Receptorul nicotinic de acetilcolină

Versiunea actuală a paginii nu a fost încă revizuită de colaboratori experimentați și poate diferi semnificativ de versiunea revizuită la 28 decembrie 2016; verificările necesită 30 de modificări .

Receptorul nicotinic de acetilcolină (receptor colinergic sensibil la nicotină, receptor n-colinergic, ( de exemplu, receptorul nACh )  )  este o subspecie a receptorilor de acetilcolină , care asigură transmiterea unui impuls nervos prin sinapse și este activat de acetilcolină , precum și de nicotină . Acest receptor, împreună cu receptorii GABA A - , GABA C - glicină și 5-HT 3 , formează o familie de canale ionice dependente de ligand cu o buclă de cisteină .

Caracteristici generale

Acest receptor se găsește în sinapsele chimice atât în ​​sistemul nervos central , cât și în cel periferic , în sinapsele neuromusculare și în celulele epiteliale ale multor specii de animale.

Receptorul nicotinic de acetilcolină a fost descoperit la începutul secolului al XX-lea ca „ structura receptorului de nicotină ”, cu aproximativ 25-30 de ani înainte de a fi explorat rolul său în transmiterea semnalelor nervoase generate de acetilcolină . Când acetilcolina lovește molecula acestui receptor, un canal permeabil la cationi se deschide ușor , ceea ce duce la depolarizarea membranei celulare și la generarea unui impuls nervos într-un neuron sau la contracția unei fibre musculare (în cazul unei sinapse neuromusculare).

Structura

O concentrație ridicată de receptori nicotinici de acetilcolină în organele electrice ale unor patine , în special gnus din California și patină electrică marmorată , împreună cu eliberarea de α-bungarotoxină (αBGT - o polipeptidă din veninul krait-ului multibandă din China de Sud , care este un ligand ireversibil și antagonist specific de acetilcolină pentru receptorii nicotinici din sinapsele neuromusculare), a făcut posibilă purificarea biochimică și studierea în detaliu a receptorilor de acetilcolină nicotinici, precum și identificarea situsului de legare a acetilcolinei. S-a dovedit că acest receptor este un complex heterooligomeric format din patru subunități proteice diferite, care au fost denumite în funcție de greutatea lor moleculară (în kilodaltoni ): α (40), β (50), γ (60), δ (65) . În timpul exprimării naturale în celulă, mai întâi apar complecșii dimerici α-γ și α-δ , apoi se formează trimerul α-β-δ și, în final, după combinarea dimerului și trimerului, se inserează un pentamer funcțional cu stoichiometrie α2βγδ. în membrana celulară.

Locul principal de legare a agonistului de acetilcolină este situat pe suprafața celulară exterioară a fiecăreia dintre subunitățile α, adiacent segmentului M1 și este înconjurat de două reziduuri de cisteină adiacente ( numerele 192 și 193 în structura primară); pentru a forma un loc de legare funcțional, aceste reziduuri de cisteină trebuie să fie conectate printr-o punte disulfurică între atomii lor constituenți de sulf . De asemenea, pentru legarea acetilcolinei, un factor important (dar nu întotdeauna critic) este prezența reziduurilor de tirozină și triptofan la un anumit sit . Locul de legare a acetilcolinei este format din trei elice α paralele ale moleculei proteice, datorită cărora se află în adâncitura dintre ele. Pentru a deschide canalul ionic al receptorului, domeniul extracelular de pe subunitatea α, situat în regiunea reziduului Lys-125 la o distanță de aproximativ 10 Angstroms de locul de legare a acetilcolinei, este recunoscut nu de acetilcolină, ci de endogen. serotonina, precum și de o clasă specială de agonişti - derivaţi de fizostigmină . Regiunea din apropierea reziduului Lys-125 și porțiunile adiacente ale macromoleculei receptorului care includ puntea disulfură (Cys128-Cys142) sunt foarte similare în toate subunitățile receptorului nicotinic. Având în vedere că subunitățile β-, γ- și 5-le lipsesc un situs de legare a agonistului, ele sunt numite subunități „structurale”.

Partea transmembranară a receptorului formează un canal ionic, ai cărui pereți sunt formați din segmentele M2 ale tuturor celor cinci subunități. S-a demonstrat că perturbațiile relativ mici, și anume o rotație de 4° a două subunități de legare a agonistului, duc la o deplasare semnificativă a segmentelor M2 și la deschiderea porului canalului ionic, care este o condiție pentru apariția curentului cationic prin receptorul .

