Modafinil

Modafinilul  este un analeptic utilizat pentru a trata somnolența asociată cu narcolepsie .

Modafinilul este, de asemenea, aprobat de Administrația pentru Alimente și Medicamente ( FDA ) din SUA pentru tratamentul tulburărilor de somn asociate cu tulburarea de somn la locul de muncă în schimburi (SWSD ) și somnolența asociată cu apneea obstructivă în somn .  Agenția Europeană pentru Medicamente recomandă însă limitarea noilor prescripții de medicamente care conțin modafinil la cazurile de narcolepsie din cauza riscului de reacții adverse neuropsihiatrice, dermice și alergice [1] [2] . În același timp, deoarece aceste reacții adverse sunt observate cel mai adesea în primele două săptămâni de utilizare a medicamentului, utilizarea acestuia conform prescripțiilor anterioare nu este limitată.

Utilizarea off-label a modafinilului ca psihostimulant relativ sigur este, de asemenea, populară .

În Rusia, în 2012, modafinilul a fost inclus în lista substanțelor psihotrope [3] .

Indicatii si regim de dozare

Pe lângă aceste indicații, modafinilul este aprobat și de autoritățile de reglementare guvernamentale din unele țări pentru tratamentul cazurilor de hipersomnie idiopatică (somnolență anormală în timpul zilei, a cărei cauză nu este clar diagnosticată).

Pentru tratamentul hipersomniei asociate cu narcolepsie și apnee obstructivă în somn, se recomandă o singură doză de medicament dimineața la o doză de 200 mg [4] , deși există date din studiile clinice, conform cărora utilizarea dublă (în dimineaţa şi la prânz) de 200 mg este mai eficient [5] . O singură doză de 400 mg nu duce la o creștere semnificativă a eficacității în comparație cu o doză de 200 mg [5] [6] .

În tratamentul somnolenței asociate cu o schimbare în schimburile de muncă, se recomandă o singură doză de 200 mg [7] de medicament cu 1 oră înainte de începerea schimbului [4] , un efect bun se obține și cu o singură doză de 300 mg [8] .

În toate cazurile, doza zilnică nu trebuie să depășească 400 mg [9] ; Nu se recomandă administrarea medicamentului după-amiaza, deoarece modafinilul este eliminat lent din organism ( timp de înjumătățire 12-15 ore) și poate interfera cu somnul normal pe timp de noapte [6] . În general, recomandările de dozare variază de la 100 la 400 mg pe zi, în 1-2 doze.

Folosire greșită

Modafinilul este utilizat pe scară largă off-label pentru a suprima nevoia de somn. De asemenea, este utilizat fără prescripție medicală pentru a combate oboseala generală care nu este legată de lipsa somnului, cum ar fi în tratamentul tulburării de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD) și ca adjuvant la antidepresive (în special la persoanele cu oboseală reziduală semnificativă) [10] .

Utilizați pentru îmbunătățirea performanței

Lucrătorii de cunoștințe și studenții folosesc modafinilul pentru a îmbunătăți performanța creierului. Un studiu independent a arătat că atât modafinilul, cât și alte substanțe ( metilfenidat și dexamfetamina ) nu îmbunătățesc calitatea muncii mentale, dimpotrivă, reduc viteza sarcinilor intelectuale. Oamenii care iau medicamentul muncesc mai mult și se mișcă mai repede, dar petrec mult timp mișcărilor inutile [11] .

Utilizare de către militari și astronauți

Armatele mai multor țări își exprimă interesul pentru modafinil ca alternativă la amfetamine, medicamente utilizate în mod tradițional în situații de luptă în care trupele se confruntă cu privarea de somn, cum ar fi misiunile lungi. Guvernul francez a remarcat că Legiunea Străină a folosit modafinil în timpul anumitor operațiuni ascunse. Departamentul Apărării din Regatul Unit a dat instrucțiuni de investigare a modafinilului [12] QinetiQ și a cheltuit 300.000 de euro pe studiu [13] . În 2011, Forțele Aeriene Indiene a anunțat includerea modafinilului în planuri [14] . Serviciul Medical al Forțelor Armate Indiene investighează utilizarea acestuia.

În armata SUA, modafinilul a fost aprobat pentru utilizare în mai multe operațiuni ale Forțelor Aeriene și este studiat pentru alte utilizări [15] . Un studiu al piloților de elicopter a sugerat că 600 mg de modafinil în 3 doze ar putea fi utilizate pentru a menține răspunsul și precizia la niveluri pre-privare timp de 40 de ore fără somn [16] . Cu toate acestea, a existat un nivel semnificativ de greață și amețeli. Într-un alt studiu al piloților de luptă, modafinilul în trei doze divizate de 100 mg s-a dovedit că menține precizia controlului zborului la piloții F-117 lipsiți de somn de aproximativ 27% din valoarea inițială timp de 37 de ore, fără efecte secundare semnificative [17] . Într-un studiu de 88 de ore de privare de somn care simulează o operațiune militară, o doză de 400 mg/zi a fost ușor benefică în menținerea pregătirii și a performanței de luptă sub control placebo, dar anchetatorii au concluzionat că această doză nu a fost suficient de mare pentru a compensa mare parte din efect. de privare totală de somn [18] .

Journal of the Canadian Medical Society a raportat că modafinilul a fost folosit de astronauți în misiuni lungi la Stația Spațială Internațională . Modafinilul este „disponibil pentru echipaj pentru a optimiza performanța la oboseală” și ajută la perturbarea circadiană și la reducerea calității somnului la astronauți [19] . În timpul operațiunilor de poliție cu risc ridicat, la scară largă și de lungă durată, medicii de teren din Maryland, SUA, pot administra 200 mg de modafinil o dată pe zi ofițerilor de aplicare a legii pentru a îmbunătăți concentrarea și pentru a facilita funcționarea cu perioade limitate de odihnă.

Alte utilizări

Modafinilul este utilizat pe scară largă fără prescripție medicală pentru a suprima nevoia de somn, în timp ce îmbunătățește memoria pe termen scurt după privarea de somn . În plus față de autoutilizarea de către oameni pentru a-și îmbunătăți capacitățile, modafinilul este utilizat pe scară largă de medici pentru o varietate de scopuri. În Statele Unite și în multe alte țări, medicamentele sunt înregistrate pentru o singură utilizare, dar pot fi prescrise de medici în diverse scopuri, ținând cont de nevoile individuale ale pacientului. Această utilizare, numită off-label , este foarte larg practicată. Modafinilul este utilizat pentru a trata depresia și oboseala în depresie [20] [21] , fibromialgie, sindrom de oboseală cronică, distrofie miotonică [22] , somnolență indusă de opiacee [23] , paralizie cerebrală [24] și boala Parkinson [25] . Îmbunătățește starea de spirit subiectivă și prietenia, cel puțin pentru lucrătorii în schimburi. Folosit pentru jet lag din cauza jet lag. Modafinilul poate fi, de asemenea, un tratament eficient și bine tolerat pentru pacienții cu tulburări afective sezoniere. Este prescris și de unii medici pentru sindromul „bufniță”. Există dovezi că modafinilul, atunci când este utilizat singur, este eficient pentru unele subgrupuri de persoane cu sindrom de depersonalizare-derealizare . Subgrupurile de persoane pe care le afectează cel mai frecvent sunt persoanele cu lipsă de atenție, excitabilitate scăzută a sistemului nervos și somnolență crescută. Cu toate acestea, nu au fost efectuate studii clinice. Dr. Evan Torch numește combinația dintre ISRS și modafinil „o bijuterie ascunsă care poate ajuta cu adevărat la vindecarea tulburării de depersonalizare” [26] .

