| Canal ionic dependent de neurotransmițător, regiunea transmembranară | |
|---|---|
| Canal ionic legat de ligand | |
| Identificatori | |
| Simbol | Neur_chan_memb |
| Pfam | PF02932 |
| InterPro | IPR006029 |
| PROZITA | PDOC00209 |
| SCOP | 1cek |
| SUPERFAMILIE | 1cek |
| TCDB | 1.A.9 |
| Superfamilie OPM | paisprezece |
| proteina OPM | 2bg9 |
| Structuri proteice disponibile | |
| Pfam | structurilor |
| PDB | RCSB PDB ; PDBe ; PDBj |
| PDBsum | Model 3D |
| Fișiere media la Wikimedia Commons | |
Canalele ionice dependente de ligand , canalele ionice dependente de ligand sau activate de ligand - denumite în mod obișnuit receptori ionotropi - sunt un grup de proteine cu canale ionice transmembranare care permit ioni precum Na + , K + , Ca 2+ și/sau Cl - , să treacă printr-o membrană biologică , prin schimbarea conformației (deschiderea) ca răspuns la legarea unui mesager chimic (adică, un ligand ), cum ar fi, de exemplu, o moleculă de neurotransmițător [1] [2] [3] .
Receptorii cis-buclă sunt numiți după ciclul caracteristic care este format printr-o legătură disulfurică între două reziduuri de cisteină din domeniul extracelular N-terminal. Ele fac parte dintr-o mare familie de canale ionice ligand pentamerice care de obicei nu au această legătură disulfurică, de unde denumirea lor convențională „Receptori Pro-loop” [4] [5] .
Receptorii cis-buclă au elemente structurale care sunt foarte conservate, cu un domeniu extracelular mare (ECD) care conține o helix alfa și 10 catene beta. În urma ECD, patru segmente transmembranare (TMS) sunt conectate prin structuri bucle intracelulare și extracelulare [6] . Cu excepția buclei TMS 3-4, acestea au o lungime de doar 7-14 reziduuri. Bucla TMS 3-4 formează cea mai mare parte a domeniului intracelular (ICD) și este regiunea cea mai variabilă dintre toți acești receptori omologi. ICD este determinat de bucla TMS 3-4 împreună cu bucla TMS 1-2 care precede porul canalului ionic [6] . Cristalizarea receptorului a scos la iveală structuri pentru unii membri ai familiei, dar pentru a permite cristalizarea, bucla intracelulară a fost de obicei înlocuită cu un linker scurt prezent în receptorii procariotici cu buclă cis, astfel încât structurile lor nu sunt cunoscute. Cu toate acestea, această buclă intracelulară pare să funcționeze în desensibilizare, modularea fiziologiei canalelor de către medicamente și modificări post-translaționale . Conține motive importante pentru mișcare, iar ICD interacționează cu proteinele de schelă pentru a asigura formarea inhibitoare a sinapselor [6] .
Canalul ionic prototip legat de ligand este receptorul nicotinic de acetilcolină . Este compus din subunități de proteine pentamerice (de obicei ααβγδ) incluzând două situsuri de legare a acetilcolinei (unul la interfața fiecărei subunități alfa). În condiții fiziologice normale, receptorul are nevoie de exact două molecule de acetilcolină pentru a deschide canalul [7] . Deschiderea canalului permite ionilor încărcați pozitiv să se deplaseze prin el; în special, ionii de sodiu (Na + ) intră în interiorul celulei, iar ionii de potasiu ies (K + ).
Receptorul de glicină (abreviat ca GlyR sau GLR) este un receptor pentru neurotransmițătorul de aminoacizi glicină . GlyR este un receptor ionotrop cu buclă cis care își exercită acțiunea prin fluxul de ioni de clorură (Cl - ). Este unul dintre cei mai răspândiți receptori inhibitori (inhibitori) din sistemul nervos central și joacă un rol important în diferite procese fiziologice, în special în asigurarea inhibării neurotransmisiei în măduva spinării și trunchiul cerebral [8] .
