Inversia este o rearanjare cromozomială în care un segment al cromozomului se rotește cu 180 °. Inversiunile sunt rearanjamente intracromozomiale echilibrate. Există inversiuni paracentrice (fragmentul inversat se află pe o parte a centromerului) și pericentrice (centromerul se află în interiorul fragmentului inversat). Inversiunile joacă un rol în procesul evolutiv , speciație și în tulburările de fertilitate.
În general, inversiunile nu afectează fenotipul purtătorului . Se poate forma un fenotip anormal în inversare dacă ruptura este în interiorul genei sau dacă rearanjarea dereglează gena. Datorită formării cromozomilor recombinanți aberanți în timpul meiozei , heterozigoții de inversare pot avea fertilitate redusă , din același motiv, sunt susceptibili să dea naștere la descendenți cu un fenotip anormal.
În timpul trecerii meiozei în profaza I, sinapsa are loc între cromozomii omologi , după care este posibilă încrucișarea și recombinarea între ei. Heterozigoza inversă complică căutarea secvențelor omoloage în timpul sinapsei cromozomilor. Inversiunile heterozigote scurte întâmpină de obicei dificultăți cu sinapsa, dar, de regulă, în cazul lor, se declanșează procesul așa-numitei potriviri sinaptice (sau potrivire sinaptică), în urma căreia are loc o sinapsă non-omoloagă (heterosinapsis). la locul inversării, în care există interzicerea recombinării. Inversiunile heterozigote suficient de extinse pot forma o sinapsă omoloagă cu drepturi depline datorită formării unei bucle de inversare și, prin urmare, încrucișarea poate avea loc în regiunea inversată [1] .
Dacă un heterozigot pentru inversarea pericentrică în timpul meiozei trece în interiorul regiunii inversate, atunci se formează cromozomi recombinanți anormali cu duplicare și ștergere. La un heterozigot pentru inversarea paracentrică, trecerea în interiorul regiunii inversate duce la formarea unui cromozom dicentric și a unui fragment acentric. În ambele cazuri, gameții rezultați cu cromozomi recombinați sunt dezechilibrati genetic, iar probabilitatea de descendență viabilă din astfel de gameți este scăzută [2] .
Astfel, heterozgozitatea pentru inversare duce la suprimarea recombinării în cadrul inversării datorită a două mecanisme principale: datorită interzicerii recombinării în cazul heterosinapsiei și datorită probabilității scăzute de apariție a produselor recombinante la descendenți din cauza dezechilibrului genetic. a gametilor.
Există trei abordări principale pentru a detecta inversiunile: folosind analiza genetică clasică, citogenetică și bazată pe datele de secvențiere a întregului genom [3] . Cea mai comună este abordarea citogenetică.
Prin analiza genetică au fost descoperite pentru prima dată inversiunile: în 1921, Alfred Sturtevant a arătat o ordine inversă a genelor identice în Drosophila simulans în comparație cu Drosophila melanogaster [4] . Prezența inversării poate fi presupusă dacă o parte nerecombinată a genomului este găsită în încrucișări; această metodă necesită cartografierea genetică preliminară a trăsăturilor.
Citogenetic, inversiunile au fost observate pentru prima dată pe cromozomii politenici ai glandelor salivare din Drosophila, iar Diptera sunt încă obiectul cel mai convenabil pentru observarea inversiilor. În alte grupuri taxonomice, inversiunile mari pot fi detectate prin colorarea diferențială a cromozomilor metafazici. Variantele cunoscute de inversare polimorfă pot fi analizate prin hibridizare fluorescentă in situ folosind sonde ADN specifice locului.
La oameni și la alte specii secvențiate de genom, inversiunile submicroscopice pot fi detectate folosind secvențierea cu două capete [5] . Diferențele între specii în inversiuni pot fi identificate prin compararea directă a secvențelor omoloage [6] .
Inversarea necesită deteriorarea ADN-ului sub forma unei ruperi duble catene, urmată de o eroare de reparare . Rupele ADN-ului dublu catenar pot apărea din cauza expunerii la factori exogeni, cum ar fi radiațiile ionizante sau chimioterapia , precum și din cauza expunerii ADN-ului la radicalii liberi generați endogen . În plus, rupturile dublu-catenari apar programate în timpul meiozei și în timpul maturării limfocitelor T și B în timpul recombinării somatice specifice V(D)J . Repararea ruperii duble-catene a ADN-ului poate avea loc în două moduri: conexiune neomoloagă a ruperii și recombinare omoloagă [7] . În timpul reparației printr-o conexiune neomoloagă, două rupturi intracromozomiale pot fi conectate eronat cu o rotire de 180° a secțiunii dintre ele. În timpul recombinării omoloage, poate apărea o alegere incorectă a secvenței ADN, pe baza căreia ADN-ul deteriorat este reparat. În locul unei secvențe omoloage, pe același cromozom are loc o alegere eronată a unei secvențe paraloge. În acest din urmă caz, formarea unei inversiuni necesită apariția unei ruperi dublu-catenar a ADN-ului în una dintre cele două secvențe repetitive situate pe același cromozom în poziție inversată una față de cealaltă [8] .
La mijlocul anilor 1930, F. G. Dobzhansky , împreună cu Alfred Sturtevant, a descoperit că două rase similare morfologic de muște ale fructelor din specia D. pseudoobscura , luate din populații îndepărtate geografic , nu se încrucișează și diferă în mai multe inversiuni. Acesta a fost primul caz care a indicat că schimbarea ordinii genelor ar putea avea un efect genetic puternic în sine, până la și inclusiv speciația. Studiul populațiilor naturale a arătat că inversiunile sunt destul de frecvente la populațiile de Drosophila și există anumite diferențe sezoniere și geografice în frecvența inversiilor. Apoi, Dobzhansky și colegii săi, folosind metoda populațiilor experimentale de cutie de muște de fructe, au obținut dovezi că unele inversiuni sunt într-adevăr asociate cu trăsături adaptative. Dobzhansky credea că acest tip de polimorfism de inversare adaptivă în cazul izolării geografice poate duce la speciație [9] .
Cromozomii sexuali X și Y ai mamiferelor placentare au evoluat istoric din autozomi omologi. În procesul de evoluție, ei și-au pierdut aproape complet capacitatea de a se recombina unul cu celălalt și au diverjat semnificativ în compoziția genelor. Studiul genelor rămase de origine comună pe cromozomul X și Y uman a arătat că în evoluția cromozomilor sexuali au avut loc o serie de inversiuni succesive care se suprapun, în urma cărora partea nerecombinată a cromozomului Y a crescut treptat . 10] . Există un model al evoluției cromozomilor sexuali, care sugerează că primul eveniment în evoluția cromozomilor sexuali a fost o inversare cromozomială care a captat două gene, dintre care una a determinat sexul, iar a doua a avut antagonism sexual, adică alelele. a acestei gene a avut efectul opus asupra aptitudinii sexelor. Inversarea a combinat alelele acestor două gene în așa fel încât alela care determină sexul masculin a fost în combinație stabilă cu alela de îmbunătățire a fitness-ului masculin a celei de-a doua gene [11] [12] .
În genetica medicală , Sistemul Internațional pentru Nomenclatura Citogenetică Umană (ISCN) este utilizat pentru a desemna inversiunile. Înregistrarea inv (A) (p1; q2) denotă inversarea în cromozomul A. Informațiile din a doua paranteză sunt oferite suplimentar pentru localizarea punctelor de întrerupere în cromozomul A. Litera p reprezintă brațul scurt al cromozomului, litera q pentru brațul lung, iar numerele de după p și q se referă la numerotarea benzilor cromozomiale. Inversările regiunilor heterocromatice ale cromozomilor 1, 9 și 16 sunt propuse a fi desemnate ca 1ph , 9ph și , respectiv , 16ph [13] .
Inversiunile în Drosophila sunt notate prin notația In(nA)m , unde n denotă numărul cromozomilor, A este brațul cromozomului și m este numele mutației sau numărul benzii. De exemplu, In(2LR)Cy este o inversare a lui Curly în Drosophila care afectează ambele brațe ale cromozomului 2 [14] .
Pentru o lungă perioadă de timp, inversiunile au putut fi detectate doar prin analiza cromozomilor metafazici cu bandă G. Această metodă face posibilă detectarea numai a inversiunilor mari, în timp ce chiar și inversiunile mari în timpul benzării G pot trece neobservate datorită similitudinii locale a modelului benzii G. Analiza citogenetică clasică bazată pe colorarea diferențială a cromozomilor a relevat mai multe inversiuni polimorfe care sunt comune în populația umană și nu au semnificație clinică. Inversiunile sunt cele mai frecvente polimorfisme cromozomiale detectate în laboratoarele de citogenetică, iar cele mai frecvente sunt inversiunile pericentrice găsite în regiunile heterocromatice ale cromozomilor 1, 2, 3, 5, 9, 10 și 16. De exemplu, mai mult de 1% din se știe că populația umană este purtătoare de inversiune pericentrică în cromozomul 9 inv(9)(p12;q13), care este considerată o variantă a normei [15] . Cea mai comună inversare care implică eucromatină este inversiunea inv(2)(p11;q23), care este, de asemenea, considerată neutră [16] . Există și alte variante mai rare de inversiuni polimorfe care sunt detectate în grupuri separate și care urmăresc istoria lor până la un singur eveniment mutațional ancestral. De exemplu, inversarea inv(10)(q11.22;q21.1) se găsește cu o frecvență de 0,11% în Suedia [17] .
Metodele moderne de analiză a genomului, inclusiv secvențierea perechilor , analiza comparativă a genomurilor speciilor strâns înrudite, analiza dezechilibrului legăturii polimorfismelor unice nucleotide (SNP), au făcut posibilă identificarea a aproximativ 500 de inversiuni polimorfe submicroscopice. Printre acestea, de exemplu, este o inversare pe cromozomul 8 (8p23.1) de aproximativ 4,5 milioane bp, care se găsește la 25% dintre oamenii sănătoși [18] .
| Cromozomii | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Principal | |||||||||||
| Clasificare | |||||||||||
| Structura |
| ||||||||||
| Restructurari si incalcari | |||||||||||
Determinarea sexului cromozomal | |||||||||||
| Metode | |||||||||||