Utilizare experimentală

Tratamentul dependenței de cocaină

Modafinilul este investigat ca un posibil tratament pentru dependența de cocaină, din mai multe motive pentru mecanismul biochimic care implică cele două medicamente, precum și din observația că efectul clinic al modafinilului este în multe privințe opusul simptomelor de sevraj la cocaină.

Numărul de probe de urină pozitive pentru cocaină a fost semnificativ mai mic în grupul cu modafinil comparativ cu grupul placebo [27] . Dan Umanoff, de la Asociația Națională pentru Promovarea și Advocacy a Dependenților de Droguri, a criticat autorii studiului pentru că au dedus rezultate negative din discuția și rezumatul articolului [28] [29] .

Mai târziu, un studiu dublu-orb al modafinilului la persoanele care căutau tratament pentru dependența de cocaină a remarcat îmbunătățiri semnificative ale unor parametri, cum ar fi zile maxime consecutive fără cocaină, dar nu a găsit un efect semnificativ statistic asupra ratei de modificare a procentului de cocaină- zile libere [30] .

Pierderea în greutate

Studiile despre modafinil (chiar și la persoanele cu greutate sănătoasă) sugerează că are un efect asupra reducerii poftei de mâncare/scăderii în greutate [31] [32] [33] [34] . Toate studiile despre modafinil din baza de date Medline, care au loc pe o perioadă de o lună sau mai mult, care arată modificări în greutate, constată că utilizatorii de modafinil experimentează pierderea în greutate în comparație cu placebo [35] . În 2008, un mic studiu uman cu schimburi de lucru simulate a arătat o reducere cu 18% a aportului caloric cu modafinil 200 mg/zi și o reducere cu 38% cu 400 mg/zi [36] .

În studiile experimentale, efectul de reducere a poftei de mâncare al modafinilului pare să fie similar cu cel al amfetaminelor, dar, spre deosebire de amfetamine, o doză de modafinil care determină o scădere a aportului alimentar nu determină o creștere semnificativă a ritmului cardiac. De asemenea, un articol publicat în Annals of Clinical Psychiatry prezintă cazul unui pacient de 280 lb (127 kg) cu un indice de masă corporală de 35,52, care a pierdut 40 lb (18 kg) pe parcursul unui an sub tratament cu modafinil (la un indicele de masă corporală de 29,59). Autorii au concluzionat că ar trebui efectuate studii controlate cu placebo privind utilizarea modafinilului ca agent de slăbire. În același timp, Cephalon a depus un brevet american (nr. 6.455.588) în 2000 pentru utilizarea modafinilului ca stimulator al apetitului.

Ciroza biliară primară a ficatului

S-a demonstrat că modafinilul ajută la somnolența excesivă în timpul zilei și oboseala cauzate de ciroza hepatică. După două luni de tratament, a existat o reducere semnificativă a simptomelor de oboseală, măsurată de Scala Epworth de somnolență.

Depresia cognitivă după chimioterapie

Modafinilul a fost, de asemenea, testat off-label la persoanele cu simptome de declin cognitiv după chimioterapie [37] . Într-un studiu realizat la Universitatea din Rochester, 68 de pacienți au obținut rezultate semnificative. „Știam din studiile anterioare că modafinilul atenuează concentrarea și tulburările de memorie și am sperat că va ajuta și pacienții cu cancer de sân care suferă de depresie cognitivă după chimioterapie, ceea ce s-a întâmplat”, spune dr. Sadhana Kohli, profesor la Centrul de Cancer James P. Wilmot. la Universitatea din Rochester [38] .

Tulburare afectivă bipolară

Potrivit producătorului (Cephalon) [39] , armodafinilul (izomerul D al modafinilului, are o durată de acțiune mai mare decât racematul ) este testat clinic ca adjuvant în tratamentul fazei depresive a tulburării bipolare . Într-un studiu preliminar al acestui concept, s-a constatat că utilizarea medicamentului duce la ameliorarea depresiei în această boală după anumite (dar nu toate) criterii [40] .

În același timp, se știe că la pacienții care suferă de această tulburare, modafinilul poate provoca faza maniacală a bolii [41] .

Scleroza multiplă

Modafinilul nu a fost aprobat, dar a fost folosit pentru a reduce simptomele oboselii neurologice în scleroza multiplă. Pacienții au urmat doza standard sau au luat o singură doză de 200-400 mg la începutul unei zile obositoare. În 2000, Cephalon a efectuat un studiu pentru a evalua modafinilul ca un potențial tratament pentru oboseala asociată cu scleroza multiplă. Un grup de 72 de persoane cu diferite grade de severitate a bolii a luat 2 doze diferite de modafinil și un placebo timp de 9 săptămâni. Nivelul de oboseală a fost evaluat de către pacienți înșiși folosind o scală standardizată. Participanții care au luat doza mai mică de modafinil s-au simțit mai puțin obosiți și a existat o diferență semnificativă statistic între nivelurile de oboseală la cei care au luat doza mai mică de modafinil, comparativ cu cei care au luat placebo. O doză mare de modafinil nu a arătat un efect semnificativ mai mare.

Tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție

În decembrie 2004, Cephalon a introdus un nou medicament numit Sparlon, o marcă de tablete care conțin o doză mai mare de modafinil pentru tratamentul tulburării de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD) la copiii și adolescenții cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani. Deși studiile au arătat rezultate pozitive, comitetul consultativ al Food and Drug Administration a votat cu 12 la 1 împotriva aprobării medicamentului, invocând incidența reacțiilor cutanate cutanate în studiul modafinil, care a inclus 933 de pacienți, inclusiv două cazuri grave care au fost eritem multiform sau Stevens . - Sindromul Johnson . Modafinilul s-a dovedit a fi eficient în ADHD în studii dublu-orb, randomizate controlate [42] [43] , cu toate acestea, nu este utilizat medical în SUA pentru tratamentul ADHD din cauza toxicității dermatologice. În Europa, de asemenea, Agenția Europeană a Medicamentului nu recomandă utilizarea acestuia în ADHD, limitându-i utilizarea doar la narcolepsie.