Receptorul poate fi activat de un număr de aminoacizi simpli, incluzând glicina, β-alanina și taurina și poate fi blocat selectiv de antagonistul competitiv de mare afinitate stricnina [9] . Cofeina este un antagonist competitiv al GlyR [10] .
Receptorii acestei familii sunt aranjați în cinci subunități (pentameri) care înconjoară un por central, fiecare subunitate constând din patru segmente transmembranare elicoidale α [11] . În prezent, sunt cunoscute patru izoforme ale subunității α (α1-4) GlyR care sunt necesare pentru legarea ligandului (GLRA1, GLRA2, GLRA3, GLRA4) și o subunitate β (GLRB).
| Tip de | Clasă | Denumirea proteinelor conform recomandării IUFAR [12] | Gene | Titluri anterioare |
|---|---|---|---|---|
| Receptorii serotoninei (5-HT) |
5- HT3 | 5-HT3A 5-HT3B 5-HT3C 5-HT3D 5-HT3E |
HTR3A HTR3B HTR3C HTR3D HTR3E |
5-HT 3A 5-HT 3B 5-HT 3C 5-HT 3D 5-HT 3E |
| Receptorul nicotinic de acetilcolină (nAChR) |
alfa | α1 α2 α3 α4 α5 α6 α7 α9 α10 |
CHRNA1 CHRNA2 CHRNA3 CHRNA4 CHRNA5 CHRNA6 CHRNA7 CHRNA9 CHRNA10 |
ACHRA, ACHRD, CHRNA, CMS2A, FCCMS, SCCMS |
| beta | β1 β2 β3 β4 |
CHRNB1 CHRNB2 CHRNB3 CHRNB4 |
CMS2A, SCCMS, ACHRB, CHRNB, CMS1D EFNL3, nAChRB2 | |
| gamma | γ | CHRNG | ACHRG | |
| delta | δ | CHND | ACHRD, CMS2A, FCCMS, SCCMS | |
| epsilon | ε | CHRNE | ACHRE, CMS1D, CMS1E, CMS2A, FCCMS, SCCMS | |
| Canale ionice activate de zinc (ZAC) |
ZAC | ZACN | ZAC1, L2m LICZ, LICZ1 |
| Tip de | Clasă | Denumirea proteinelor conform recomandării IUFAR [12] | Gene | Titluri anterioare |
|---|---|---|---|---|
| GABA A | alfa | α1 α2 α3 α4 α5 α6 |
GABRA1 GABRA2 GABRA3 GABRA4 GABRA5 GABRA6 |
EJM, ECA4 |
| beta | β1 β2 β3 |
GABRB1 GABRB2 GABRB3 |
ECA5 | |
| gamma | y1 y2 y3 |
GABRG1 GABRG2 GABRG3 |
CAE2, ECA2, GEFSP3 | |
| delta | δ | GABRD | ||
| epsilon | ε | GABRE | ||
| pi | π | GABRP | ||
| teta | θ | GABRQ | ||
| ro | ρ1 ρ2 ρ3 |
GABRR1 GABRR2 GABRR3 |
GABA C [13] | |
| Receptor de glicină (GlyR) |
alfa | α1 α2 α3 α4 |
GLRA1 GLRA2 GLRA3 GLRA4 |
STHE |
| beta | β | GLRB |
Receptorii ionotropi de glutamat leagă moleculele de neurotransmițători - glutamatul . Ei formează tetrameri cu fiecare subunitate constând dintr-un domeniu amino terminal celular exterior (ATD, în care are loc asamblarea tetramerului), un domeniu de legare a ligandului celular exterior (LBD, care leagă glutamatul) și un domeniu transmembranar (TMD, care formează un canal ionic). ). Domeniul transmembranar al fiecărei subunități conține trei elice transmembranare, precum și o spirală semimembranară cu o buclă de reintrare. Structura proteinei începe cu ATD la capătul N-terminal, urmată de prima jumătate a LBD, care este întreruptă de elicele 1,2 și 3 TMD înainte de a continua cu a doua jumătate a LBD și apoi se termină cu 4 TMD helix la capătul C-terminal [14] . Aceasta înseamnă că există trei legături între TMD și domeniile extracelulare. Fiecare subunitate de tetramer are un loc de legare pentru glutamat format din două secțiuni LBD care formează o formă de clapetă. Doar două dintre aceste locuri din tetramer trebuie să fie ocupate pentru a deschide canalul ionic. Porul este format în principal dintr-o semi-helix 2 care seamănă cu un canal de potasiu inversat ca structură .
