Fenilcetonurie

Fenilcetonuria  este o boală ereditară a unui grup de fermentopatii asociate cu metabolismul afectat al aminoacizilor , în principal al fenilalaninei . Nerespectarea unei diete cu conținut scăzut de proteine ​​este însoțită de acumularea fenilalaninei și a produselor sale toxice , ceea ce duce la afectarea severă a sistemului nervos central , manifestată, în special, sub formă de retard mintal (oligofrenie fenilpiruvică) . Una dintre puținele boli ereditare care pot fi tratate cu succes.

Istorie

Descoperirea fenilcetonuriei este asociată cu numele medicului norvegian Ivar Asbjorn Fölling , care a descris în 1934 hiperfenilalaninemia asociată cu retardul mintal [2] . În Norvegia, boala este cunoscută și sub numele de boala lui Følling ( norvegiană: Føllings sykdom ), după descoperire.

Tratamentul de succes a fost dezvoltat și efectuat pentru prima dată în Anglia (Spitalul de Copii din Birmingham) de un grup de lucrători medicali condus de Horst Bickel la începutul anilor 1950, dar succesul real a venit doar după utilizarea pe scară largă a diagnosticului precoce al fenilcetonuriei prin niveluri crescute de fenilalanină în sângele nou-născuților (metoda Guthrie, dezvoltată și implementată în 1958-1961).

Cu timpul și experiența dobândită în diagnosticul și tratamentul fenilcetonuriei, a devenit clar că o singură genă, numită PAH , este „responsabilă” pentru această boală.[3] ( 12q 23,2 [4] ; gena fenilalaninei hidroxilazei [5] ).

Au fost identificate și descrise forme atipice de fenilcetonurie, au fost dezvoltate noi metode de tratament, iar în viitorul apropiat, terapia genică pentru această boală gravă, care a devenit un exemplu clasic de îngrijire medicală și organizațională de succes în patologia ereditară.

Etiologie

În cele mai multe cazuri, boala este asociată cu o scădere bruscă sau cu absența completă a activității enzimei hepatice fenilalanin-4-hidroxilazei , care catalizează în mod normal conversia fenilalaninei în tirozină . Până la 1% din cazurile de fenilcetonurie sunt reprezentate de forme atipice asociate cu mutații în alte gene responsabile de codificarea enzimelor care asigură sinteza cofactorului fenilalaninhidroxilazei - tetrahidrobiopterina (BH 4 ). Boala se moștenește în mod autosomal recesiv .

Prevalența bolii variază în diferite populații. De exemplu, printre caucazienii din Statele Unite apare în medie la 1 caz la 10 000. [6] Cea mai mare rată este în Turcia: 1 la 2600. În Finlanda și Japonia, nivelul de fenilcetonurie este extrem de scăzut: mai puțin de 1 caz la 119.000 de nașteri. Un studiu din 1987 în Slovacia a constatat niveluri foarte ridicate de fenilcetonurie din cauza consangvinizării în rândul populațiilor de romi selectate : 1 din 40 de nașteri. [7] Bărbații și femeile sunt afectați în mod egal [8] .

Patogeneza

Ca urmare a blocului metabolic, căile secundare ale metabolismului fenilalaninei sunt activate , iar derivații săi toxici, acizii fenilpiruvic și fenilolactici, se acumulează în organism, care practic nu sunt formați în mod normal. În plus, se formează și feniletilamină și ortofenilacetat, care sunt aproape complet absente în normă, al căror exces provoacă o încălcare a metabolismului lipidelor în creier . Probabil, acest lucru duce la o scădere progresivă a inteligenței la astfel de pacienți până la idioție . În cele din urmă, mecanismul de dezvoltare a disfuncției creierului în fenilcetonurie rămâne neclar. Printre cauze, sunt sugerate o deficiență a neurotransmițătorilor cerebrali cauzată de o scădere relativă a cantității de tirozină și alți aminoacizi „mari” care concurează cu fenilalanina atunci când sunt transportate prin bariera hemato-encefalică și efectul toxic direct al fenilalaninei.