Mecanism

În ciuda cercetărilor intense privind interacțiunea modafinilului cu un număr mare de neurotransmițători, mecanismul exact sau setul de mecanisme de interacțiune rămâne neclar [44] [45] . Este posibil ca modafinilul, ca și alți stimulenți, să mărească eliberarea monoaminelor - în special a catecolaminelor norepinefrină și dopamină - din fantele sinaptice. Cu toate acestea, modafinilul crește nivelul histaminei hipotalamice [46] , ceea ce i-a determinat pe unii cercetători să considere modafinilul mai mult un „medicament anti-somnolență” decât un stimulent clasic asemănător amfetaminei [47] .

Studiile arată că modafinilul „are un potențial scăzut de abuz grav” și „nu dezvoltă dependență în rândul utilizatorilor pentru prima dată” [48] . Efectul combinat al modafinilului atât asupra căilor catecolaminei, cât și asupra histaminei reduce potențialul de abuz în comparație cu medicamentele stimulatoare tradiționale, menținând în același timp eficacitatea ca medicament pentru somn.

Farmacologie

Mecanismul exact de acțiune al modafinilului nu este clar, deși numeroase studii au arătat o creștere a nivelului de monoamine și anume: dopamina în striat și nucleus accumbens [49] [50] , norepinefrina în hipotalamus și nucleul preoptic ventrolateral [51] [ 52] și serotonina în amigdala și cortexul lobilor frontali. În timp ce administrarea concomitentă a amfetaminei cu antagonişti ai receptorilor dopaminergici este cunoscută că reduce efectul stimulator al amfetaminei, administrarea concomitentă a antagoniştilor receptorilor dopaminergici şi modafinil nu reduce complet efectul de inducere a vigilenţei al modafinilului. Modafinilul activează circuitul glutamatergic, inhibând transmiterea semnalului nervos GABAergic.

Neuropeptidele numite orexine, cunoscute și sub numele de hipocretine, sunt considerate a fi implicate în mecanism. Neuronii orexinei se găsesc în hipotalamus, dar se găsesc în multe părți ale creierului, inclusiv în zone care reglează starea de veghe. Activarea acestor neuroni crește conținutul de dopamină și norepinefrină în aceste zone și excită neuronii tuberomamilari histaminergici, care cresc nivelul de histamină acolo. S-a demonstrat că modafinilul la șobolani crește eliberarea de histamină în creier; același mecanism de acțiune poate apărea la om [53] . Există 2 tipuri de receptori de hipocretină numiti Hcrt1 și Hcrt2. Studiile pe animale cu un sistem de orexină defect arată semne și simptome similare narcolepsiei, pentru care modafinilul a fost aprobat de FDA. Este posibil ca modafinilul să activeze neuronii orexinei la animalele de laborator, despre care se presupune că provoacă o stare de veghe crescută [54] [55] . Cu toate acestea, studiile la câini modificați genetic, fără receptori de orexină, au arătat că modafinilul păstrează starea de veghe crescută și la aceste animale; se sugerează că activarea orexinei nu este necesară pentru efectul modafinilului. În plus, un studiu efectuat la șoareci fără receptori de orexină a arătat nu numai o stare de veghe crescută de către modafinil, ci și efectul său mai eficient asupra acestora în comparație cu șoarecii de tip sălbatic [56] .

Independența semnificativă (dar nu completă) a mecanismului de acțiune al modafinilului față de sistemele monoaminergice și orexine a fost neclară și greu de înțeles în comparație cu mecanismele de acțiune ale altor stimulenți, cum ar fi cocaina. Îmbunătățirea cuplării electrotonice prin extinderea eficienței joncțiunilor directe între neuroni a fost propusă în mai multe studii. Majoritatea neuronilor sunt separați prin sinapse, iar comunicarea între celule se realizează prin eliberarea și difuzarea neurotransmițătorilor. Cu toate acestea, unii neuroni sunt conectați direct unul la altul prin joncțiuni de gol. Se propune ca modafinilul să afecteze eficacitatea acestei conexiuni. Urbano și colab. au determinat că modafinilul a crescut activitatea acestui mecanism în bucla talamocorticală, care este esențială pentru organizarea inputului senzorial și modularea activității generale a creierului [57] . Administrarea concomitentă de modafinil și blocantul de joncțiune interzisă meflochina a abolit acest efect, sugerând cu tărie că mecanismul de acțiune al modafinilului poate fi explicat prin cuplarea electrică îmbunătățită. Studiile ulterioare ale aceluiași grup au constatat capacitatea inhibitorului calmodulin kinazei II (CaMKII), KN-93, de a desființa îmbunătățirea modafinilului cuplajului electrotonic. Aceasta conduce la concluzia că efectul modafinilului este mediat parțial de exocitoza joncțiunii gap dependentă de CaMKII între interneuronii GABAergici și posibil chiar celulele piramidale glutamatergice. În plus, Garcia-Rill și colab. au descoperit că modafinilul are un efect pro-electrotonic în populații specifice de neuroni din două situsuri în sistemul de activare reticulară. Se crede că aceste situsuri (nucleul subcianotic și nucleul pedunculului) cresc excitația prin intrările colinergice ale talamusului [58] .

Privind mai îndeaproape cuplarea electrotonică, joncțiunile gap permit difuzarea directă prin celulele legate și, ca urmare, o rezistență mai mare la inducția potențialului de acțiune în urma unui potențial postsinaptic excitator trebuie să difuzeze pe o zonă mai mare a membranei. Aceasta înseamnă însă că potențialul de acțiune crește în populațiile de celule conectate, iar din întreaga populație de celule se declanșează, de regulă, sincron [59] . Această întărire a conexiunii electrotonice duce la o scădere a activității tonice a celulelor conectate la o creștere ritmică. Datele sunt în concordanță cu implicarea mecanismelor catetolaminergice, modafinilul crește activitatea fazică în locus coeruleus (sursa de norepinefrină pentru SNC) cu scăderea activității tonice în raport cu relația cu cortexul prefrontal [60] . Acest lucru implică o creștere a raportului semnal-zgomot în căile neuronale care conectează aceste două regiuni ale creierului. Cuplarea neuronală mai mare s-ar putea manifesta teoretic ca o lărgire a spectrului de ritmuri gamma, explicând potențial efectul nootropic al modafinilului [61] . Aceeași extindere a spectrului de ritmuri gamma poate explica și efectele benefice ale modafinilului asupra memoriei, funcțiilor cognitive și motorii [61] .

O legătură directă între cuplarea electrotonică și starea de veghe a fost propusă de Beck și colab., care au arătat că controlul modafinil al creșterii P13 specifice excitației a provocat un potențial într-o manieră dependentă de joncțiunea decalajului [62] . Legând ineficacitatea efectului sistemului monoamine, creșterea cuplării electrotonice cu presupunerea unei scăderi a activității anumitor populații de neuroni GABAergici, a căror funcție normală este de a reduce eliberarea de neurotransmițători în alte celule [59] . De exemplu, eliberarea de dopamină în nucleul accumbens s-a dovedit a rezulta dintr-o scădere a tonusului GABAergic [63] . Astfel, modafinilul are un profil de stimulare unic al interacțiunii cu sistemul monoaminei, care poate fi un eveniment secundar în aval specific populațiilor cuplate electrotonic de interneuroni GABAergici. Este probabil ca farmacologia exactă a modafinilului să fie o funcție a interacțiunilor efectului de cuplare electrotonică directă și a diferitelor evenimente mediate de receptor.