| Tip de | Clasă | Denumirea proteinelor conform recomandării IUFAR [12] | Gene | Numele anterior |
|---|---|---|---|---|
| receptor AMPA | GluA | GluA1 GluA2 GluA3 GluA4 |
GRIA1 GRIA2 GRIA3 GRIA4 |
GLU A1 , GluR1, GluRA, GluR-A, GluR-K1, HBGR1 GLU A2 , GluR2, GluRB, GluR-B, GluR-K2, HBGR2 GLU A3 , GluR3, GluRC, GluR-C, GluR-K3 GLUR A4 , , GluRD, GluR-D |
| Receptor Kainat | GLUK | GluK1 GluK2 GluK3 GluK4 GluK5 |
GRIK1 GRIK2 GRIK3 GRIK4 GRIK5 |
GLU K5 , GluR5, GluR-5, EAA3 GLU K6 , GluR6, GluR-6, EAA4 GLU K7 , GluR7, GluR-7, EAA5 GLU K1 , KA1, KA-1, EAA1 GLU K2 , KA2, KA-2, EAA2 |
| receptorul NMDA | GluN | GluN1 NRL1A NRL1B |
GRIN1 GRINL1A GRINL1B |
GLU N1 , NMDA-R1, NR1, GluRξ1 |
| GluN2A GluN2B GluN2C GluN2D |
GRIN2A GRIN2B GRIN2C GRIN2D |
GLU N2A , NMDA-R2A , NR2A , GluRε1 GLU N2B , NMDA-R2B , NR2B , hNR3 , GluRε2 GLU N2C , NMDA-R2C , NR2C , GluRε3 GLU N2D , NMDA-R2D , GluRε4 . | ||
| GluN3A GluN3B |
GRIN3A GRIN3B |
GLU N3A , NMDA-R3A, NMDAR-L, chi-1 GLU 3B , NMDA-R3B | ||
| „Orfan” (receptor orfan) | (glud) | GluD1 GluD2 |
GRID1 GRID2 |
GluR51 GluR52 |
Receptorul acidului α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolpropionic (cunoscut și sub numele de receptor AMPA sau receptor de quisqualat) este un receptor de glutamat transmembranar ionotrop de tip non-NMDA care mediază transmiterea rapidă sinaptică în sistemul nervos central . sistem (CNS). ). Receptorii AMPA se găsesc în multe părți ale creierului și sunt cei mai des întâlniți receptori în sistemul nervos. Tetramerul receptorului AMPA GluA2 (GluR-2) a fost primul dintre canalele ionice ale receptorului glutamat care a fost cristalizat [15] .
LiganziReceptorul N-metil-D-aspartat (receptor NMDA ) - unul dintre tipurile de receptor ionotropi de glutamat, este un canal ionic ligand dependent de tensiune, care este activat prin legarea simultană a glutamatului și coagonistului (sunt molecule D - serină sau glicină ) [16] . Studiile arată că receptorul NMDA este implicat în reglarea plasticității și memoriei sinaptice [17] [18] .
