5-HT3

Versiunea actuală a paginii nu a fost încă examinată de colaboratori experimentați și poate diferi semnificativ de versiunea revizuită la 30 decembrie 2021; verificarea necesită 1 editare .

receptor 5 -HT3 , abr. 5 -HT3  este un subtip de receptori de serotonină care aparține superfamiliei canalelor ionice dependente de ligand cis-loop (receptori ionotropi) și, prin urmare, diferă structural și funcțional de toți ceilalți receptori 5-HT (5-hidroxitriptamina sau serotonina), care sunt receptori cuplati cu proteina G ( GPCR ) [1] [2] [3] . 5 -HT3 este un canal cationic selectiv, asigură depolarizarea și excitarea neuronilor din sistemul nervos central și periferic [1] .

Ca și în cazul altor canale ionice dependente de liganzi, receptorul 5-HT 3 constă din cinci subunități situate în jurul unui por central conducător de ioni care este permeabil la ionii de sodiu (Na + ), potasiu (K + ) și calciu (Ca 2+ ). . Legarea neurotransmițătorului 5-hidroxitriptamină (serotonina) la receptorul 5-HT 3 deschide canalul, care, la rândul său, duce la un răspuns excitator în neuroni ( potențial de acțiune ). Receptorii 5-HT 3 au o permeabilitate anionică scăzută [1] . Din punct de vedere structural, ele sunt cele mai omoloage cu receptorii nicotinici de acetilcolină .

Istoricul descoperirilor

Identificarea receptorului 5-HT 3 nu a fost efectuată până în 1986, din cauza lipsei de agenți farmacologici selectivi [4] . Cu toate acestea, odată ce s-a stabilit că acest receptor joacă un rol proeminent în voma indusă de chimioterapie și radioterapie , iar dezvoltarea concomitentă a antagoniștilor selectivi ai receptorilor 5-HT 3 pentru a suprima aceste efecte secundare a atras un mare interes din partea industriei farmaceutice [2] [5] și, în consecință, a urmat rapid identificarea receptorilor 5-HT 3 în linii celulare și țesuturi native [4] .

Structura

Din punct de vedere funcțional , canalul ionic poate consta din cinci subunități identice 5-HT 3A (homopentamere) sau o combinație de 5-HT 3A și una dintre alte patru subunități (heteropentamere) - 5-HT 3B [6] [7] [8] [ 9] , 5-HT 3C , 5-HT 3D sau 5-HT 3E [10] . Se pare că numai subunitățile 5-HT 3A formează canale homopentamerice funcționale. Toate celelalte subtipuri de subunități trebuie să se heteropentamerizeze cu subunități 5-HT 3A pentru a forma canale funcționale. În plus, nu s-au găsit diferențe farmacologice între 5-HT 3AC heteromeric , 5-HT 3AD , 5-HT 3AE și receptorul homomeric 5-HT 3A [11] . Glicozilarea N-terminală a subunităților receptorilor este critică pentru asamblarea subunităților și transferul lor la membrana plasmatică a neuronilor [12] . Subunitățile înconjoară canalul ionic central într-o manieră pseudo-simetrică (Figura 1). Fiecare subunitate conține un domeniu N-terminal extracelular care conține un situs de legare a ligandului ortosteric; un domeniu transmembranar constând din patru elice alfa interconectate (M1-M4) cu o buclă extracelulară M2-M3 implicată în mecanismul de deschidere; un domeniu citoplasmatic mare între elicele M3 și M4 implicate în mișcarea și reglarea receptorilor; și un scurt C-terminal extracelular (Figura 1) [1] . În timp ce domeniul extracelular este locul de acțiune pentru agoniști și antagoniști competitivi, domeniul transmembranar conține un por de ioni central, o poartă de receptor și un filtru selectiv care permite ionilor să traverseze membrana celulară [2] .