Modafinilul a fost recent testat pentru un panou mare de receptori și transportatori în încercarea de a-și elucida farmacologia [64] . Dintre aceste studii, doar transportorul de dopamină (DAT) s-a dovedit a avea un efect semnificativ asupra inhibării recaptării dopaminei cu un nivel IC50 de 4 µM [64] . De fapt, produsul activității locomotorii și creșterea concentrației de dopamină extracelulară sunt similare în metoda lor cu vanoxerina inhibitorului recaptării dopaminei (DRI), care blochează de asemenea eliberarea de dopamină indusă de metamfetamină [64] . Ca urmare, modafinilul pare să acționeze ca un DRI slab, deși este posibil ca și alte mecanisme să joace un rol [64] . Datorită acțiunii sale ca DRI și lipsei potențialului de dependență, modafinilul a fost propus ca terapie pentru dependența de metamfetamină de către autorii acestei lucrări [64] .

S-a descoperit recent că enantiomerul R al modafinilului are o acțiune parțială de agonist al receptorului D2 cu un Ki de 16 nM și o activitate intrinsecă de 48% și o EC20 de 120 nM în țesuturile de șobolan [65] . Enantiomerul S este inactiv (Ki > 10.000) [65] .

Farmacocinetica

Modafinilul este un inductor al enzimelor citocromului P450, și anume CYP1A2, CYP2B6 și CYP3A4, în timp ce inhibă CYP2C9 și CYP3C19 in vitro. De asemenea, poate induce glicoproteina P, care poate interfera cu medicamentele care transportă Pgp, cum ar fi digoxina. Biodisponibilitatea modafinilului este mai mare de 80%. Măsurătorile de laborator arată că, la concentrații terapeutice, 60% din modafinil se leagă de proteinele plasmatice. Această valoare se modifică foarte puțin cu o schimbare a concentrației. Concentrația maximă medie apare la aproximativ 2-3 ore după ingestie. Aportul simultan de alimente încetinește absorbția, dar nu afectează suprafața totală de sub curba farmacocinetică („concentrație-timp”). Timpul de înjumătățire este de obicei în intervalul 10-12 ore și poate varia în funcție de genotipul enzimelor citocromului P450 și de funcția hepatică și renală. Modafinilul este metabolizat în ficat, metaboliții inactivi sunt excretați în urină. Excreția urinară a medicamentului nemodificat variază, în funcție de diverși factori, de la 0% la maximum 18,7%.

Definiție în fluide biologice

Modafinilul și principalul său metabolit, acidul modafinilic pot fi detectați în plasmă, ser sau urină pentru a controla doza la pacienții care primesc medicamentul sau pentru a confirma diagnosticul de intoxicație la pacienții internați. Tehnicile instrumentale utilizate în aceste scopuri includ cromatografia în gaz sau lichid. Din 2011, modafinilul nu este diagnosticat în mod specific prin testele convenționale de droguri (cu excepția testelor anti-doping) și este puțin probabil să provoace rezultate fals pozitive în alte medicamente care nu au legătură chimică, cum ar fi amfetaminele.

Contraindicații și avertismente

Instrucțiunile producătorului Cephalon recomandă că este important să consultați un medic înainte de a lua Modafinil, în special pentru cei care:

• are o hipersensibilitate la medicament sau la alte ingrediente ale tabletei (cum ar fi lactoza sau lactoza monohidrat) sau
• suferit de boli cardiovasculare, mai ales în perioada de luare a altor stimulente, sau cu ciroză hepatică;
• are boală de inimă, în special hipertrofie ventriculară stângă sau prolaps de valvă mitrală . Prolapsul valvei mitrale asimptomatic este frecvent, dar nu este discutat în mod proeminent în contextul utilizării Modafinilului.

Modafinilul poate reduce eficacitatea unor metode de control al nașterii, ceea ce poate duce la o sarcină neintenționată. Atunci când este combinată cu yohimbina , provoacă o creștere periculoasă a ritmului cardiac și a tensiunii arteriale. Medicamentul nu trebuie combinat cu alcool.

Efecte secundare

Efectele secundare frecvente [66] ale modafinilului includ:

• Dureri de spate
• Durere de cap
• Greaţă
• Sentiment de anxietate
• Congestie nazala
• Diaree
• Senzație de neliniște
• Ameţeală
• Tulburări dispeptice
• Insomnie

Efectele secundare periculoase includ:

• erupții cutanate abundente
• Reacții alergice severe care implică ficatul sau celulele sanguine
• Urticarie
• Apariția ulcerelor în gură
• Formarea de vezicule sau descuamarea pielii
• Umflarea feței, ochilor, buzelor, limbii, picioarelor sau gâtului
• Probleme la înghițire și respirație
• Căldură
• Dificultăți de respirație
• Îngălbenirea pielii și a albului ochilor
• Întunecarea urinei

Modafinilul poate avea un efect negativ asupra efectului contraceptivelor hormonale, care durează până la o lună după oprirea medicamentului [67] .

Toxicitate

La șoareci și șobolani, doza letală medie (LD50 ) de modafinil este de aproximativ 1250 mg/kg sau puțin mai mult. DL50 orală pentru șobolani variază de la 1000 la 3400 mg/kg. IV LD 50 pentru câini - 300 mg/kg. Studiile clinice pe oameni care au implicat până la 1200 mg/zi pe o perioadă de 7 până la 21 de zile și cazuri cunoscute de supradozaj unic acut de până la 4500 mg nu au provocat efecte care pun viața în pericol, deși au fost observate o serie de reacții adverse, inclusiv excitare și anxietate , insomnie, neliniște, iritabilitate, agresivitate, dezorientare, nervozitate, tremor, palpitații, tulburări de somn, greață și diaree. Din 2004, Food and Drug Administration nu este conștientă de supradoze fatale care implică modafinil în monoterapie (spre deosebire de supradozele cu mai multe medicamente, inclusiv modafinil). În consecință, LD 50 orală a modafinilului la om nu este cunoscută cu precizie. Cu toate acestea, ar trebui să fie mai mare decât DL 50 orală a cofeinei. Bastigi și Juvet (1988) descriu o tentativă de sinucidere folosind 4500 mg modafinil. Pacientul a supraviețuit fără efecte pe termen lung, experimentând doar nervozitate temporară, greață și insomnie. Un incident similar - tentativa de sinucidere a unei fete de 15 ani folosind 5000 mg de modafinil (102 mg / kg) a fost observată în 2008 în Israel. Pacientul a prezentat cefalee severă, greață, dureri abdominale, tulburări de mișcare și tahicardie ușoară, dar fără insuficiență cardiovasculară sau hepatică sau renală și și-a revenit în câteva zile fără efecte aparente pe termen lung.