Soiuri de receptori nicotinici

Varietăți de receptori nicotinici și proprietățile lor farmacologice
Localizare anatomică Compoziția subunității Sensibilitatea la ACh ( EC50 ) și caracteristicile cinetice Agonişti Antagonişti
Organele electrice ale peștilor a1 2 β1γδ 0,3μM Carbamoilcolina (+)-tubocurarina
Sistemul muscular al peștilor a1 2 β1εδ - Anatoxină α-bungarotoxină
SNC α7 120μM, desensibilizare rapidă Derivați anabazini α-bungarotoxină, metillicaconitina
Ganglionii autonomi ai SNC α4β2 0,3μM, desensibilizare lentă Epibatidină , nicotină , n-etilcarbamoilcolină dihidro-β-eritroidină, κ-bungarotoxină
SNC α3β4 0,1 μM, desensibilizare lentă Acetilcolina Mecamilamină
Keratinocite α3β2 0,1 μM Acetilcolină, toxoid, nicotină Mecamilamină, κ-bungarotoxină

Fiziologie și farmacologie

Caracterizarea electrofiziologică a receptorilor nicotinici din țesutul muscular a fost dată mai întâi datorită retragerii intracelulare a potențialelor electrice; în plus, receptorul nicotinic a fost unul dintre primii care a înregistrat curenții electrici care trec printr-un singur canal receptor. Folosind această din urmă abordare, a fost posibil să se demonstreze că canalul ionic al acestui receptor există în stări discrete deschise și închise. În stare deschisă, receptorul poate trece ionii Na +, K + și, într-o măsură mai mică, cationii divalenți ; conductivitatea canalului ionic în acest caz este o valoare constantă. Cu toate acestea, timpul deschis al canalului este o caracteristică care depinde de tensiunea potențialului aplicat receptorului, în timp ce receptorul se stabilizează în stare deschisă atunci când trece de la valorile joase de tensiune (depolarizarea membranei) la cele mari ( hiperpolarizarea ). . Aplicarea pe termen lung a acetilcolinei și a altor agoniști ai receptorilor duce la o scădere a sensibilității sale la molecula receptoră și la o creștere a timpului în care canalul ionic rămâne în stare închisă - adică receptorul nicotinic prezintă fenomenul de desensibilizare .

Caracteristica clasică a receptorilor nicotinici din ganglionii nervoși și din creier este răspunsul colinergic la stimularea electrică, care este blocată de dihidro-β-eritroidină; în plus, acești receptori sunt caracterizați prin legarea cu afinitate mare la nicotina marcată cu tritiu . Receptorii sensibili la αBGT din neuronii hipocampali sunt caracterizați prin sensibilitate scăzută la acetilcolină, în contrast cu receptorii insensibili la αBGT. Un antagonist competitiv selectiv și reversibil al receptorilor sensibili la αBGT este metillicaconitina , iar unii derivați ai anabezinului provoacă un efect de activare selectivă asupra acestui grup de receptori. Conductanța canalului ionic al receptorilor sensibili la αBGT este destul de mare (73pS); au, de asemenea, o conductivitate relativ mare a ionilor de calciu, comparativ cu ionii de cesiu . Acest receptor are proprietăți neobișnuite dependente de tensiune: curentul celular general înregistrat în starea fiziologică, la aplicarea valorilor de depolarizare a potențialului electric, indică o scădere semnificativă a trecerii ionilor prin canalele ionice; acest fenomen este reglat de concentrația ionilor de Mg2+ în soluție . Pentru comparație, receptorii nicotinici de pe celulele musculare nu suferă modificări ale curentului ionic cu modificări ale potențialului electric al membranei și receptorul N-metil-D-aspartat, care are, de asemenea, o permeabilitate relativă ridicată pentru ionii de Ca2+ (PCa/PCs 10.1) , oferă imaginea opusă modificări ale curenților ionici ca răspuns la o modificare a potențialului electric și prezența ionilor de magneziu: când potențialul electric crește la valori hiperpolarizante și crește concentrația de ioni Mg2+, curentul ionic prin acest receptor este blocat.

