Eicosanoide

Eicosanoizii  sunt derivați oxidați ai acizilor grași polinesaturați care conțin 20 de atomi de carbon (de unde și numele lor „eicosa”, care înseamnă „douăzeci” în greaca veche), - dihomo-γ-linolenic (eicosatrienoic, C20: 3), arahidonic (eicosatetraenoic, C20: 4), timnodonic (eicosapentaenoic, C20:5). Sursele alimentare de acizi grași polinesaturați sunt uleiurile vegetale, uleiurile de pește și preparatele cu acizi grași omega-3 . Eicosanoizii sunt implicați într-o varietate de procese, cum ar fi creșterea musculară, iritația și răspunsurile imune la toxinele și agenții patogeni injectați. Unii eicosanoizi sunt neurotransmițători și hormoni.

Clasificare

Toți eicosanoizii sunt împărțiți în serii în funcție de acizii grași (carboxilici) polinesaturați inițiali. Cel mai activ precursor este acidul arahidonic (20:4) , care face parte din fosfolipidele nealimentare ale membranelor plasmatice , deoarece conținutul său în compoziția fosfolipidelor corpului uman este mult mai mare decât restul. În formă liberă, celulele conțin foarte puțin din el. Eliberat din stratul dublu fosfolipidic al membranei prin acțiunea fosfolipazei A2 (PLA2) (3.1.1.4) asupra membranelor celulare ca răspuns la anumiți stimuli. În cantități mai mici, dihomo-γ-linolenic (20:3) și timnodona (20:5) sunt utilizate pentru sinteza eicosanoidelor . Deci, produselor transformărilor acestor acizi li se atribuie un indice în funcție de numărul de legături duble rămase după transformări și sunt indicate la sfârșitul abrevierei literei. Ei trec prin aceleași căi de transformare. Există mai multe familii de eicosanoide, atât inflamatorii, cât și antiinflamatorii.