Gene

Gena receptorului uman 5-HT3 este localizată pe cromozomul 11 ​​( locus 11q23.1-q23.2). Structural similar cu genomul șoarecelui, care are 9 exoni , cu o dimensiune de ~ 13 kb. Patru dintre intronii săi se află exact în aceeași poziție cu intronii din gena receptorului omoloage α7-acetilcolină, susținând în mod clar relația lor evolutivă [13] [14] . Au fost identificate, de asemenea, gene suplimentare care codifică subunități ale receptorului 5- HT3 . Genele HTR3A și HTR3B care codifică subunitățile 5- HT3A și respectiv 5-HT3B și, în plus, genele HTR3C, HTR3D și HTR3E care codifică subunitățile 5-HT3C, 5- HT3D și 5 - HT3E . Genele HTR3C și HTR3E nu par să formeze canale homomerice funcționale atunci când sunt exprimate, totuși, atunci când sunt coexprimate cu HTR3A, ele formează un complex heteromeric cu eficiență serotoninei scăzută sau crescută. Rolul fiziopatologic al acestor subunități suplimentare nu a fost încă determinat [15] .

Expresie. Genele 5- HT3C , 5-HT3D și 5- HT3E tind să fie limitate periferic în exprimare cu niveluri ridicate în intestin. De exemplu, în duodenul și stomacul uman, cantitatea de ARNm 5- HT3C și 5- HT3E poate fi mai mare decât cea a 5- HT3A și 5- HT3B .

Polimorfismul. La pacienții care primesc medicamente pentru chimioterapie, anumite polimorfisme ale genei HTR3B pot prezice un tratament antiemetic (antiemetic) de succes. Acest lucru poate indica faptul că subunitatea receptorului 5-HTR3B ar putea fi utilizată ca biomarker pentru eficacitatea medicamentelor antiemetice.

Distribuția în organism

Receptorul 5-HT 3 este exprimat în sistemul nervos central și periferic și mediază diferite funcții fiziologice [4] . La nivel celular, s- a demonstrat că receptorii postsinaptici 5-HT 3 mediază transmiterea sinaptică excitatorie rapidă în interneuronii neocorticali de șobolan , amigdala și hipocampul și în cortexul vizual al dihorului [16] [17] [18] [19] . Receptorii 5 -HT3 sunt de asemenea prezenți pe terminațiile nervoase presinaptice. Există, de asemenea, dovezi neconcludente pentru implicarea acestor receptori în modularea eliberării neurotransmițătorilor [20] [21] [22] .

Efecte manifestate

Când receptorul este activat de agonişti, canalul cationic se deschide, ceea ce duce la următoarele efecte:

Efectori

Efectorii receptorilor 5-HT 3 includ molecule active biologic - liganzi care pot afecta funcțiile acestor proteine, activându-le sau inhibându-le.

Agonisti

Agoniştii receptorilor includ:

Antagonisti

Antagoniștii receptorilor (sortați după utilizările lor terapeutice respective) includ:

Antiemetice :

Gastrocinetica:

Antidepresive :

Antipsihotice :

Antimalarice :

Alte:

Modulatori alosterici pozitivi

Modulatorii alosterici nu sunt agonişti ai receptorilor, cu toate acestea, ei măresc afinitatea sau potenţa receptorilor pentru moleculele efectoare (agoniste) prin activarea unei regiuni alosterice îndepărtate de situsurile de legare a ligandului:

Derivați de indol :

Anestezice organice cu greutate moleculară mică:

Vezi și

Note

  1. ↑ 1 2 3 4 Barnes NM, Hales TG, Lummis SC, Peters JA Receptorul 5-HT3 - relația dintre structură și funcție  //  Neuropharmacology: journal. - 2009. - ianuarie ( vol. 56 , nr. 1 ). - P. 273-284 . - doi : 10.1016/j.neuropharm.2008.08.003 . — PMID 18761359 .
  2. ↑ 1 2 3 Thompson AJ, Lummis SC 5-HT3 Receptors   // Current Pharmaceutical Design : jurnal. - 2006. - Vol. 12 , nr. 28 . - P. 3615-3630 . - doi : 10.2174/138161206778522029 . — PMID 17073663 .
  3. ↑ Reeves DC, Lummis SC Baza moleculară a structurii și funcției receptorului 5-HT3: un model de canal ionic dependent de ligand (recenzie  )  // Molecular Membrane Biology : jurnal. - 2002. - Vol. 19 , nr. 1 . - P. 11-26 . - doi : 10.1080/09687680110110048 . — PMID 11989819 .
  4. ↑ 1 2 3 Yakel, JL Canalul receptorului 5-HT 3 : funcția, activarea și reglarea în farmacologia funcției canalului ionic: activatori și inhibitori (Manual de farmacologie experimentală  ) / Endo, M; Kurachi, Y; Mishina, M.. - Berlin: Springer-Verlag , 2000. - Vol. 147. - P. 541-560. — ISBN 3-540-66127-1 .
  5. ↑ Thompson AJ, Lummis SC Receptorul 5-HT3 ca țintă terapeutică  // Expert  Opin Ther Targets : jurnal. - 2007. - Vol. 11 , nr. 4 . - P. 527-540 . - doi : 10.1517/14728222.11.4.527 . — PMID 17373882 .
  6. ↑ Davies PA, Pistis M., Hanna MC, Peters JA, Lambert JJ, Hales TG, Kirkness EF Subunitatea 5-HT 3B este un determinant major al funcției receptorilor serotoninei  (engleză)  // Nature : journal. - 1999. - Vol. 397 , nr. 6717 . - P. 359-363 . - doi : 10.1038/16941 . — Cod . — PMID 9950429 .
  7. ↑ Dubin AE, Huvar R., D'Andrea MR, Pyati J., Zhu JY, Joy KC, Wilson SJ, Galindo JE, Glass CA, Luo L., Jackson MR, Lovenberg TW, Erlander MG Caracteristicile farmacologice și funcționale ale receptorii serotoninei 5-HT 3A sunt modificați în mod specific de o subunitate a receptorului  5-HT 3B // J Biol Chem  : journal  . - 1999. - Vol. 274 , nr. 43 . - P. 30799-30810 . doi : 10.1074 / jbc.274.43.30799 . — PMID 10521471 .
  8. ↑ Monk SA, Desai K., Brady CA, Williams JM, Lin L., Princivalle A., Hope AG, Barnes NM Generarea unui anticorp policlonal de recunoaștere a subunității 5-HT 3B selectiv; identificarea celulelor imunoreactive în hipocampul șobolanului  (engleză)  // Neuropharmacology : journal. - 2001. - Vol. 41 , nr. 8 . - P. 1013-1016 . - doi : 10.1016/S0028-3908(01)00153-8 . — PMID 11747906 .
  9. ^ Boyd GW, Low P., Dunlop JI, Ward M., Vardy AW, Lambert JJ, Peters J., Conolly CN Assembly și expresia suprafeței celulare a receptorilor 5-HT3 homomerici și heteromerici: rolul oligomerizării și al  proteinelor chaperone.)  // Mol Cell Neurosci : jurnal. - 2002. - Vol. 21 , nr. 1 . - P. 38-50 . - doi : 10.1006/mcne.2002.1160 . — PMID 12359150 .
  10. ↑ Niesler B., Walstab J., Combrink S., Moeller D., Kapeller J., Rietdorf J., Boenisch H., Goethert M., Rappold G., Bruess M. Characterization of the Novel Human Serotonin Receptor Subunities 5- HT 3C , 5-HT 3D și 5-HT 3E  (engleză)  // Mol Pharmacol : jurnal. - 2007. - Vol. 72 , nr. 28 martie . - P. 8-17 . - doi : 10.1124/mol.106.032144 . — PMID 17392525 .
  11. ↑ Niesler, Beate. Receptorii 5-HT 3 : potențialul izoformelor individuale pentru terapia personalizată  (engleză)  // Current Opinion in Pharmacology : journal. - Elsevier , 2011. - Februarie ( vol. 11 , nr. 1 ). - P. 81-86 . - doi : 10.1016/j.coph.2011.01.011 . — PMID 21345729 .