Când receptorul NMDA este activat prin legarea simultană a doi coagonişti, canalul cationic se deschide, permiţând ionilor de Na + şi Ca 2+ să intre în celulă, la rândul lor, are loc o creştere a potenţialului transmembranar al celulei. Astfel, receptorul NMDA este un receptor excitator. La potențialele de repaus, legarea ionilor divalenți de Mg 2+ sau Zn 2+ are loc la situsurile de legare extracelulare ale receptorului, ceea ce are ca rezultat blocarea fluxului de ioni care curge prin canalul ionic al receptorului NMDA. Cu toate acestea, atunci când neuronii sunt depolarizați, de exemplu, prin activarea intensă a receptorilor AMPA postsinaptici colocalizați, blocul Mg2+ dependent de tensiune este parțial atenuat, ceea ce permite o creștere a influxului de ioni prin receptorii NMDA activați. Influxul rezultat de ioni de Ca 2+ poate declanșa diverse cascade de semnalizare intracelulară care pot modifica în cele din urmă funcția neuronală prin activarea diferitelor kinaze și fosfataze [19] .
LiganziReceptorii de kainat , sau receptorii de acid kainic (KAR), sunt receptori ionotropi care pot fi activați prin acțiunea moleculelor de glutamat neurotransmițător. Ei au fost inițial identificați ca un tip specific de receptor prin activarea lor selectivă de către agonistul kainat , un medicament izolat din celulele algei roșii Digenea simplex . Ele sunt clasificate în mod tradițional ca receptor de tip non-NMDA, împreună cu receptorul AMPA. KAR-urile nu sunt bine înțelese din cauza distribuției mai mici în creier decât receptorii AMPA și NMDA sau alți receptori ionotropi de glutamat. Receptorii postsinaptici de kainat sunt implicați în neurotransmisia excitatoare . Receptorii presinaptici de kainat sunt implicați în neurotransmisia inhibitorie prin modularea eliberării neurotransmițătorului inhibitor GABA printr-un mecanism presinaptic (inhibarea presinaptică).
Receptorul kainat este format din patru subunități similare cu cele ale receptorilor AMPA și NMDA. În total, sunt cunoscute 5 tipuri de aceste subunități: GluR5, GluR6, GluR7, KA1 și KA2 [21] .
Canalul ionic format de receptorii de kainat este permeabil la ionii de sodiu și potasiu. Conductanța canalelor receptorilor de kainat într-un canal este similară cu cea a canalelor AMPA, aproximativ 20 de picosiemens (2*10 -11 Sm). Cu toate acestea, creșterea și scăderea potențialelor postsinaptice generate de receptorul kainat este mai lentă decât pentru receptorul AMPA. Permeabilitatea calciului este de obicei foarte scăzută, dar variază în funcție de caracteristicile segmentului M2 [22] .
LiganziAgonisti:
Antagonisti:
Receptorii GABA sunt un grup de receptori celulari al căror agonist endogen este acidul γ-aminobutiric (GABA), principalul neurotransmițător inhibitor din sistemul nervos al vertebratelor și sunt exprimați în interneuronii cortexului cerebral al animalelor și oamenilor. Există 3 tipuri de receptori GABA, dintre care doi sunt ionotropi - GABA A și GABA C și unul metabotrop - GABA B. Receptorii GABA cu răspuns rapid sunt membri ai familiei canalelor ionice dependente de ligand cu o buclă de cisteină [23] [24] [25] .
Receptorii GABA A sunt canale anionice dependente de ligand. GABA (acidul gamma-aminobutiric), un ligand endogen pentru acest tip de receptor, este principalul neurotransmițător inhibitor din sistemul nervos central. Când este activat, mediază fluxul ionilor de clorură Cl - în neuron , în timp ce apare hiperpolarizarea membranei celulare. Receptorii GABA A se găsesc în toate organismele care au un sistem nervos. Datorită distribuției lor largi în sistemul nervos al mamiferelor, acestea joacă un rol în aproape toate funcțiile îndeplinite de creier [26] .
Diferiți liganzi se pot lega în mod specific la receptorii GABA A , activând sau inhibând canalul Cl - clorură .