Reacții adverse severe

Modafinilul poate induce reacții dermatologice severe care necesită spitalizare. De la începutul vânzărilor - decembrie 1998 până la 30 ianuarie 2007, FDA a înregistrat 6 cazuri de reacții cutanate adverse severe asociate cu modafinil, cum ar fi eritrem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell) și febră medicamentoasă cu eozinofilie. și simptome sistemice (DRESS) la adulți și copii. În același timp, peste 1.050.000 de pacienți unici au luat medicamentul. FDA a emis un avertisment conex. În această alertă, FDA a informat, de asemenea, că au existat rapoarte post-marketing de angioedem și reacții de hipersensibilitate la organe multiple [68] .

Protecția brevetelor și legea antitrust

Brevetul SUA nr. 4.927.855 a fost eliberat la Lafon Laboratories pe 22 mai 1990. Acesta acoperea compusul chimic modafinil. După ce a primit o prelungire temporară de 1066 de zile și exclusivitate pediatrică pentru 6 luni, s-a încheiat la 22 octombrie 2010. La 6 octombrie 1994, Cephalon a depus un brevet suplimentar care acoperă modafinilul sub formă de particule de o anumită dimensiune. Acest brevet (brevetul SUA nr. 5.618.845) a fost eliberat la 8 aprilie 1997, dar a fost apoi reemis în 2002 ca RE 37.516, care a înlocuit brevetul anterior 5.618.845. Împreună cu exclusivitatea pediatrică, acest brevet va expira pe 6 aprilie 2015.

Pe 24 decembrie 2004, anticipând sfârșitul drepturilor exclusive de comercializare, producătorii de medicamente generice Mylan, Teva, Barr și Ranbaxy au depus o cerere la Food and Drug Administration pentru a produce și comercializa o formă generică de modafinil. Cel puțin un producător și-a retras cererea după opoziția timpurie față de Cephalon pe baza brevetului 5.618.845. Au existat câteva întrebări despre dacă un brevet de dimensiunea particulelor poate fi suficientă protecție împotriva producției de medicamente generice. Întrebările semnificative includ dacă modafinilul poate fi modificat sau fabricat pentru a evita granularizarea descrisă în noul brevet Cephalon și dacă brevetarea dimensiunilor particulelor este nerezonabilă, deoarece particulele de dimensiunea adecvată ar trebui să fie evidente pentru oricine implicat în industrie. Cu toate acestea, conform legislației americane privind brevetele, un brevet are o prezumție legală de valabilitate, ceea ce înseamnă că este nevoie de mult mai mult decât „probleme materiale” pentru ca un brevet să fie considerat nefondat.

La 31 octombrie 2011, Brevetul SUA reemis nr. RE 37.516 a fost considerat a fi nefondat și neaplicabil. Tribunalul Districtual pentru Districtul de Est al Pennsylvania a considerat că brevetul RE 37.516 era lipsit de fond deoarece:

1. Modafinil a fost pe piață cu mai mult de un an înainte de data de depunere a brevetului, încălcând 35 102(b) USC;
2. Modafinilul a fost de fapt descoperit de o altă companie (compania franceză Laboratorio Lafon);
3. Obiectul brevetului era evident în momentul descoperirii oricărei persoane care lucra în industrie (în conformitate cu 35 U.S.C. 103(a) și
4. Au fost încălcate cerințele pentru o descriere scrisă a paragrafului 112 din secțiunea 35 din Codul Statelor Unite. De asemenea, s-a constatat că brevetul nu este aplicabil din cauza acțiunii inegale a lui Cephalon în protejarea brevetului.

Literatură

• Provigil (link descendent) . Instrucțiunile producătorului . Cephalon (2010). Consultat la 30 iunie 2012. Arhivat din original pe 23 septembrie 2012. (nedefinit) 