Diagnosticare

Produs printr-un test semi-cantitativ sau prin determinarea cantitativă a fenilalaninei în sânge . În cazurile netratate, este posibil să se identifice produșii de descompunere ai fenilalaninei (fenilcetone) în urină (nu mai devreme de 10-12 zile din viața copilului ). Este, de asemenea, posibilă determinarea activității enzimei fenilalaninhidroxilazei într-o biopsie hepatică și căutarea mutațiilor în gena fenilalaninei hidroxilazei . Pentru diagnosticul tipurilor 2 și 3 asociate cu o mutație a genei responsabile de sinteza cofactorului , sunt necesare studii de diagnostic suplimentare.

La vârsta de 2-4 luni, pacienții dezvoltă simptome precum letargie, convulsii , hiperreflexie , miros „șoarece” de transpirație și urină [16] sau „miros de lup” [17] , eczemă. Și, de asemenea, printre alte simptome remarcate: hipertensiune musculară, hiperkineză , mers instabil, dacă nu este urmată dieta, ochii, părul, pielea se luminează (din cauza unei cantități insuficiente de melanină în organism , un derivat de tirozină); crize convulsive [18] .

Stare psihică

Detectarea tardivă, precum și fenilcetonuria netratată sau omisă, pot fi însoțite de un grad profund de retard mintal, de obicei idioție sau imbecilitate [18] , echopraxia (repetarea mișcărilor altora) și ecolalia (repetarea vorbirii) [18] poate fi observat , iar letargia cu rare izbucniri de furie este, de asemenea, caracteristică și iritabilitate [18] .

Tratament și prevenire

Cu un diagnostic în timp util, modificările patologice pot fi complet evitate dacă, de la naștere și pe viață, aportul de fenilalanină din alimente este limitat .

Inițierea tardivă a tratamentului, deși dă un anumit efect, nu elimină modificările ireversibile dezvoltate anterior în țesutul cerebral.

Unele dintre sucurile , gumele de mestecat și produsele farmaceutice de astăzi conțin fenilalanină sub formă de dipeptidă ( aspartam ), despre care producătorii trebuie să avertizeze pe etichetă . Deci, de exemplu, pe etichetele unui număr de băuturi răcoritoare, după indicarea compoziției și a valorii nutriționale a 100 ml de băutură, se dă următorul avertisment: „Conține o sursă de fenilalanină. Utilizarea este contraindicată în fenilcetonurie .

La nașterea unui copil în maternități timp de 3-4 zile , se face un test de sânge și se efectuează screening neonatal pentru a depista bolile metabolice congenitale. În această etapă, este posibilă detectarea fenilcetonuriei și, ca urmare, este posibilă începerea timpurie a tratamentului pentru a preveni consecințele ireversibile.

În Federația Rusă, pentru copiii sub 18 ani, categoria „copil cu dizabilități” este stabilită necondiționat pentru această boală [19] .

Tratamentul este sub forma unei diete stricte de la descoperirea bolii până cel puțin la pubertate , mulți autori sunt de părere că este necesară o dietă pe tot parcursul vieții. Dieta exclude carnea , peștele , produsele lactate și alte produse care conțin proteine ​​animale și, parțial, vegetale. Deficitul de proteine ​​este completat cu amestecuri de aminoacizi fără fenilalanină. Alăptarea copiilor cu fenilcetonurie este posibilă și poate avea succes cu unele restricții [20] [21] .

Calculul dietei pentru un pacient cu fenilcetonurie este efectuat de un medic, ținând cont de nevoia de fenilalanină și de cantitatea permisă a acesteia.

Cantitatea permisă de fenilalanină pentru pacienții cu fenilcetonurie [22]

Unele forme (ușoare) ale bolii răspund la tratamentul cu un cofactor ( tetrahidrobiopterina ) al enzimei afectate (fenilalaninhidroxilază). Sunt dezvoltate noi abordări pentru tratamentul fenilcetonuriei - utilizarea terapiei de substituție cu fenilalanin-lază (PAL, pegvaliase ), o enzimă vegetală care transformă fenilalanina în metaboliți inofensivi și terapia genică bazată pe introducerea unui vector viral care conține gena fenilalaninei hidroxilazei în organism. Aceste metode nu au părăsit încă zidurile laboratoarelor. Formele atipice nu pot fi supuse terapiei dietetice și sunt tratate numai cu introducerea de preparate cu tetrahidrobiopterina sau analogii săi sintetici (sapropterina [23] ).

Notă

• Site-ul lui Latypov cu informații științifice și populare despre fenilcetonurie
• Fenilcetonurie: cauze, simptome, tratament // Jurnalul „9 luni”, nr. 04, 2004
• Revista de informare online și forum pentru părinții copiilor cu fenilcetonurie , 2007-2011
• Site-ul web al organizației de la Moscova pentru ajutorarea pacienților cu fenilcetonurie („Societatea pacienților cu fenilcetonurie”), 2014
• Site-ul asociației Saratov pentru ajutorarea persoanelor cu fenilcetonurie

Note

1. ↑ Baza de date ontologie de boli  (engleză) - 2016.
2. ↑ Folling, A. Ueber Ausscheidung von Phenylbrenztraubensaeure in den Harn als Stoffwechselanomalie in Verbindung mit Imbezillitaet  (germană)  // Ztschr. fiziol. Chim. : magazin. - 1934. - Bd. 227 . - S. 169-176 .
3. ↑ Heidi Chial. Tulburări genetice rare: Învățare despre boli genetice prin cartografierea genelor, SNP-uri și date cu microarray  // Nature Education. - 2008. - Nr. 1 . - S. 192 . Arhivat din original pe 7 aprilie 2015.
4. ↑ FENILCETONURIE; PKU Arhivat 29 mai 2014 la Wayback Machine // Moștenirea online mendeliană în om
5. ↑ Gena fenilalaninei hidroxilazei: mutații și fenilcetonurie . Data accesului: 8 ianuarie 2016. Arhivat din original pe 27 ianuarie 2016. (nedefinit)
6. ↑ Bickel, H.;, Bachmann, C.; Beckers, R.; Brandt, NJ; Clayton, B.E.; Corrado, G; et al. Screening în masă neonatal pentru tulburări metabolice: rezumatul sesiunilor recente ale comitetului de experți pentru studiul bolilor metabolice congenitale  (engleză)  // comitetul de sănătate publică, Eur. J. Pediatr. : jurnal. - 1981. - P. 133-139 . - doi : 10.1007/BF00441305 .
7. ↑ Ferák, V.;, Siváková, D.; Sieglová, Z. Slovenskí Cigáni (Rómovia) – populácia s najvyšším koeficientom inbrídingu v Europe. (slovacă)  // Bratislavské lekárske listy (Jurnalul medical din Bratislava). - 1987. - Zv. 87 . - S. 168-175 .
8. ↑ Karen Marcdante, Robert M. Kliegman. Cartea electronică Nelson Essentials of Pediatrics . — Elsevier Health Sciences, 2014-02-25. — 779 p. — ISBN 9780323226981 . Arhivat pe 11 septembrie 2017 la Wayback Machine
9. ↑ Liu, S.R.; Zuo, QH Screening pentru nou-născuți pentru fenilcetonurie în unsprezece districte  // Chinese Medical  Journal : jurnal. - 1986. - Vol. 99 . - P. 113-118 .
10. ↑ Guldberg, P., Henriksen, KF, Sipila, I., Guttler, F., de la Chapelle, A. Phenylketonuria in a low incidence population: molecular characterization of mutations in Finland  //  Journal of Medical Genetics : jurnal. - 1995. - Vol. 32 , nr. 12 . - P. 976-978 . - doi : 10.1136/jmg.32.12.976 . — PMID 8825928 .
11. ↑ DiLella, AG, Kwok, SCM, Ledley, FD, Marvit, J., Woo, SLC Structura moleculară și harta polimorfă a genei fenilalaninei hidroxilazei umane  //  Biochemistry: journal. - 1986. - Vol. 25 , nr. 4 . - P. 743-749 . - doi : 10.1021/bi00352a001 . — PMID 3008810 .
12. ↑ Aoki, K.; Wada, Y. Rezultatul pacienților detectați prin screening-ul nou-născuților în Japonia  (engleză)  // Acta Paediatr. Jpn. : jurnal. - 1988. - Vol. 30 , nr. 4 . - P. 429-434 . - doi : 10.1111/j.1442-200X.1988.tb02533.x . — PMID 3150232 .
13. ↑ Lee, D.H.; Koo, S.K.; Lee, K.S.; Yeon, YJ; Oh, HJ; Kim, SW; Lee, SJ; Kim, S.S.; Lee, JE; Jo, eu; Jung, SC Baza moleculară a fenilcetonuriei la coreeni  //  Journal of Human Genetics. - 2004. - Vol. 49 , nr. 1 . - P. 617-621 . - doi : 10.1007/s10038-004-0197-5 . — PMID 15503242 .
14. ↑ Oslo universitetssykehus (link inaccesibil) . Preluat la 27 iunie 2021. Arhivat din original la 1 aprilie 2011. (nedefinit) 
15. ↑ Medscape: Medscape Access . emedicine.medscape.com. Data accesului: 26 ianuarie 2013. Arhivat din original la 18 ianuarie 2013. (nedefinit)
16. ↑ Litvitsky P.F. Forme monogenice de patologie cele mai frecvente în practica clinică - Fenilcetonurie // Fiziopatologie clinică: manual. - M . : Medicină practică, 2015. - S. 92. - 776 p. - ISBN 978-5-98811-349-2 .
17. ↑ Retardare mintală // Psihiatrie: conducere națională / ed. T. B. Dmitrieva, V. N. Krasnova, N. G. Neznanova, V. Ya. Semke, A. S. Tiganova. - M. : GEOTAR-Media, 2011. - S. 666. - 1000 p. - ISBN 978-5-9704-2030-0 .
18. ↑ 1 2 3 4 O. V. Kerbikov, M. V. Korkina, R. A. Nadzharov, A. V. Snezhnevsky. Varietăți de oligofrenie. Oligofrenie fenilpiruvică // Psihiatrie. - 2. - M . : Medicină, 1968. - S. 403.
19. ↑ Decretul Guvernului Federației Ruse Nr. 1719 . static.government.ru (22 octombrie 2020). Preluat la 30 octombrie 2020. Arhivat din original la 1 noiembrie 2020. (nedefinit)
20. ↑ LLLI: Feeding a Baby with PKU Arhivat 22 octombrie 2014 la Wayback Machine / Terry Grossmeier, Breastfeeding a Baby with PKU Arhivat 25 august 2016 la Wayback Machine / New Beginnings, septembrie-octombrie 1998, pp. 153-156   ( Rusă)
21. ↑ (link în jos din 22-08-2016 [2254 de zile]) Știri naționale PKU: Sfaturi pentru alăptarea unui copil cu PKU Arhivată la 4 decembrie 2008 la Wayback Machine   
22. ↑ Principii de tratament al copiilor cu fenilcetonurie. - Ekaterinburg, 2005, p. paisprezece
23. ↑ KUVAN, Prescription Medicine for PKU Arhivat la 5 iulie 2008 la Wayback Machine , BioMarin Pharmaceutical Inc.

Dicționare și enciclopedii	mare danez mare danez Mare catalană mare chinezesc Rusă mare in jurul lumii Britannica (online)
În cataloagele bibliografice	LNB : 000307455 NKC : ph120164