Sindromul Bloom

Sindromul Bloom

Structura complexului de helicază a sindromului Bloom (BLM) cu ADN (PDB ID: 4CGZ).
ICD-10 Q 82.8
MKB-10-KM Q82.2
ICD-9 757,39
MKB-9-KM 757,39 [1]
OMIM 210900
BoliDB 1505
eMedicine derm/54 
Plasă D001816
 Fișiere media la Wikimedia Commons

Sindromul Bloom sau sindromul Bloom-Torre-Machaikik  este o tulburare autozomal recesivă rară caracterizată prin statură mică și predispoziție la cancer [2] [3] [4] [5] . Celulele pacienților cu sindrom Bloom prezintă o instabilitate genomică puternică, în special recombinare omoloagă frecventă. Boala a fost descoperită și descrisă pentru prima dată de medicul dermatolog american Dr. David Bloom în 1954 [6] .

Descriere

Sindromul Bloom este un tip de sindrom progeroid și prezintă o serie de trăsături caracteristice acestui grup de boli: statură mică și erupție cutanată precoce pe zonele pielii care intră în contact cu lumina soarelui. Erupția cutanată este eritematoasă , sclerodermică și larg răspândită. Cu leziuni ale pielii în nas și obraji, erupția are formă de fluture. Erupția se poate dezvolta și pe alte suprafețe care vin în contact cu lumina soarelui, cum ar fi pielea mâinilor. Alte manifestări clinice includ: voce înaltă; trăsături faciale caracteristice, cum ar fi o față lungă și îngustă, micrognatia și nasul și urechile proeminente; hipo și hiperpigmentare a pielii; sclerodermie , care poate apărea atât pe piele, cât și în ochi; imunodeficiență moderată asociată cu lipsa anumitor clase de imunoglobuline, ceea ce duce la un risc crescut de a dezvolta pneumonie și infecții ale urechii; hipogonadism .

Complicațiile bolii pot include probleme pulmonare cronice, diabet și dizabilități de învățare. Un număr mic de pacienți au retard mintal . Cea mai semnificativă complicație este un risc crescut de a dezvolta cancer.

Sindromul Bloom împărtășește unele fenotipuri cu anemia Fanconi , care poate rezulta din suprapunerea funcțiilor proteinelor mutante asociate cu aceste boli [7] .

Legătura cu cancerul

Rata crescută a mutațiilor în sindromul Bloom duce la un risc ridicat de a dezvolta cancer la pacienți [8] . Predispoziția la cancer este caracterizată, în primul rând, de o gamă largă de tipuri de cancer, inclusiv leucemii, limfoame și carcinoame; în al doilea rând, vârsta timpurie a dezvoltării tumorii, comparativ cu vârsta medie într-o populație sănătoasă; în al treilea rând, multiplicitatea [9] .

Proteina sindromului Bloom

Proteina sindromului Bloom este o proteină codificată de gena BLM la om și nu este exprimată în prezența sindromului Bloom [10] .

Produsul genei BLM este asociat cu un subset de helicaze care conțin cutie DExH și are atât activitate de ATP-ază stimulată de ADN, cât și activitate de ATP-helicază dependentă de ATP. Mutațiile care provoacă sindromul Bloom modifică sau îndepărtează motivul helicazei și pot elimina complet activitatea helicazei 3’ → 5’. În mod normal, această proteină poate acționa ca un supresor al recombinării omoloage incorecte [11] .

Interacțiuni

S-a demonstrat că proteina din sindromul Bloom interacționează cu CHEK1 , [12] Proteina de replicare A1 , [13] [14] [15] Sindromul Werner helicaza dependentă de ATP , [16] RAD51L3 , [17] Ataxie telangiectazie mutantă , [18] [ 19] RAD51 , [20] XRCC2 , [17] Endonucleaza 1 specifică structurii lamboului , [21] H2AFX , [12] TP53BP1 , [12] FANCM , [22] P53 , [12] [23] [24] [ 25 ] TOP3A , [13] [26] [27] [28] MLH1 [18] [27] [29] [30] și CHAF1A [31] .