  12. ↑ Quirk, Phillip L.; Rao, Suma; Roth, Bryan L.; Siegel, Ruth E. Trei situsuri presupuse de N-glicozilare din secvența receptorului murin 5-HT3A afectează țintirea membranei plasmatice, legarea ligandului și influxul de calciu în celulele heterologe de mamifere  //  Journal of Neuroscience Research : jurnal. - 2004. - 15 august ( vol. 77 , nr. 4 ). - P. 498-506 . — ISSN 0360-4012 . - doi : 10.1002/jnr.20185 . — PMID 15264219 .
  13. ↑ 1 2 3 Uetz, P; Abdelatty, F; Villarroel, A; Rappold, G; Weiss, B; Koenen, M. Organizarea genei receptorului murin 5-HT3 și atribuirea cromozomului uman 11  // Scrisori  FEBS : jurnal. - 1994. - Vol. 339 , nr. 3 . - P. 302-306 . - doi : 10.1016/0014-5793(94)80435-4 . — PMID 8112471 .
  14. ↑ Uetz, P. (1992) Das 5HT3-Rezeptorgen der Maus. Teză de diplomă, Universitatea din Heidelberg, 143 p.
  15. ↑ Sanger GJ 5-hidroxitriptamina și tractul gastrointestinal: unde urmează? (engleză)  // Tendințe în științe farmacologice : jurnal. - Cell Press , 2008. - Septembrie ( vol. 29 , nr. 9 ). - P. 465-471 . - doi : 10.1016/j.tips.2008.06.008 . — PMID 19086255 .
  16. ↑ Férézou I., Cauli B., Hill EL, Rossier J., Hamel E., Lambolez B. Receptorii 5-HT 3 mediază excitația sinaptică rapidă serotoninergică a peptidei intestinale vasoactive neocorticale/interneuronilor colecistochinină   // J Neurosci : jurnal. - 2002. - Vol. 22 , nr. 17 . - P. 7389-7397 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-17-07389.2002 . — PMID 12196560 .
  17. ↑ Kazuyoshi Kawa. Distribuția și proprietățile funcționale ale receptorilor 5HT 3 în girusul dentat al hipocampului de șobolan  //  Journal of Neurophysiology : jurnal. - 1994. - Vol. 71 , nr. 5 . - P. 1935-1947 . - doi : 10.1152/jn.1994.71.5.1935 . — PMID 7520482 .
  18. ↑ Sugita S., Shen KZ, North RA 5-hidroxitriptamina este un transmițător excitator rapid la receptorii 5-HT 3 din amigdala  de șobolan //  Neuron : jurnal. - Cell Press , 1992. - Vol. 8 , nr. 1 . - P. 199-203 . - doi : 10.1016/0896-6273(92)90121-S . — PMID 1346089 .
  19. ↑ Roerig B., Nelson DA, Katz LC Semnalizarea sinaptică rapidă de către receptorii nicotinici de acetilcolină și serotonină 5-HT 3 în dezvoltarea cortexului vizual  // J  Neurosci : jurnal. - 1992. - Vol. 17 , nr. 21 . - P. 199-203 . — PMID 9334409 .
  20. ↑ van Hooft JA, Vijverberg HP Receptorii 5-HT 3 și eliberarea de neurotransmițători în SNC: o poveste cu un final nervos? (ing.)  // Trends Neurosci : jurnal. - 2000. - Vol. 23 , nr. 12 . - P. 605-610 . - doi : 10.1016/S0166-2236(00)01662-3 . — PMID 11137150 .
  21. ↑ Rondé P., Nichols RA Permeabilitate ridicată la calciu a receptorilor serotoninei 5-HT 3 pe terminalele nervoase presinaptice din striatul șobolanului  // J  Neurochem : jurnal. - 1998. - Vol. 70 , nr. 3 . - P. 1094-1103 . - doi : 10.1046/j.1471-4159.1998.70031094.x . — PMID 9489730 .
  22. ↑ Rondé P., Receptorii Nichols RA 5-HT 3 induc creșteri ale calciului citosolic și nuclear în celulele NG108-15 prin eliberarea calciului indusă de calciu  //  Calciul celular : jurnal. - 1997. - Vol. 22 , nr. 5 . - P. 357-365 . - doi : 10.1016/S0143-4160(97)90020-8 . — PMID 9448942 .
  23. ↑ 1 2 3 4 5 Rang , HP Farmacologie  . — Edinburgh: Churchill Livingstone, 2003. - ISBN 0-443-07145-4 . , pagina 187.