• Prostanoizii sunt un grup de familii de eicosanoide unite de metaboliți intermediari comuni ai acidului arahidonic - PGG2 și PGH2:
  • Prostaglandine (PG) - provoacă contracția sau relaxarea mușchilor netezi, afectează tensiunea arterială, activitatea mușchiului inimii, sistemul endocrin, starea bronhiilor, intestinelor, uterului. Sunt responsabili de reacțiile inflamatorii sau alergice ale organismului, afectează transportul ionilor prin anumite membrane, reglează secreția de apă și sodiu de către rinichi și controlează transmiterea impulsurilor nervoase prin sinapsă. Nu se formează în nicio glandă endocrină, ci sunt sintetizate de celulele diferitelor țesuturi. Acțiunea fiziologică a aceleiași prostaglandine în diferite țesuturi poate fi diferită. Includeți următorii metaboliți ai acidului arahidonic - PGE2, PGA2, PGC2, PGB2, PGF2α, PGD2, PGJ2 și unii dintre derivații lor 15-ceto-PGF2α, 11-epi-PGF2α, Δ12-PGJ2, 15-deoxi-Δ12,14- PGJ2.
  • Prostaciclinele sau prostaglandina I (PGI) - este un factor puternic care previne agregarea plachetară, acționând ca un antagonist biologic al tromboxinei A2, se formează în celulele endoteliale ale endocardului și vaselor de sânge. Acest efect este deosebit de important în deteriorarea masivă a țesuturilor, atunci când sinteza prostaciclinei asociată COX2 devine o contrabalansare la schimbările procoagulante locale și sistemice. O situație similară se observă în timpul formării unei plăci aterosclerotice, când sinteza PGI2 indusă de stimuli inflamatori îndeplinește o funcție de protecție, prevenind dezvoltarea trombozei. Acțiunea prostaciclinei este mediată de receptorul IP, care este prezent pe scară largă pe trombocite, celulele musculare netede și endoteliu. Pe lângă efectul asupra trombozei, PGI2 provoacă vasodilatație și creșterea permeabilității vasculare, ceea ce este de mare importanță pentru formarea edemului inflamator. Include următorul metabolit al acidului arahidonic - PGI2 și derivatul său 6-ceto-PGF1α.
  • Tromboxanii (TX) - un tip special de prostanoizi produși în trombocite - afectează coagularea sângelui. Tromboxanul A2 (TXA2) este unul dintre cei mai importanți participanți la procesul inflamator. Tromboza locală rezultată din activarea tromboplastinei tisulare este însoțită de agregarea trombocitară și sinteza crescută a TXA2, care atrage și activează noi trombocite. Agregarea excesivă a trombocitelor duce la creșterea tensiunii arteriale, formarea de cheaguri de sânge și blocarea vaselor de sânge. Include următorii metaboliți ai acidului arahidonic - TXA2, TXB2.
• Leucotrienele (LT) - acțiunea lor fiziologică se exprimă într-o contracție puternică a mușchilor netezi în unele organe, ceea ce duce la o îngustare a cavității lor, de exemplu, îngustarea vaselor de sânge în anumite situații sau ca participanți la dezvoltarea reacțiilor alergice și „provocatorii” de bronhospasm în astmul bronșic, provoacă secreție de mucus. Leucotrienele acționează și ca un chimioatractant puternic, atrăgând și activând monocitele, neutrofilele și eozinofilele în zona de inflamație. Forma activă a leucotrienelor sunt compușii lor (prin sulf) cu glutation sau cisteină. LTC4, LTD4 și LTE4 interdependenți sunt principalii jucători în reacțiile alergice; interacționând cu receptorii corespunzători (cysLT1 și cysLT2) de pe suprafața celulelor endoteliale și musculare netede, aceștia cresc permeabilitatea vasculară, exsudația plasmatică și spasmul muscular neted, care, după cum sa menționat deja, este deosebit de important pentru dezvoltarea unui atac de astm. Efectul lor este apropiat de acțiunea histaminei și a bradikininei, cu toate acestea, concentrația de leucotriene, care este necesară pentru dezvoltarea manifestărilor tipice ale unei reacții alergice, este de sute de ori mai mică. LTB4 are o structură chimică ușor diferită (i lipsește peptida glutation) și joacă un rol deosebit în formarea cascadei inflamatorii. Această leucotrienă, pentru care au fost izolați mai mulți receptori (BLT1, BLT2 și PPARα intrinseci), atrage și activează neutrofilele, monocitele și limfocitele, favorizând sinteza de citokine și anticorpi. Un efect similar este exercitat de biochimic „relativ” LTB5, care este un derivat al acidului eicosapentoenoic. Este anti-alergenic și dilată bronhiile. Include următorii metaboliți ai acidului arahidonic - 5-HPETE, LTA4, LTC4, LTD4, LTE4, LTF4, LTB4.
• Eoxinele (EX) - Această clasă de eicosanoide este foarte asemănătoare ca structură și funcție cu leucotrienele. Sunt sintetizate în mastocite, bazofile și eozinofile din acidul arahidonic. Efectele biologice ale eoxinelor sunt asociate cu dezvoltarea alergiilor: ele determină o creștere a permeabilității vasculare și a exsudației plasmatice, ceea ce duce la apariția edemului tisular local. În plus, eoxinele joacă un rol important în dezvoltarea unui număr de neoplasme maligne, în special, sunt sintetizate activ de celulele limfomului Hodgkin, adenocarcinomului de colon și cancerului de prostată. Include următorii metaboliți ai acidului arahidonic - 15-HPETE, 15-HETE, EXA4, EXC4, EXD4, EXE4.
• Hepoxilinele (Hx) sunt o altă familie de eicosanoizi care sunt mediatori inflamatori puternici. Formarea lor are loc din acidul arahidonic într-un mod similar cu cel al leucotrienelor și eoxinelor. Aceștia participă activ la dezvoltarea reacției inflamatorii, provocând migrarea neutrofilelor, crescând permeabilitatea capilarelor și promovând exsudația plasmatică. În special, este cunoscut un rol semnificativ al HxA3 și HxB3 în dezvoltarea inflamației pielii în psoriazis. Un efect biologic important al hepoxilinelor este efectul asupra dezvoltării hiperalgeziei și alodiniei, mediat de interacțiunea cu canalele cationice ale nociceptorilor - TRPV1 și TRPA1. În plus, pot reduce presiunea arterială sistemică, au un efect antiagregant plachetar prin blocarea receptorilor TXA2, pot crește formarea de ROS și promovează producția de insulină endogene. Include următorii metaboliți ai acidului arahidonic - 12-HPETE, HxA3, HxB3.
• Acizii epoxieicosatrienoici (EET) sunt hormoni tisulari de scurtă durată care reglează multe funcții importante ale corpului. Au efect vasodilatator (la nivelul arteriolelor) și dezagregare, îmbunătățind microcirculația și favorizând repararea țesuturilor după afectarea ischemică (în special după infarct miocardic și accident vascular cerebral ischemic). EET reduce presiunea arterială sistemică și crește diureza datorită inhibării reabsorbției tubulare a sodiului și apei în rinichi, promovează proliferarea celulară, are un efect endocrin (în special, reducând eliberarea de insulină, glucagon și somatostatina), etc. După interacțiunea cu Receptorii PPARα și PPARγ, aceste substanțe realizează un efect antiinflamator clar. EET-urile suprimă expresia moleculelor de adeziune endotelială, cum ar fi VCAM1, ICAM1 și E-selectina, reduc activitatea COX2 și sinteza PGE2, interferează cu chemotaxia monocitelor și încetinesc proliferarea celulelor musculare netede vasculare. Include următorii metaboliți ai acidului arahidonic - 5,6-EET3, 8,9-EET3, 11,12-EET3, 14,15-EET3.
• Lipoxinele (Lx) - aparțin unei clase speciale de substanțe specializate care induc rezoluția răspunsului inflamator. Ca multe alte eicosanoide, acestea sunt formate din acid arahidonic. În esență, lipoxinele sunt o ramură a familiei leucotrienelor. Deci, în trombocite, pot apărea prin conversia precursorului instabil al tuturor leucotrienelor - LTA4 - cu ajutorul enzimei LOX12. În prezent, doi membri ai familiei Lx, LxA4 și LxB4, sunt bine studiati, ale căror efecte biologice sunt realizate printr-un receptor ALX special. Ele suprimă răspunsul inflamator. Acțiunea lor duce la o încetinire a chemotaxiei și migrarea macrofagelor și neutrofilelor în zona de inflamație, blocarea sintezei ROS și întreruperea căilor de semnalizare inflamatorie, în special, activarea NF-κB. Acest lucru determină o scădere a sintezei citokinelor inflamatorii precum IFNγ, IL1 și IL6. Lx acţionează ca antagonişti direcţi ai LT prin blocarea receptorului CysLT1. Aceștia participă activ la activitatea M2, care fagocită celulele „deșeuri” ale răspunsului inflamator, stimulând apoptoza acestora. Este cunoscută o varietate „artificială” de Lx - epilipoxinele (epi-Lx), care apar pe fundalul luării aspirinei. Acest medicament se leagă ireversibil de COX2, iar complexul rezultat poate prezenta o activitate lipoxigenază enzimatică alterată, transformând acidul arahidonic în epi-LxA4. Această substanță, denumită și lipoxină declanșată de aspirină (ATL), se caracterizează printr-un efect antiinflamator pronunțat. Sinteza epi-Lx este considerată unul dintre mecanismele importante ale acțiunii terapeutice ale aspirinei. Include următorii metaboliți ai acidului arahidonic - LxA4, LxB4 și derivații lor 15-epi-LxA4, 15-epi-LxB4.