Note

1. ↑ Modafinil: utilizare restricționată  (neopr.)  // World Health Organization Drug Information. - 2010. - T. 24 , nr 3 . - S. 215 . Arhivat din original pe 6 iulie 2011.
2. ↑ Agenția Europeană pentru Medicamente. Întrebări și răspunsuri privind revizuirea medicamentelor care conțin modafinil  (engleză) (27 ianuarie 2011). Preluat la 9 august 2017. Arhivat din original la 9 august 2017.
3. ↑ Decretul Guvernului Federației Ruse din 1 octombrie 2012 N 1002 „Cu privire la aprobarea unor dimensiuni semnificative, mari și mai ales mari de stupefiante și substanțe psihotrope, precum și dimensiuni semnificative, mari și mai ales mari pentru plantele care conțin stupefiante sau substanțe psihotrope sau părți ale acestora care conțin stupefiante sau substanțe psihotrope în sensul articolelor 228, 228.1, 229 și 229.1 din Codul penal al Federației Ruse” . Preluat la 25 noiembrie 2020. Arhivat din original la 9 februarie 2022. (nedefinit)
4. ↑ 1 2 Aplicare și dozare  (ing.) . Recomandări de utilizare . RxList: Indexul drogurilor de pe Internet. Consultat la 30 iunie 2012. Arhivat din original pe 23 septembrie 2012.
5. ↑ 1 2 Jonathan R. L. Schwartz, Neil T. Feldman, Richard K. Bogan. Efectele dozei de modafinil în susținerea stării de veghe la pacienții cu narcolepsie cu somnolență reziduală de seară  //  Jurnalul de neuropsihiatrie și neuroștiințe clinice : jurnal. - 2005. - Vol. 17 . - P. 405-412 . - doi : 10.1176/appi.neuropsych.17.3.405 .
6. ↑ 1 2 Farmacologie, studii clinice  (ing.) . Recomandări de utilizare . RxList: Indexul drogurilor de pe Internet. Consultat la 30 iunie 2012. Arhivat din original pe 23 septembrie 2012.
7. ↑ Czeisler CA, Walsh JK, Roth T., Hughes RJ, Wright KP, Kingsbury L., Arora S., Schwartz JRL, Niebler GE, Dinges DF  Modafinil for Excessive Sleepiness Associated with Shift-Work Sleep Disorder  // N Engl J Med  : jurnal. - 2005. - august ( vol. 353 , nr. 5 ). - P. 476-486 . - doi : 10.1056/NEJMoa041292 . — PMID 16079371 .
8. ^ Erman MK, Rosenberg R. Modafinil pentru somnolență excesivă asociată cu tulburarea cronică a somnului la locul de muncă în schimburi: efectele asupra funcționării pacientului și asupra calității vieții legate de sănătate  //  Primary Care Companion to Journal of Clinical Psychiatry : jurnal. - 2007. - Vol. 9 , nr. 3 . - P. 188-194 . ( PDF Arhivat 15 iulie 2011 la Wayback Machine
9. ↑ Provigil, 2010 .
10. ↑ Modafinilul, un medicament utilizat în mod obișnuit pentru a trata tulburările de somn, reduce severitatea depresiei atunci când este administrat împreună cu  antidepresive . Universitatea din Cambridge (27 noiembrie 2013). Consultat la 16 noiembrie 2019. Arhivat din original la 16 noiembrie 2019.
11. ↑ Nu atât de inteligent? „Medicamentele inteligente” cresc nivelul, dar scad eficacitatea efortului cognitiv  : OS02.04 : [ ing. ]  : Teze // Al 35-lea Congres ECNP . - 2022. - Octombrie.
12. ↑ Raport BBC despre cercetarea Ministerului de Dezvoltare în Modafinil . Consultat la 4 iunie 2012. Arhivat din original pe 15 februarie 2009. (nedefinit)
13. ↑ Pastila secretă pep a Ministerului pentru a ține forțele trează . Consultat la 4 iunie 2012. Arhivat din original pe 5 iunie 2011. (nedefinit)
14. ↑ Proiect pilot de pilule, Știri - Oraș - Pune Mirror, Pune Mirror (downlink) . Preluat la 4 iunie 2012. Arhivat din original la 19 martie 2012. (nedefinit) 
15. ↑ Modafinil și managementul oboselii echipajului de zbor - memo al Forțelor Aeriene ale Statelor Unite (link indisponibil) . Consultat la 4 iunie 2012. Arhivat din original pe 12 iunie 2009. (nedefinit) 
16. ↑ Efectele modafinilului asupra performanței aviatorului pe parcursul a 40 de ore de veghe continuă (link nu este disponibil) . Consultat la 4 iunie 2012. Arhivat din original pe 9 iunie 2012. (nedefinit) 
17. ↑ Eficacitatea Modafinilului pentru susținerea vigilenței și a performanței zborului pe simulator la piloții F-117 pe parcursul a 37 de ore de veghe continuă (link indisponibil) . Consultat la 4 iunie 2012. Arhivat din original pe 20 septembrie 2009. (nedefinit) 
18. ↑ O investigație dublu-orb controlată cu placebo a eficacității modafinilului pentru menținerea alertei și a performanței în operațiunile militare susținute la sol (link nu este disponibil) . Consultat la 4 iunie 2012. Arhivat din original pe 14 februarie 2012. (nedefinit) 
19. ↑ Mediul de zbor spațial: Stația Spațială Internațională și nu numai . Consultat la 4 iunie 2012. Arhivat din original pe 10 iunie 2011. (nedefinit)
20. ↑ Menza MA, Kaufman KR, Castellanos A. Modafinil augmentation of antidepressant treatment in depression  // The  Journal of Clinical Psychiatry : jurnal. - 2000. - Mai ( vol. 61 , nr. 5 ). - P. 378-381 . - doi : 10.4088/JCP.v61n0510 . — PMID 10847314 .
21. ↑ DeBattista C., Lembke A., Solvason HB, Ghebremichael R., Poirier J. A prospective trial of modafinil as an adjuctive treatment of major depression  (engleză)  // Journal of Clinical Psychopharmacology : jurnal. - 2004. - Februarie ( vol. 24 , nr. 1 ). - P. 87-90 . - doi : 10.1097/01.jcp.0000104910.75206.b9 . — PMID 14709953 .
22. ↑ MacDonald JR, Hill JD, Tarnopolsky MA Modafinilul reduce somnolența excesivă și îmbunătățește starea de spirit la pacienții cu   distrofie miotonică // Neurologie : jurnal. — Wolters Kluwer, 2002. — Decembrie ( vol. 59 , nr. 12 ). - P. 1876-1880 . - doi : 10.1212/01.WNL.0000037481.08283.51 . — PMID 12499477 .
23. ↑ Webster L., Andrews M., Stoddard G. Tratamentul cu modafinil al sedării induse de opioide  (neopr.)  // Pain Medicine. - 2003. - iunie ( vol. 4 , nr. 2 ). - S. 135-140 . - doi : 10.1046/j.1526-4637.2003.03014.x . — PMID 12873263 .
24. ↑ Hurst DL, Lajara-Nanson W. Utilizarea modafinilului în paralizia cerebrală spastică  //  Journal of Child Neurology : jurnal. - 2002. - Martie ( vol. 17 , nr. 3 ). - P. 169-172 . - doi : 10.1177/088307380201700303 . — PMID 12026230 .
25. ↑ Nieves AV, Lang AE Tratamentul somnolenței excesive diurne la pacienții cu boala Parkinson cu modafinil  //  Neurofarmacologie clinică : jurnal. - 2002. - Vol. 25 , nr. 2 . - P. 111-114 . - doi : 10.1097/00002826-200203000-00010 . — PMID 11981239 .
26. ↑ Simeon D., Abugel J. Feeling Ireal: Depersonalization Disorder and the Loss of the  Self . - 2006. - P.  256 . - ISBN 978-0-19-517022-1 .
27. ↑ Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, al modafinilului pentru  dependența de cocaină //  Neuropsihofarmacologie : jurnal. - Nature Publishing Group , 2005. - Vol. 30 , nr. 1 . - P. 205-211 . - doi : 10.1038/sj.npp.1300600 . — PMID 15525998 .
28. ↑ Umanoff DF Trial of modafinil for cocain dependency  (engleză)  // Neuropsychopharmacology. - Nature Publishing Group , 2005. - Vol. 30 , nr. 12 . — p. 2298; răspuns autor 2299-300 . - doi : 10.1038/sj.npp.1300866 . — PMID 16294193 .
29. ↑ Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP Răspuns: Auto-rapoartele evaluează în mod fiabil abstinența la pacienții dependenți de cocaină? (engleză)  // Neuropsihofarmacologie : jurnal. - Nature Publishing Group , 2005. - Vol. 30 , nr. 12 . - P. 2299-2300 . - doi : 10.1038/sj.npp.1300867 .
30. ↑ Anderson, AL; Reid, MS; Li, S.H.; Holmes, T; Shemanski, L; Slee, A; Smith, E.V.; Kahn, R; Chiang, N. Modafinil pentru tratamentul dependenței de cocaină  (neopr.)  // Dependența de droguri și alcool. - 2009. - T. 104 , Nr. 1-2 . - S. 133-139 . - doi : 10.1016/j.drogalcdep.2009.04.015 . — PMID 19560290 .
31. ↑ Hart CL, Haney M., Vosburg SK, Comer SD, Gunderson E., Foltin RW Modafinil atenuează perturbările în performanța cognitivă în timpul muncii simulate în schimburi de noapte  //  Neuropsychopharmacology : jurnal. - Nature Publishing Group , 2006. - iulie ( vol. 31 , nr. 7 ). - P. 1526-1536 . - doi : 10.1038/sj.npp.1300991 . — PMID 16395298 .
32. ↑ Eficacitatea și siguranța comprimatelor filmate de modafinil la copii și adolescenți (link nu este disponibil) . Consultat la 4 iunie 2012. Arhivat din original pe 10 februarie 2012. (nedefinit) 
33. ↑ Vaishnavi S., Gadde K., Alamy S., Zhang W., Connor K., Davidson JR Modafinil pentru depresia atipică: efectele tratamentului de întrerupere deschis și dublu-orb  // J  Clin Psychopharmacol : jurnal. - 2006. - august ( vol. 26 , nr. 4 ). - P. 373-378 . - doi : 10.1097/01.jcp.0000227700.263.75.39 . — PMID 16855454 .
34. ↑ Thase ME, Fava M., DeBattista C., Arora S., Hughes RJ Modafinil augmentare a terapiei ISRS la pacienții cu tulburare depresivă majoră și somnolență și oboseală excesivă: un  studiu de extensie deschis, de 12 săptămâni  // CNS Spectr : jurnal. - 2006. - Februarie ( vol. 11 , nr. 2 ). - P. 93-102 . — PMID 16520686 .
35. ↑ Makris AP, Rush CR, Frederich RC, Kelly TH Agenți care promovează trezirea cu diferite mecanisme de acțiune: compararea efectelor modafinilului și amfetaminei asupra aportului alimentar și activității cardiovasculare  //  Apetitul: jurnal. - 2004. - Aprilie ( vol. 42 , nr. 2 ). - P. 185-195 . - doi : 10.1016/j.appet.2003.11.003 . — PMID 15010183 .
36. ↑ Perez GA, Haney M., Foltin RW, Hart CL. Modafinilul scade aportul de alimente la oamenii supuși unui lucru simulat în schimburi  // Pharmacol Biochem  Behav : jurnal. - 2008. - octombrie ( vol. 90 , nr. 4 ). - P. 717-722 . - doi : 10.1016/j.pbb.2008.05.018 . — PMID 18573275 .
37. ↑ „Doctorilor le este mai greu să nege „Chemobrain”” Arhivat 12 octombrie 2007 la Wayback Machine , The Virginian-Pilot , © 2 octombrie 2007.
38. ↑ Modafinil Relieves Cognitive Chemotherapy Side Effects Arhivat 11 octombrie 2008 la Wayback Machine Psychiatric News, Stephanie Whyche , 3 august 2007 Volumul 42 Numărul 15, pagina 31
39. ↑ Cephalon | Conductă (link în jos) . Preluat la 4 iunie 2012. Arhivat din original la 21 aprilie 2012. (nedefinit) 
40. ↑ Calabrese JR, Ketter TA, Youakim JM, Tiller JM, Yang R., Frye MA Armodafinil adjuvant pentru episoadele depresive majore asociate cu tulburarea bipolară I: un studiu randomizat, multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, de dovadă a conceptului  (engleză)  // J Clin Psychiatry : jurnal. - 2010. - Vol. 71 , nr. 10 . - P. 1363-1370 . — PMID 20673554 .
41. ↑ Ravi C. Sharma. Mania indusă de modafinil la un pacient cu tulburare afectivă bipolară  (engleză)  // Primary Psychiatry : jurnal. — 2007.
42. ↑ Biederman J., Swanson JM, Wigal SB, Boellner SW, Earl CQ, Lopez FA O comparație a dozelor de modafinil administrate o dată pe zi și divizate la copiii cu tulburare de deficit de atenție/hiperactivitate: un studiu randomizat, dublu-orb și placebo. studiu controlat  (engleză)  // The Journal of Clinical Psychiatry : jurnal. - 2006. - Vol. 67 , nr. 5 . - P. 727-735 . - doi : 10.4088/JCP.v67n0506 . — PMID 16841622 .
43. ↑ Greenhill LL, Biederman J., Boellner SW Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo al comprimatelor filmate de modafinil la copii și adolescenți cu tulburare de deficit de atenție/hiperactivitate  //  Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry : jurnal. - 2006. - Vol. 45 , nr. 5 . - P. 503-511 . - doi : 10.1097/01.chi.0000205709.63571.c9 . — PMID 16601402 .
44. ↑ Gerrard, P. Malcolm, R. Mecanismele modafinilului: o revizuire a cercetării curente  // Boli  neuropsihiatrice și tratament : jurnal. - 2007. - iunie ( vol. 3 , nr. 3 ). - P. 349-364 . — PMID 19300566 .
45. ↑ Minzenberg MJ, Carter CS. Modafinil: o revizuire a acțiunilor neurochimice și a efectelor asupra  cogniției //  Neuropsihofarmacologie : jurnal. - Nature Publishing Group , 2008. - Iunie ( vol. 33 , nr. 7 ). - P. 1477-1502 . - doi : 10.1038/sj.npp.1301534 . — PMID 17712350 .
46. ↑ Ishizuka T., Murakami M., Yamatodani A. Implicarea sistemelor histaminergice centrale în creșteri ale activității locomotorii la șobolani induse de modafinil, dar nu induse de metilfenidat   // Eur . J Pharmacol. : jurnal. - 2008. - ianuarie ( vol. 578 , nr. 2-3 ). - P. 209-215 . - doi : 10.1016/j.ejphar.2007.09.009 . — PMID 17920581 .
47. ↑ Engber TM, Koury EJ, Dennis SA, Miller MS, Contreras PC, Bhat RV Modele diferențiale ale inducției regionale de c-Fos în creierul șobolanului de către amfetamina și noul agent de stimulare a veghei modafinil   // Neurosci . Lett. : jurnal. - 1998. - ianuarie ( vol. 241 , nr. 2-3 ). - P. 95-8 . - doi : 10.1016/S0304-3940(97)00962-2 . — PMID 9507929 .
48. ↑ Myrick, Hugh; Malcolm, R; Taylor, B; Larowe, S. Modafinil: Supraveghere preclinica, clinică și post-marketing—O revizuire a problemelor de răspundere pentru abuz  //  Analele psihiatriei clinice : jurnal. - 2004. - 1 aprilie ( vol. 16 , nr. 2 ). - P. 101-109 . - doi : 10.1080/10401230490453743 . — PMID 15328903 .
49. ↑ Dopheide MM, Morgan RE, Rodvelt KR, Schachtman TR, Miller DK Modafinil evocă eliberarea de [(3)H]dopamină striatală și modifică proprietățile subiective ale stimulentelor   // Eur . J Pharmacol. : jurnal. - 2007. - iulie ( vol. 568 , nr. 1-3 ). - P. 112-123 . - doi : 10.1016/j.ejphar.2007.03.044 . — PMID 17477916 .
50. ↑ Murillo-Rodríguez E., Haro R., Palomero-Rivero M., Millán-Aldaco D., Drucker-Colín R. Modafinil îmbunătățește nivelurile extracelulare de dopamină în nucleul accumbens și crește starea de veghe la  șobolani  Behav// Brain Res. : jurnal. - 2007. - ianuarie ( vol. 176 , nr. 2 ). - P. 353-357 . - doi : 10.1016/j.bbr.2006.10.016 . — PMID 17098298 .
51. ↑ de Saint Hilaire Z., Orosco M., Rouch C., Blanc G., Nicolaidis S. Variații ale monoaminelor extracelulare în cortexul prefrontal și hipotalamusul medial după administrarea modafinilului: un studiu de microdializă la  șobolani //  Neuroreport : jurnal. - 2001. - Noiembrie ( vol. 12 , nr. 16 ). - P. 3533-3537 . - doi : 10.1097/00001756-200111160-00032 . — PMID 11733706 . Arhivat din original pe 5 mai 2012.
52. ^ Gallopin T., Luppi PH, Rambert FA, Frydman A., Fort P. Effect of the wake-promoting agent modafinil on sleep-promoting neurons from the ventrolateral preoptic nucleus: an in vitro pharmacologic study  //  Sleep: journal. - 2004. - Februarie ( vol. 27 , nr. 1 ). - P. 19-25 . — PMID 14998233 .
53. ↑ Ishizuka T., Sakamoto Y., Sakurai T., Yamatodani A. Modafinil crește eliberarea de histamină în hipotalamusul anterior al șobolanilor   // Neurosci . Lett. : jurnal. - 2003. - Martie ( vol. 339 , nr. 2 ). - P. 143-146 . - doi : 10.1016/S0304-3940(03)00006-5 . — PMID 12614915 .
54. ↑ Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T., Lee C., Richardson JA, Williams SC, Xiong Y., Kisanuki Y., Fitch TE, Nakazato M., Hammer RE, Saper CB, Yanagisawa M. Narcolepsia la șoarecii knockout de orexină: genetica moleculară a reglării somnului  ( în engleză)  // Cell  : journal. - Cell Press , 199. - August ( vol. 98 , nr. 4 ). - P. 437-451 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)81973-X . — PMID 10481909 .
55. ↑ Scammell TE, Estabrooke IV, McCarthy MT, Chemelli RM, Yanagisawa M., Miller MS, Saper CB. Regiunile hipotalamice de excitare sunt activate în timpul stării de veghe indusă de modafinil   // J Neurosci : jurnal. - 2000. - noiembrie ( vol. 20 , nr. 22 ). - P. 8620-8628 . — PMID 11069971 .
56. ↑ Willie JT, Renthal W., Chemelli RM, Miller MS, Scammell TE, Yanagisawa M., Sinton CM. Modafinilul induce mai eficient starea de veghe la șoarecii cu orexină nulă decât la tovarășii de tip   sălbatic // Neuroscience : jurnal. — Elsevier , 2005. — Vol. 130 , nr. 40 . - P. 983-995 . - doi : 10.1016/j.neuroscience.2004.10.005 . — PMID 15652995 .  (link indisponibil)
57. ↑ Urbano F., Leznik E., Llinas R. Modafinil îmbunătățește activitatea talamocorticală prin creșterea cuplării electrotonice neuronale  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 2007. - iunie ( vol. 104 , nr. 30 ). - P. 12554-12559 . - doi : 10.1073/pnas.0705087104 . — PMID 17640897 .
58. ↑ Garcia-Rill E., Heister D., Ye Meijun, Charlesworth A., Hayar A. Electrical Coupling: Novel Mechanism for Sleep-Wake Control  //  Sleep : journal. - 2007. - Noiembrie ( vol. 30 , nr. 11 ). - P. 1405-1414 . — PMID 18041475 .
59. ↑ 12 Siegel J. _ Lacune care te trezesc , Departamentul de Psihiatrie, Universitatea din California, Los Angeles . (link indisponibil) 
60. ↑ Minzenberg M., Watrous A., Yoon J., Ursu S., Carter C. Modafinil Shifts Human Locus Coeruleus to Low-Tonic, High-Phasic Activity during Functional RMN  //  Science : journal. - 2008. - Decembrie ( vol. 322 , nr. 5908 ). - P. 1700-1702 . - doi : 10.1126/science.1164908 . — PMID 19074351 .
61. ↑ 1 2 Minzenberg M., Carter C. Modafinil: o revizuire a acțiunilor neurochimice și a efectelor asupra  cogniției //  Neuropsihofarmacologie : jurnal. - Nature Publishing Group , 2007. - August ( vol. 33 , nr. 7 ). - P. 1477-1502 . - doi : 10.1038/sj.npp.1301534 . — PMID 17712350 .
62. ↑ Beck P., Odle A., Wallace-Huitt T., Skinner RD, Garcia-Rill E. Modafinilul crește excitarea determinată de amplitudinea potențială P13: un efect blocat de antagoniştii Gap Junction  //  Somnul : jurnal. - 2008. - Vol. 31 , nr. 12 . - P. 1647-1654 . — PMID 19090320 .
63. ↑ Ferraro L., Tanganelli s, o'Conoor W., Antonelli T., Rambert F., Fuxe K. Medicamentul care promovează vigilența modafinil crește eliberarea de dopamină în nucleul accumbens de șobolan prin implicarea unui  mecanism local GABAergic  // Jurnalul European de Farmacologie : jurnal. - 1996. - Iunie ( vol. 306 , nr. 1-3 ). - P. 33-9 . - doi : 10.1016/0014-2999(96)00182-3 . — PMID 8813612 .  (link indisponibil)
64. ↑ 1 2 3 4 5 Zolkowska D. , Jain R. , Rothman RB , Partilla JS , Roth BL , Setola V. , Prisinzano TE , Baumann MH Dovezi pentru implicarea transportatorilor de dopamină în efectele stimulatoare comportamentale ale modafinilului.  (engleză)  // Jurnalul de farmacologie și terapie experimentală. - 2009. - Vol. 329, nr. 2 . - P. 738-746. doi : 10.1124 / jpet.108.146142 . — PMID 19197004 .
65. ↑ 1 2 Seeman P., Guan HC, Hirbec H. Dopamine D2Receptori înalți stimulați de fenciclidine, dietilamidă a acidului lisergic, salvinorin A și modafinil  (engleză)  // Synapse : jurnal. - 2009. - august ( vol. 63 , nr. 8 ). - P. 698-704 . - doi : 10.1002/syn.20647 . — PMID 19391150 .
66. ↑ Pagina de informații despre Modafinil (pdf)  (link în jos) . Teva Pharmaceuticals (1 februarie 2012). Consultat la 4 iunie 2012. Arhivat din original pe 23 septembrie 2012. (nedefinit)
67. ↑ MedlinePlus Informații despre medicamente: Modafinil . NIH (1 iulie 2005). Preluat la 21 iulie 2007. Arhivat din original la 10 iunie 2007. (nedefinit)
68. ↑ Modafinil (comercializat ca Provigil): Reacții cutanate grave . FDA (2007). Consultat la 4 iunie 2012. Arhivat din original pe 26 ianuarie 2008. (nedefinit)