  24. ↑ Gholipour T., Ghasemi M., Riazi K., Ghaffarpour M., Dehpour AR Seizure susceptibility alteration through 5-HT(3) receptor: modulation by nitric oxide  (engleză)  // Seizure : journal. - 2010. - ianuarie ( vol. 19 , nr. 1 ). - P. 17-22 . - doi : 10.1016/j.seizure.2009.10.006 . — PMID 19942458 .
  25. ↑ Patel, Ryan; Dickenson, Anthony H. Rolurile selective ale modalității ale receptorilor spinali pro-nociceptivi 5-HT2A și 5-HT3 în stări normale și neuropatice  //  Neuropharmacology: journal. - 2018. - Septembrie ( vol. 143 ). - P. 29-37 . — ISSN 0028-3908 . - doi : 10.1016/j.neuropharm.2018.09.028 . — PMID 30240783 .
  26. ↑ Suzuki, Rie; Rahman, Wahida; Rygh, Lars J; Webber, Mark; Hunt, Stephen P; Dickenson, Anthony H. Circuitele serotoninergice spinal-supraspinale care reglează durerea neuropatică și tratamentul acesteia cu gabapentin  //  Pain : journal. - 2005. - octombrie ( vol. 117 , nr. 3 ). - P. 292-303 . — ISSN 0304-3959 . - doi : 10.1016/j.pain.2005.06.015 . — PMID 16150546 .
  27. ↑ Mineur YS, Picciotto MR Receptorii nicotinei și depresia: revizuirea și revizuirea ipotezei colinergice  // Trends Pharmacol  . sci. : jurnal. - 2010. - Decembrie ( vol. 31 , nr. 12 ). - P. 580-586 . - doi : 10.1016/j.tips.2010.09.004 . — PMID 20965579 .
  28. ↑ Imanishi, N.; Iwaoka, K.; Koshio, H.; Nagashima, S.Y.; Kazuta, K.I.; Ohta, M.; Sakamoto, S.; Ito, H.; Akuzawa, S.; Kiso, T.; Tsukamoto, S.I.; Mase, T. Noi derivați de tiazol ca agoniști potenți și selectivi ai receptorilor 5-hidroxitriptaminei 3 (5-HT3) pentru tratamentul constipației  // Bioorganic & Medicinal  Chemistry : jurnal. - 2003. - Vol. 11 , nr. 7 . - P. 1493-1502 . - doi : 10.1016/S0968-0896(02)00557-6 .
  29. ↑ Ashoor, A.; Norman, J.; Veltri, D.; Susan Yang, K.-H.; Shuba, Y.; Al Kury, L.; Sadek, B.; Howarth, F.C.; Shehu, A.; Kabbani, N.; Oz, M. Mentolul inhibă curenții mediați de receptorul 5-Ht3  //  Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics : jurnal. - 2013. - Vol. 347 , nr. 2 . - P. 398-409 . doi : 10.1124 / jpet.113.203976 . — PMID 23965380 .
  30. ↑ Newman, AS; Batis, N; Grafton, G; Caputo, F; Brady, Cal. Lambert, JJ; Peters, JA; Gordon, J; Creierul, KL; Powell, AD; Barnes, NM 5-Cloroindol: un modulator alosteric puternic al receptorului 5-HT3  // British Journal of  Pharmacology : jurnal. - 2013. - Vol. 169 , nr. 6 . - P. 1228-1238 . - doi : 10.1111/bph.12213 . — PMID 23594147 .
  31. ↑ Davies PA Modularea alosterică a receptorului 5-HT(3).  (Engleză)  // Opinia curentă în farmacologie. - 2011. - Februarie ( vol. 11 , nr. 1 ). - P. 75-80 . - doi : 10.1016/j.coph.2011.01.010 . — PMID 21342788 .
  32. ↑ 1 2 3 Solt K. , Stevens RJ , Davies PA , Raines DE Îmbunătățirea canalului indusă de anestezic general a receptorilor de tip 3 de 5-hidroxitriptamină depinde de compoziția subunității receptorului.  (Engleză)  // Jurnalul de farmacologie și terapie experimentală. - 2005. - noiembrie ( vol. 315 , nr. 2 ). - P. 771-776 . doi : 10.1124 / jpet.105.090621 . — PMID 16081679 .

Link- uri externe

 Receptorii de neurotransmițători monoamine
Receptorii serotoninei
Adrenoreceptorii
  • Subfamilia de receptori α₁ -adrenergici ( α₁A
  • α₁B _
  • α₁ D )
  • Subfamilia de receptori α₂-adrenergici ( α₂ A
  • α₂ B
  • α₂C ) _
  • Subfamilia de receptori β-adrenergici ( β₁
  • β₂
  • β₃ )
receptorii dopaminergici
Receptorii histaminei
Receptorii melatoninei
  • MT₁
  • MT₂
Urme receptori de amine
  • TAAR₁
  • TAAR₂
  • TAAR₃
  • TAAR₅
  • TAAR₆
  • TAAR₈
  • TAAR₉