Alți eicosanoizi sintetizati din acidul cervonic (docosahexaenoic, 22:6). Este mai corect să le numim docosanoizi, deoarece numărul de atomi de carbon este de 22, dar denumirea de eicosanoizi „non-clasici” s-a instalat în literatură.

• Resolvinele (Rv) - sunt caracterizate prin diferite efecte biologice care vizează oprirea agresiunii celulelor de răspuns inflamator și progresia reacției inflamatorii: împiedică chemotaxia și migrarea macrofagelor și neutrofilelor în zona de inflamație; blochează căile de semnalizare intracelulară (în special cele asociate cu activarea NF-κB) și continuarea sintezei citokinelor inflamatorii (TNFα, IL1 și 6, IFNγ) și chemokinelor (CXСL2, 5, 8), promovează producerea de citokine antiinflamatorii (IL10); blochează efectele inflamatorii ale PG și LT; promovează apoptoza neutrofilelor, eozinofilelor, bazofilelor și limfocitelor „uzate”; stimularea diferențierii macrofagelor de-a lungul căii „alternative” (în M2); stimulează fagocitoza celulelor apoptotice de „răspuns inflamator” (eferocitoză); previne dezvoltarea hiperalgeziei și alodiniei prin stabilizarea receptorilor neuronali TRPV1-4; stimulează fagocitoza „neinflamatoare” a adipocitelor de către macrofagele asociate cu țesutul adipos. Pe lângă Rv natural, există o subpopulație specială a acestor compuși care sunt induse de terapia antiinflamatoare. Ele apar pe fundalul tratamentului cu doze mici de aspirină și statine (în special, atorvastatina). Acești compuși sunt denumiți AT-PBD și AT-PBE (Aspirin-Triggered Resolvin). Efectele lor biologice sunt similare cu cele ale Rv convenționale. Include următorii metaboliți ai acidului cervonic - RvD1-6, RvT1-4
• Protectinele (Pt) sunt sintetizate în multe celule, în special în neuroni, celule cerebrale, T-helper, epiteliul retinian, neutrofile activate etc. Această substanță are potențial antiinflamator și neuroprotector, care se realizează prin blocarea căilor de semnalizare intracelulară (NF). -kB), reducerea expresiei COX2 și suprimarea sintezei prostaglandinelor. PtD1 este implicat în reglarea sintezei proteinelor din familia limfomului cu celule B 2 (BCL2), care sunt situate pe suprafața mitocondriilor și au un efect anti-apoptotic puternic asociat, în special, cu inhibarea enzimelor caspaze. . Există dovezi că o scădere a sintezei PtD1 poate juca un rol important în dezvoltarea bolilor neurodegenerative precum boala Alzheimer, precum și a infecțiilor virale. Include următorii metaboliți ai acidului cervonic - PtD1, 22-hidroxi-PtD1, PtDX, 10-epi-PtD1.
• Maresine  - stimulează diferențierea M2, eferocitoza, activarea limfocitelor Treg, reduc sinteza citokinelor inflamatorii și severitatea hiperalgeziei datorită stabilizării canalelor neuronale TRPV1. Acestea includ următorii metaboliți ai acidului cervonic - maresin 1 și maresin 2.

Nomenclatură

Eicosanoizi (eicosa-, greacă  pentru douăzeci) este un termen general pentru toți derivații oxidați ai acizilor grași cu 20 de membri.

• Acid eicosapentaenoic  - acid gras ω-3 cu 5 legături duble
• Acid arahidonic  - acid gras ω-6 cu 4 legături duble
• Acid dihomo-γ-linoleic  - acid gras ω-6 cu 3 legături duble

Numele eicosanoidelor constau întotdeauna din patru caractere. Două litere care indică grupului de eicosanoizi căruia îi aparține substanța. Urmează una dintre literele limbii engleze (în funcție de structură și funcție). Apoi vine un index care arată numărul de legături duble din moleculă.

Exemple:

• Prostanoid sintetizat din acidul eicosapentaenoic având trei legături duble (PGG3, PGH3, PGI3, TXA3)
• Prostanoid sintetizat din acid arahidonic având două legături duble (PGG2, PGH2, PGI2, TXA2)

În funcție de acidul gras inițial, toți eicosanoizii sunt împărțiți în trei grupuri:

• Primul grup este format din acidul eicosotrienoic. Deși acest acid nu se găsește în produsele vegetale, se poate forma în celule în timpul alungirii acidului linoleic (C18:3). Pentru acest grup, în funcție de numărul de legături duble , prostaglandinele și tromboxanii sunt atribuiți indicele 1, leucotrienele - indicele 3: de exemplu, PgE1, PgI1, TxA1, LtA3.
• Al doilea grup este sintetizat din acid arahidonic (C20:4), conform aceleiași reguli, eicosanoidelor acestui grup li se atribuie un indice de 2 sau 4: de exemplu, PgE2, PgI2, TxA2, LtA4.
• Al treilea grup de eicosanoizi este produs din acid timnodonic (C20:5), indicii 3 sau 5 sunt atribuiți în funcție de numărul de legături duble: de exemplu, PgE 3 , PgI 3 , TxA 3 , LtA 5 .

Împărțirea eicosanoidelor în grupuri este de importanță clinică, deoarece activitatea lor depinde direct de numărul de legături duble. Acest lucru este studiat în special și se manifestă clar în exemplul prostaciclinelor și tromboxanilor. În seria de prostacicline de la PgI 1 la PgI 3 , activitatea antiagregatorie şi vasodilatatoare creşte, în seria Tx 1 la Tx 3 , activitatea proagregatorie şi vasoconstrictoră scade. În general, vâscozitatea sângelui și tonusul vascular sunt reduse foarte semnificativ, ceea ce este important pentru pacienții cu hipertensiune arterială .

Efectul rezultat al utilizării acizilor grași polinesaturați în alimente este formarea de tromboxani și prostacicline cu un număr mare de legături duble, care schimbă proprietățile reologice ale sângelui la o scădere a vâscozității, o scădere a trombozei, dilată vasele de sânge și îmbunătățește. alimentarea cu sânge a țesuturilor. Prezența leucotrienelor cu 5 duble legături activează leucocitele și accelerează cursul reacțiilor inflamatorii, prevenind cronicizarea acestora. Interesant este că PgE 1 (adică există o singură legătură dublă în molecula sa) previne descompunerea grăsimii în țesutul adipos.

Literatură

• Biochimie: Manual pentru universitățile de medicină / ed. E. S. Severina. — M.: GEOTAR-MED, 2003.
• Titov V.N. Patogeneza aterosclerozei pentru secolul XXI (revista literaturii) // Clinic. laborator. diagnostice. - 1998, nr. 1, p. 3-11.
• Titov VN Rațiune biologică pentru utilizarea acizilor grași polinesaturați din familia ω-3 în prevenirea aterosclerozei. - 1999, nr. 3, p. 34-40.
• Endakova E. A., Novgorodtseva T. P., Svetashev V. I. Modificarea compoziției acizilor grași din sânge în bolile cardiovasculare. - Vladivostok: Dalnauka, 2002
• Karateev A. E., Aleinikova T. L.  Eicosanoide și inflamație (Recenzii) // Reumatologie modernă Nr. 4'16 - 2016