bucla intracelulară servește la ancorarea receptorului la citoschelet și este, de asemenea, ținta unor modulatori ai acestei subclase de receptori. Domeniul extracelular conține situsul de legare a ligandului. Receptorii GABA C constau din subunități ρ. Pe baza relației filogenetice , se disting trei subtipuri între ele (ρ 1-3 ). Genele tuturor celor trei subtipuri au fost găsite în genomul uman, dar numai ρ 1 și ρ 2 au fost donate și exprimate in vitro . O caracteristică distinctivă a subunităților ρ este capacitatea lor de a forma receptori homomeri atunci când sunt exprimate in vitro , în timp ce în subunitățile receptorului GABA A (α, β, γ, δ, ε) această capacitate este exprimată într-o mică măsură. În plus, subunitățile ρ 1 - și ρ 2 - pot forma împreună pseudoheteropentameri de diferite compoziții. Există informații despre formarea complexelor între subunitățile γ 2 și ρ 2 . Cu toate acestea, până în prezent, cei mai studiati dintre receptorii GABA C sunt receptorii homopentamerici de subtipul ρ 1 . Sunt disponibile mult mai puține informații cu privire la farmacologia receptorilor ρ2 . Există doar câteva date despre receptorii GABA C din alte subtipuri.
Cea mai importantă diferență dintre receptorii GABA A și GABA C este că, în timp ce receptorul GABA A este activat rapid și desensibilizează la fel de repede, receptorul GABA C este activat lent, dar este mult mai puțin predispus la desensibilizare . În același timp, activarea receptorului GABA C are loc la concentrații semnificativ mai mici de GABA decât în cazul receptorului GABA A. Asociate cu aceasta sunt diferențe în profilul farmacologic al receptorilor.
Receptorii GABA C sunt exprimați în diferite zone ale creierului . Se găsesc în retină , căi vizuale, talamus , hipocamp și alte câteva regiuni ale creierului. Receptorii GABA C sunt localizați în straturile profunde ale retinei și mediază interacțiunea celulelor fotosensibile învecinate. Datorită acestui fapt, în special, ei sunt responsabili pentru creșterea clarității limitelor imaginii vizuale. Odată cu blocarea selectivă a receptorilor GABA C , excitabilitatea celulelor retiniene situate lângă cele care sunt expuse direct la semnalul luminos crește. Din acest motiv, imaginile devin mai vagi, claritatea vederii scade. Cu toate acestea, relația dintre acest efect cu orice boli ale aparatului vizual nu a fost suficient studiată. Motivul evident pentru aceasta este lipsa instrumentelor pentru acest studiu - liganzi foarte selectivi ai receptorilor GABA C , deoarece receptorii GABA A sunt, de asemenea, exprimați abundent în retină, precum și receptorii sistemului glutamatergic, care au un efect opus celui. a receptorilor GABA. Receptorii GABA C , localizați în talamus, hipocamp și alte zone ale creierului, sunt responsabili de procesele legate de reglarea somnului și a memoriei .
Principalul instrument de cercetare în acest caz este antagonistul selectiv al receptorilor acidului 1,2,5,6-tetrahidropirid-4-ilmetilfosfinic (TPMPA). Se administrează prin injectare direct în cel de-al patrulea ventricul al creierului, deoarece această substanță nu pătrunde bine în bariera hemato-encefalică , ceea ce îi obligă pe cercetători să caute mai mulți analogi lipofili ai acestei substanțe, resemnându-se cu selectivitatea lor scăzută.
Un exemplu de astfel de substanță este CGP36742, un antagonist al receptorilor GABA B și GABA C. Când s-a studiat efectul TPMPA asupra memoriei, la șobolani și găini au fost găsite îmbunătățiri vizibile ale memoriei și ale învățării - o scădere a timpului de învățare și o memorare mai fiabilă a ceea ce a fost învățat. Expunerea la CGP36742 reduce deficitele de memorie legate de vârstă la șobolani și îmbunătățește cogniția la maimuțe. Acest efect nu este asociat cu receptorii GABA B , deoarece alți antagoniști ai acestor receptori nu au un astfel de efect. La studierea efectului TPMPA asupra somnului, s-a constatat că utilizarea acestei substanțe crește durata de veghe la șobolani, în timp ce durata atât a somnului cu unde lente cât și a somnului REM este redusă. În plus, TPMPA inhibă apoptoza indusă de amoniac a neuronilor din hipocamp și reglează eliberarea hormonilor în colon.
Antagoniștii receptorului GABA C sporesc abilitățile cognitive ale creierului și stimulează memoria . Principala problemă în studiul receptorilor GABA și, în special, a receptorului GABA C este absența liganzilor care combină selectivitatea față de un anumit subtip de receptor și activitate ridicată.
1. Chebib M., Johnston GAR GABA-Activated Ligand Gated Ion Channels: Medicinal Chemistry and Molecular Biology. // J. Med. Chim. 2000. V. 43. Nr. 8. P. 1427-1447.
Informații despre genele care codifică subunitățile receptorului: