Caspaza 1 ( în engleză Caspase-1 , abreviat CASP1 ), de asemenea, enzima de conversie a interleukinei-1 (abrev. ICE din engleză. Interleukin-1 converting enzyme ) este o enzimă proteolitică , este prima enzimă identificată dintr-o mare familie de cisteine proteaze ( clasa hidrolazei ), este o enzimă conservată evolutiv care scindează alte proteine prin proteoliză , cum ar fi precursorii citokinelor inflamatorii - interleukina 1β și interleukina 18 și este, de asemenea, un inductor al piroptozei , însoțită de formarea de proteoliză activă a gasderminei D. peptide mature [1] [2] [3] .
Caspaza 1 joacă un rol central în imunitatea celulară ca inițiator al răspunsului inflamator. Odată activat prin formarea unui complex inflamator, inițiază un răspuns pro-inflamator prin clivaj și astfel activarea a două citokine inflamatorii, interleukina 1β (IL-1β) și interleukina 18 (IL-18), precum și piroptoza, un program programat. calea morții celulelor litice , prin clivajul moleculelor de gasdermină D. Două citokine inflamatorii activate de caspaza-1 sunt eliberate din celulă pentru a induce în continuare un răspuns inflamator în celulele vecine [4] .
Enzima este codificată de gena CASP1 , care este localizată pe brațul lung (brațul q) al cromozomului al 11-lea [5] . Enzima constă dintr-o secvență de 404 resturi de aminoacizi și are o greutate moleculară de 45159 Da [6] .
Caspaza 1, din cauza conservatorismului evolutiv, este păstrată în multe eucariote din regnul animal . Datorită rolului său în răspunsul imunitar inflamator, este foarte exprimat în țesuturi și organe implicate în apărarea imună, cum ar fi ficatul , rinichii , splina și sângele ( neutrofile ) [7] [8] . După infecție , răspunsul inflamator crește expresia CASP1 printr-un mecanism de feedback pozitiv care îmbunătățește răspunsul [8] .
Caspaza 1 este produsă ca un zimogen (pro-caspaza 1), care poate fi apoi scindată în subunități de 20 kDa (p20) și 10 kDa (p10), care apoi devin parte a enzimei active. Caspaza 1 activă conține doi heterodimeri p20 și p10. Caspaza include un domeniu catalitic al situsului activ care acoperă atât subunitățile p20, cât și p10 [9] și un domeniu de activare și recrutare a caspazei non-catalitice ( CARD ). Interacționează cu alte proteine care conțin domeniul CARD, cum ar fi proteina Speck-like ( ASC ) care conține CARD asociată apoptozei și receptorul Nod-like (NLR) NLRC4 , prin interacțiunile domeniului CARD-CARD, mediand răspunsurile inflamatorii în multe. boli [ 3] [10] .
Caspaza 1 activată scindează proteolitic pro-IL-1β și pro-IL-18 în formele lor active, IL-1β și IL-18. Citokinele active duc la un răspuns inflamator care apare în continuare. De asemenea, caspaza 1 scindează gasdermina D în forma sa activă, ceea ce duce la piroptoză [10] .
La maturizare, citokinele inițiază evenimente de semnalizare ulterioare pentru a induce un răspuns pro-inflamator, precum și pentru a regla expresia genei antivirale. Viteza, specificitatea și tipurile de răspuns depind de semnalul primit, precum și de proteina senzorului care l-a primit. Semnalele pe care inflamazomii le pot primi includ ARN viral dublu catenar , uree , radicali liberi și alte semnale asociate cu amenințarea celulară, chiar și produse secundare ale altor căi de răspuns imun [11] .
Citokinele mature în sine nu conțin secvențele de sortare necesare pentru a intra în calea secretorie ER-Golgi și, prin urmare, nu sunt eliminate din celulă prin metode convenționale. Cu toate acestea, se propune teoretic că eliberarea acestor citokine proinflamatorii este independentă de distrugerea celulelor prin piroptoză și este, de fapt, un proces activ. Există dovezi atât pentru, cât și împotriva acestei ipoteze. Faptul că pentru multe tipuri de celule, citokinele sunt secretate deși nu prezintă absolut niciun semn de piroptoză susține această ipoteză [12] [13] . Cu toate acestea, unele experimente arată că mutanții nefuncționali de gasdermin D au încă clivaj normal de citokine, dar nu au capacitatea de a le secreta, ceea ce indică faptul că piroptoza poate fi într-adevăr necesară pentru secreție într-un fel [14] .
În urma unui răspuns inflamator, caspaza-1 activată poate induce piroptoza, o formă litică de moarte celulară, în funcție de semnalul primit, precum și de domeniul specific al proteinei inflamazome care a primit-o. Deși piroptoza poate fi sau nu necesară pentru un răspuns inflamator complet, răspunsul inflamator este pe deplin necesar înainte de apariția piroptozei. Pentru a induce piroptoza, caspaza-1 scindează gasdermina D, care fie direct, fie printr-o cascadă de semnalizare duce la piroptoză [12] . Mecanismul exact al piroptozei este necunoscut [12] .
S-a demonstrat, de asemenea, că caspaza-1 induce necroză și poate funcționa și în diferite stadii de dezvoltare. Studiile unei proteine similare la șoareci indică un rol în patogeneza bolii Huntington . Splicing- ul alternativ al genelor are ca rezultat cinci variante de transcripție care codifică izoforme diferite [15] . Studii recente au arătat implicarea caspazei-1 în promovarea morții celulelor T CD4 din infecția cu HIV , două evenimente marcante care contribuie la progresia HIV și conduc la SIDA [16] [17] .
Caspaza-1, de obicei în forma sa de zimogen inactiv din punct de vedere fiziologic, este activată atunci când este asamblată într-un complex inflamator filamentos ( inflamazom ) prin autoproteoliză în subunitățile p10 și p20 [18] [19] . Inflamazomul este un complex circular compus din trimeri specifici pentru semnalele proteină-proteină, cum ar fi familia de receptori NLR și receptorii AIM-1 (absenți în melanom), proteine adaptoare precum ASC și o caspază, în acest caz caspaza 1. unele cazuri în care proteinele de semnalizare conțin propriile lor domenii CARD, cum ar fi în NLRP1 și NLRC4 , interacțiunea CARD-CARD este directă, adică nu există nicio proteină adaptor în complex. Există diverse proteine senzoriale și adaptoare, diferite combinații ale cărora oferă răspunsuri la răspunsurile inflamatorii activate de anumite semnale. Acest lucru permite celulei să aibă concentrații diferite de inflamazomi în funcție de severitatea semnalului primit [12] [20] .
Proteinele care conțin domeniul numai CARD (COP), după cum sugerează numele lor, sunt proteine care conțin numai domenii CARD necatalitice. Datorită importanței interacțiunilor CARD-CARD în formarea inflamației, multe COP sunt inhibitori cunoscuți ai activării caspazei. Pentru caspaza-1, genele responsabile pentru interacțiunea specifică a complexelor COP-ICEBERG, COP1 (ICE/pseudo-ICE) și INCA (CARD inhibitor) sunt toate găsite în apropierea locusului și se crede că au apărut din evenimentele de duplicare a genelor și deleţiile ulterioare ale domeniilor catalitice. Deși toți interacționează cu inflamazomul prin interacțiunea CARD-CARD, totuși, ele diferă în modul în care își îndeplinesc funcțiile inhibitoare, precum și în eficacitatea lor inhibitoare [19] [21] [22] .
De exemplu, ICEBERG induce formarea filamentelor de caspază 1 și astfel se inserează în filamente, dar nu are capacitatea de a inhiba activarea bolilor inflamatorii. În schimb, se crede că inhibă activarea caspazei-1 prin interferarea cu interacțiunea sa cu alte proteine importante care conțin domeniul CARD [19] [21] [22] .
INCA, pe de altă parte, blochează direct ansamblul inflamazomului prin asocierea (mărirea) oligomerilor domeniilor CARD de caspază și, prin urmare, blochează polimerizarea ulterioară a filamentelor de inflamazom [10] [21] [22] [23] .
În mod similar, proteinele POP (proteine doar cu pirine) acționează pentru a regla activarea caspazei-1 prin inhibarea activării procesului inflamator, acționând asupra mecanismului de legare și blocare a interacțiunilor PYD, care joacă, de asemenea, un rol în formarea bolilor inflamatorii, deși mecanismele exacte încă nu sunt instalate precis [22] [24] .
| Proteaze : cisteină (tiol) proteaze ( EC 3.4.22) | |
|---|---|
| Kalpain |
|
| Caspază |
|
| catepsină | |
| Derivat din plante (fructe) |
|
| Odihnă |
|