Fiziopatologie

La pacienții cu sindrom Bloom se observă o frecvență crescută a schimburilor de cromatide surori și, ca urmare, crește șansa de rupere cromozomiale și rearanjamente structurale ale cromozomilor [32] . Detaliile mecanismului care leagă procesele moleculare care implică proteina sindromului Bloom și cromozomii sunt în studiu.

Sindromul Bloom este moștenit în mod autosomal recesiv . La un copil cu sindrom Bloom, ambii părinți sunt purtători asimptomatici ai unei mutații a unei alele a genei BLM. Frecvența purtătorilor genei mutante variază în funcție de populație. De exemplu, printre descendenții evreilor ashkenazi , este 1/100. Sindromul apare la ambele sexe, cu toate acestea, la femei leziunile cutanate sunt mai puțin severe decât la bărbați, astfel încât boala poate să nu fie diagnosticată ca sindrom Bloom. În prezent, nu există dovezi sigure că simptomele sindromului Bloom pot varia în funcție de tipul de mutație a genei BLM.

Diagnosticare

Consilierea genetică medicală și analiza genetică sunt recomandate familiilor care pot avea purtători ai sindromului Bloom. Familiile în care statutul de purtător este cunoscut în mod fiabil pot beneficia de testarea prenatală folosind metode citogenetice și biologice moleculare. Sindromul Bloom este diagnosticat folosind oricare dintre cele trei teste: prin prezența așa-numitelor aberații cromatidice de schimb (tetraradiale) în culturile de limfocite din sânge și/sau un nivel crescut de schimburi de cromatide surori în celule de orice tip și/sau prin prezența unei mutații în gena BLM [33] .

Vezi și

Link -uri

  1. ↑ Monarch Disease Ontology release 2018-06-29sonu - 2018-06-29 - 2018.
  2. ↑ OMIM 210900
  3. ↑ James, William; Berger, Timotei; Elston, Dirk. Bolile lui Andrews ale pielii : dermatologie clinică  . — al 10-lea. - Saunders, 2005. - P. 575. - ISBN 0-7216-2921-0 .
  4. ↑ Karow, JK; Constantinou, A; Li, JL; Vest, SC; Hickson, ID Produsul genetic al sindromului Bloom promovează migrarea ramurilor a joncțiunilor  de  vacanță // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2000. - Vol. 97 , nr. 12 . - P. 6504-6508 . - doi : 10.1073/pnas.100448097 . — PMID 10823897 .
  5. ↑ Straughen, Je; Johnson, J; McLaren, D; Proytcheva, M; Ellis, N; germană, J; Groden, J. O metodă rapidă pentru detectarea mutației predominante evreiești ashkenazi în gena sindromului Bloom  //  Mutația umană : jurnal. - 1998. - Vol. 11 , nr. 2 . - P. 175-178 . - doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1998)11:2<175::AID-HUMU11>3.0.CO;2-W . — PMID 9482582 .
  6. ↑ Bloom D. Eritem telangiectatic congenital asemănător lupusului eritematos la pitici; probabil o entitate de sindrom  (engleză)  // AMA American journal of diseases of children: journal. - 1954. - Vol. 88 , nr. 6 . - P. 754-758 . — PMID 13206391 .
  7. ↑ Deans AJ, West SC FANCM conectează tulburările genomului Sindromul Bloom și Anemia Fanconi   // Celula moleculară : jurnal. - 2009. - Decembrie ( vol. 36 , nr. 6 ). - P. 943-953 . - doi : 10.1016/j.molcel.2009.12.006 . — PMID 20064461 . Arhivat din original pe 11 decembrie 2018.
  8. ↑ Sindromul Amor-Guéret M. Bloom, instabilitate genomică și cancer: ipoteza SOS-like   // Cancer Letters : jurnal. - 2006. - Vol. 236 , nr. 1 . - P. 1-12 . - doi : 10.1016/j.canlet.2005.04.023 . — PMID 15950375 .
  9. ↑ German J. Sindromul Bloom. XX. Primele 100 de cancere  (neopr.)  // Cancer Genet Cytogenet. - 1997. - T. 93 , nr 1 . - S. 100-106 . - doi : 10.1016/S0165-4608(96)00336-6 . — PMID 9062585 .  (link indisponibil)
  10. ↑ Karow JK, Chakraverty RK, Hickson ID Produsul genei sindromului Bloom este o helicază ADN 3'-5'  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - 1998. - ianuarie ( vol. 272 ​​, nr. 49 ). - P. 30611-30614 . doi : 10.1074 / jbc.272.49.30611 . — PMID 9388193 .
  11. ↑ Sindromul Bloom . Genetică Acasă Referință . NIH. Preluat la 19 martie 2013. Arhivat din original la 27 iulie 2016.
  12. ↑ 1 2 3 4 Sengupta, Sagar; Robles Ana I., Linke Steven P., Sinogeeva Natasha I., Zhang Ran, Pedeux Remy, Ward Irene M., Celeste Arkady, Nussenzweig André, Chen Junjie, Halazonetis Thanos D., Harris Curtis C. Interacțiunea funcțională între helicaza BLM și 53BP1 într-o cale mediată de Chk1 în timpul opririi fazei S  //  Journal of Cell Biology : jurnal. - Statele Unite ale Americii, 2004. - Septembrie ( vol. 166 , nr. 6 ). - P. 801-813 . — ISSN 0021-9525 . - doi : 10.1083/jcb.200405128 . — PMID 15364958 .
  13. ↑ 1 2 Brosh, RM; Li J L., Kenny M K., Karow J K., Cooper M P., Kureekattil R P., Hickson I D., Bohr V A. Proteina de replicare A interacționează fizic cu proteina sindromului Bloom și îi stimulează activitatea helicazei  ( engleză)  // Journal of Biological Chemistry  : jurnal. - STATELE UNITE, 2000. - august ( vol. 275 , nr. 31 ). - P. 23500-23508 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M001557200 . — PMID 10825162 .
  14. ↑ Opresko, Patricia L; von Kobbe Cayetano, Laine Jean-Philippe, Harrigan Jeanine, Hickson Ian D., Bohr Vilhelm A. Proteina de legare a telomerilor TRF2 se leagă și stimulează helicazele sindromului Werner și Bloom  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - Statele Unite ale Americii, 2002. - Octombrie ( vol. 277 , nr. 43 ). - P. 41110-41119 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M205396200 . — PMID 12181313 .
  15. ↑ Moens, Peter B; Kolas Nadine K., Tarsounas Madalena, Marcon Edyta, Cohen Paula E., Spyropoulos Barbara. Cursul de timp și localizarea cromozomială a proteinelor legate de recombinare la meioză la șoarece sunt compatibile cu modelele care pot rezolva interacțiunile timpurii ADN-ADN fără recombinare reciprocă  //  Journal of Cell Science : jurnal. — Anglia: Compania Biologilor, 2002. - Aprilie ( vol. 115 , nr. Pt 8 ). - P. 1611-1622 . — ISSN 0021-9533 . — PMID 11950880 .
  16. ↑ von Kobbe, Cayetano; Karmakar Parimal, Dawut Lale, Opresko Patricia, Zeng Xianmin, Brosh Robert M., Hickson Ian D., Bohr Vilhelm A. Colocalizare, interacțiune fizică și funcțională între proteinele sindromului Werner și Bloom  (engleză)  // Journal of Biological Chemistry  : jurnal . - Statele Unite ale Americii, 2002. - Iunie ( vol. 277 , nr. 24 ). - P. 22035-22044 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M200914200 . — PMID 11919194 .
  17. ↑ 1 2 Braybrooke, Jeremy P; Li Ji-Liang, Wu Leonard, Caple Fiona, Benson Fiona E., Hickson Ian D. Interacțiunea funcțională între helicaza sindromului Bloom și paralogul RAD51, RAD51L3 (RAD51D  )  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - Statele Unite ale Americii, 2003. - Noiembrie ( vol. 278 , nr. 48 ). - P. 48357-48366 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M308838200 . — PMID 12975363 .
  18. ↑ 12 Wang , Y; Cortez D., Yazdi P., Neff N., Elledge S J., Qin J. BASC, un super complex de proteine ​​asociate BRCA1 implicate în recunoașterea și repararea structurilor aberante ale ADN   //  :& DevelopmentGenes - STATELE UNITE, 2000. - Aprilie ( vol. 14 , nr. 8 ). - P. 927-939 . — ISSN 0890-9369 . — PMID 10783165 .
  19. ↑ Beamish, Heather; Kedar Padmini, Kaneko Hideo, Chen Philip, Fukao Toshiyuki, Peng Cheng, Beresten Sergei, Gueven Nuri, Purdie David, Lees-Miller Susan, Ellis Nathan, Kondo Naomi, Lavin Martin F. Legătura funcțională între BLM defect în sindromul Bloom și ataxie -telangiectasia-mutate protein, ATM  (engleză)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - Statele Unite ale Americii, 2002. - August ( vol. 277 , nr. 34 ). - P. 30515-30523 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M203801200 . — PMID 12034743 .
  20. ↑ Wu, L; Davies S L., Levitt N C., Hickson I D. Rolul potențial al helicazei BLM în repararea recombinațională printr-o interacțiune conservată cu RAD51  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - Statele Unite ale Americii, 2001. - iunie ( vol. 276 , nr. 22 ). - P. 19375-19381 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M009471200 . — PMID 11278509 .
  21. ↑ Sharma, Sudha; Sommers Joshua A., Wu Leonard, Bohr Vilhelm A., Hickson Ian D., Brosh Robert M. Stimulation of flap endonuclease-1 by the Bloom's syndrome protein  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - Statele Unite ale Americii, 2004. - Martie ( vol. 279 , nr. 11 ). - P. 9847-9856 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M309898200 . — PMID 14688284 .
  22. ↑ Decani, Andrew; Stephen West. FANCM conectează tulburările de instabilitate a genomului, sindromul Bloom și anemia Fanconi   // celula moleculară : jurnal. - 2009. - 24 decembrie ( vol. 36 , nr. 6 ). - P. 943-953 . - doi : 10.1016/j.molcel.2009.12.006 . — PMID 20064461 .
  23. ↑ Wang, XW; Tseng A., Ellis N A., Spillare E A., Linke S P., Robles A I., Seker H., Yang Q., Hu P., Beresten S., Bemmels N A., Garfield S., Harris C C. Interacțiunea funcțională a p53 și BLM ADN helicaza în apoptoză  (engleză)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - Statele Unite ale Americii, 2001. - August ( vol. 276 , nr. 35 ). - Str. 32948-32955 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M103298200 . — PMID 11399766 .
  24. ↑ Garkavtsev, IV; Kley N., Grigorian I A., Gudkov A V. Proteina sindromului Bloom interacționează și cooperează cu p53 în reglarea transcripției și a controlului creșterii celulare  (engleză)  // Oncogene : jurnal. - Anglia, 2001. - Decembrie ( vol. 20 , nr. 57 ). - P. 8276-8280 . — ISSN 0950-9232 . - doi : 10.1038/sj.onc.1205120 . — PMID 11781842 .
  25. ↑ Yang, Qin; Zhang Ran, Wang Xin Wei, Spillare Elisa A., Linke Steven P., Subramanian Deepa, Griffith Jack D., Li Ji Liang, Hickson Ian D., Shen Jiang Cheng, Loeb Lawrence A., Mazur Sharlyn J., Appella Ettore , Brosh Robert M., Karmakar Parimal, Bohr Vilhelm A., Harris Curtis C. Procesarea joncțiunilor Holliday de către helicazele BLM și WRN este reglementată de p53  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - Statele Unite ale Americii, 2002. - August ( vol. 277 , nr. 35 ). - P. 31980-31987 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M204111200 . — PMID 12080066 .
  26. ↑ Wu, L; Davies S L., North P S., Goulaouic H., Riou J F., Turley H., Gatter K C., Hickson I D. Produsul genei pentru sindromul Bloom interacționează cu topoizomeraza III  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - STATELE UNITE, 2000. - Martie ( vol. 275 , nr. 13 ). - P. 9636-9644 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074 / jbc.275.13.9636 . — PMID 10734115 .
  27. ↑ 12 Freire , R; d'Adda Di Fagagna F., Wu L., Pedrazzi G., Stagljar I., Hickson I D., Jackson S P. Clivarea produsului genei sindromului Bloom în timpul apoptozei de către caspaza-3 are ca rezultat o interacțiune afectată cu topoizomeraza IIIα  (ing.)  // Cercetarea acizilor nucleici : jurnal. — Anglia, 2001. — August ( vol. 29 , nr. 15 ). - P. 3172-3180 . doi : 10.1093 / nar/29.15.3172 . — PMID 11470874 .
  28. ↑ Hu, P; Beresten S F., van Brabant A J., Ye T Z., Pandolfi P P., Johnson F B., Guarente L., Ellis N A. Evidence for BLM and Topoisomerase IIIalpha interactions in genomic stability  (engleză)  // Human Genetica moleculara : jurnal. — Anglia: Oxford University Press , 2001. — Iunie ( vol. 10 , nr. 12 ). - P. 1287-1298 . — ISSN 0964-6906 . - doi : 10.1093/hmg/10.12.1287 . — PMID 11406610 .
  29. ↑ Langland, G; Kordich J., Creaney J., Goss K H., Lillard-Wetherell K., Bebenek K., Kunkel T A., Groden J. Proteina sindromului Bloom (BLM) interacționează cu MLH1, dar nu este necesară pentru repararea nepotrivirii ADN  ( engleză)  // Journal of Biological Chemistry  : jurnal. - Statele Unite ale Americii, 2001. - August ( vol. 276 , nr. 32 ). - P. 30031-30035 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M009664200 . — PMID 11325959 .
  30. ↑ Pedrazzi, G; Perrera C., Blaser H., Kuster P., Marra G., Davies S L., Ryu G H., Freire R., Hickson I D., Jiricny J., Staglijar I. Asocierea directă a produsului genetic al sindromului Bloom cu proteina de reparare a nepotrivirii umane MLH1  //  Nucleic Acids Research : jurnal. - Anglia, 2001. - noiembrie ( vol. 29 , nr. 21 ). - P. 4378-4386 . doi : 10.1093 / nar/29.21.4378 . — PMID 11691925 .
  31. ↑ Jiao, Renjie; Bachrati Csanád Z., Pedrazzi Graziella, Kuster Patrick, Petkovic Maja, Li Ji-Liang, Egli Dieter, Hickson Ian D., Staglijar Igor. Interacțiunea fizică și funcțională între produsul genetic al sindromului Bloom și cea mai mare subunitate a factorului 1 de asamblare a cromatinei  //  Biologie moleculară și celulară : jurnal. - Statele Unite ale Americii, 2004. - Iunie ( vol. 24 , nr. 11 ). - P. 4710-4719 . — ISSN 0270-7306 . - doi : 10.1128/MCB.24.11.4710-4719.2004 . — PMID 15143166 .
  32. ↑ German J, Schonberg S, Louie și Chaganti R S. Sindromul Bloom. IV. Schimburile soră-cromatide în limfocite. Am J Hum Genet. 1977; 29(3): 248-255. PMID 868871
  33. ↑ Sanz, M.M.; germană, J; Pagon, R.A.; Adam, deputat; Bird, T.D.; Dolan, C. R.; Fong, CT; Stephens, K. Sindromul Bloom  (neopr.) / GeneReviews™ [Internet] Pagon RA, Adam MP, Bird TD și colab. - Seattle, 1993. - PMID 20301572 . Arhivat din original pe 16 septembrie 2013.

Note