Liganzi:
Receptorul GABA A -rho (cunoscut anterior ca receptor GABA C ) este o subclasă de receptori GABA A compusă în întregime din subunități rho (ρ). Receptorul GABA A , ca și alți receptori GABA A , este exprimat în multe zone ale creierului, dar, spre deosebire de alți receptori GABA A , acest receptor este în mod deosebit exprimat în retină [ 27] .
Dintre numărul mare de superfamilii de receptori de serotonină, doar una aparține superfamiliei canalelor ionice dependente de ligand cis-loop - 5-HT 3 și, prin urmare, diferă structural și funcțional de toți ceilalți receptori 5-HT (5-hidroxitriptamina sau serotonina) , care sunt receptori cuplați cu proteina G ( GPCR ) [28] [29] [30] . 5 -HT3 este un canal cationic selectiv, asigură depolarizarea și excitarea neuronilor din sistemul nervos central și periferic [28] . Ca și în cazul altor canale ionice dependente de liganzi, receptorul 5-HT 3 constă din cinci subunități situate în jurul unui por central conducător de ioni care este permeabil la ionii de sodiu (Na + ), potasiu (K + ) și calciu (Ca 2+ ). . Legarea neurotransmițătorului 5-hidroxitriptamină (serotonina) la receptorul 5-HT 3 deschide canalul, care, la rândul său, duce la un răspuns excitator în neuroni ( potențial de acțiune ). Receptorii 5-HT 3 au permeabilitate anioanică scăzută [28] . Ca structură, ei sunt cei mai omologi cu receptorii nicotinici de acetilcolină.
Când receptorul este activat de agonişti, canalul cationic se deschide, ceea ce duce la următoarele efecte:
Canalele ionice dependente de ATP se deschid ca răspuns la legarea moleculelor de nucleotide ATP [35] . Sunt formați din trimeri cu două elice transmembranare pe subunitate și ambele terminale (C și N-terminali) situate pe partea intracelulară. Acest tip de receptori ionotropi include familia de receptori P2X-purinice. Receptorii P2X sunt prezenți într-o varietate de organisme, inclusiv oameni, vertebrate (mamifere, păsări, amfibieni, pești etc.), nevertebrate (trematode) și protozoare (amibe) [36] .
| Tip de | Clasă | Denumirea proteinelor conform recomandării IUFAR [12] | Gene | Numele anterior |
|---|---|---|---|---|
| receptorul P2X | N / A | P2X1 P2X2 P2X3 P2X4 P2X5 P2X6 P2X7 |
P2RX1 P2RX2 P2RX3 P2RX4 P2RX5 P2RX6 P2RX7 |
P2X 1 P2X 2 P2X 3 P2X 4 P2X 5 P2X 6 P2X 7 |
Fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PIP 2 ) se leagă și activează direct canalele interne de potasiu de redresare ( Kir sau IRK) [ 37] . PIP 2 este o lipidă membranară celulară, iar rolul său de ligand al canalului ionic reprezintă un nou rol pentru această moleculă [38] [39] . Canalele de potasiu de rectificare internă au fost găsite și în plante [40] și bacterii [41] .
Canalele ionice dependente de ligand sunt probabil principalul loc de acțiune pentru anestezice și etanol , deși dovezile definitive ale acestui efect rămân de stabilit [42] [43] . În special, anestezicele acționează asupra receptorilor GABA și NMDA la concentrații similare cu cele utilizate în anestezia clinică [44] .
Memantina este aprobată de USFDA și de Agenția Europeană pentru Medicamente pentru tratamentul bolii Alzheimer moderate până la severe [45] și are în prezent o recomandare limitată de la Institutul Național de Sănătate și Îngrijire din Marea Britanie pentru pacienții care nu au primit alte opțiuni de tratament [46] .
Agomelatina , un tip de medicament care acționează pe calea duală melatonergic-serotoninergică, s-a dovedit a fi eficientă în tratamentul depresiei anxioase în studiile clinice [47] [48] și cercetările sugerează, de asemenea, eficacitate în tratamentul tipurilor atipice și melancolice. de depresie [49] .
Șablon:CCBYSASoursa