O altă proprietate importantă a receptorilor nicotinici neuronali sensibili la αBGT este răspunsul lor la stimulare. Expunerea la concentrații mari de acetilcolină duce la o desensibilizare foarte rapidă a răspunsului unui singur canal și la o scădere rapidă a răspunsului electric al întregii celule. Expunerea repetată la pulsuri scurte de acetilcolină duce, de asemenea, la o scădere a amplitudinii maxime a răspunsului receptorului. În același timp, suplimentarea energetică a celulei cu molecule de înaltă energie ( ATP , fosfocreatină , creatin kinază ) sau produse intermediare ale metabolismului lor poate preveni o astfel de scădere. Aproape toate aspectele funcționării receptorilor nicotinici sensibili la αBGT, inclusiv eficacitatea agoniștilor, efectele de cooperare, precum și fracționarea și desensibilizarea activității, sunt reglementate de concentrația extracelulară de Ca2+. O astfel de reglare poate fi deosebit de importantă în cazurile în care receptorii sunt localizați pe dendrite .

Pe lângă activarea selectivă a receptorului de către agonişti asemănător acetilcolinei, toate subtipurile de receptori nicotinici sunt activate de derivaţii de fizostigmină ; totuși, o astfel de activare este caracteristică numai curenților de joasă frecvență ai receptorilor unici, care nu pot fi opriți de antagoniștii acetilcolinei. Studii recente au arătat că activitatea receptorului nicotinic produsă de acetilcolină sau alți agoniști poate fi modulată pozitiv de derivații de fizostigmină care se leagă la locul lor specific pe molecula receptorului. Prezența unui ligand endogen la acest loc este considerată posibilă, iar 5-hidroxitriptamina este considerată cel mai probabil candidat pentru acest rol .

Neuroanatomie și patologie

Rolul receptorilor nicotinici periferici este evidentiat in bolile autoimune, in care sunt afectate anumite forme de receptori. La pacienții cu miastenie gravis , anticorpii la receptorii nicotinici musculari împiedică funcționarea normală a mușchilor, ducând la o slăbire generală a mușchilor (simptomul principal al acestei boli).

În SNC, disfuncția receptorilor nicotinici de acetilcolină din hipocamp și cortexul cerebral duce la boala Alzheimer .

Toxicologie

Toxine capabile să inhibe funcționarea receptorilor nicotinici au fost găsite la mulți reprezentanți ai regnului vegetal și animal. Un blocant specific al receptorilor de acetilcolină nicotinici este α-anatoxina, sintetizată de algele albastre-verzi din specia Anabaena flosaquae . Aceste alge, care se reproduc activ în corpurile de apă dulce în timpul perioadelor lor de „înflorire”, sunt extrem de toxice pentru multe organisme acvatice (inclusiv pești) și pot duce la moartea lor în masă. Unele otrăvuri de plante care conțin substanțe care pot afecta receptorii nicotinici ( tubocurarina , fizostigmină , metillicaconitina etc.) au fost folosite de triburile sălbatice pentru războaie și vânătoare încă din cele mai vechi timpuri. Dintre reprezentanții regnului animal, unii șerpi (α-bungarotoxină) și broaște (histrionicotoxina) posedă otrăvuri cu efect similar. Dintre substanțele anorganice, sărurile de plumb sunt blocanți specifici acestui tip de receptori, ceea ce explică în mare măsură efectele lor neurotoxice.

În stare deschisă, receptorii nicotinici de tip muscular sunt blocați de un număr mare de liganzi specifici - blocanții canalelor ionice. Acestea includ anestezice locale ( bupivacaină , piperocaină , lidocaină ), compuși antimuscarinici ( atropină , scopolamină ), antagoniști narcotici ( naltrexonă ), toxine specifice ( histrionicotoxină ), antivirale și antibiotice ( amantadină , quinacrină ), stimulente (substanță psihocatropină ), stimulente ( substanță psihocatropină ). ), și organofosfați ( DPP , TEPP , sarin , VX ). În ciuda naturii chimice diferite, acești agenți de blocare sunt în majoritatea cazurilor molecule care sunt încărcate pozitiv pe cea mai mare parte a suprafeței. Avand in vedere ca situl, a carui legatura asigura blocarea canalului ionic, este sensibil la sarcina membranei celulare, actiunea blocantilor acestui canal este si electrodependenta; la valorile de hiperpolarizare ale sarcinii membranei, blocarea are loc cel mai activ.

Vezi și

Note

Literatură

  Accesați articolul Wikidata  Dicționare și enciclopedii