ATR (biologie)

Serin/treonin protein kinaza ATR
Identificatori
SimbolATR  ; FCTCS; FRP1; MEC1; SCKL; SCKL1
ID-uri externeOMIM:  601215 Omologen :  96916 IUPHAR : ChEMBL : 5024 GeneCards : ATR Gene
numărul CE2.7.11.1
ortologii
VedereUmanMouse
Entrez545245000
AnsambluENSG00000175054ENMUSG00000032409
UniProtQ13535Q9JKK8
RefSeq (ARNm)NM_001184NM_019864
RefSeq (proteină)NP_001175NP_063917
Locus (UCSC)Chr 3:
142,17 - 142,3 Mb		Chr 9:
95,86 – 95,95 Mb
Căutați în PubMed[unu][2]

Serin/treonin protein kinaza ATR , cunoscută și sub denumirea de ataxie telangiectazie și proteină asociată cu Rad3 (ATR) sau proteina 1 asociată cu FRAP (FRP1), este o enzimă codificată în corpul uman de gena ATR . [1] [2] ATR aparține familiei de proteine ​​kinaze legate de fosfatidilinositol 3-kinaze.

Funcția

ATR este o protein kinază specifică serinei / treoninei care monitorizează deteriorarea ADN-ului și, dacă este detectată, activează oprirea punctului de control al ciclului celular . [3] ATR este activat în prezența ADN -ului monocatenar , care este un intermediar în repararea exciziei nucleotidelor și în repararea daunelor ADN-ului prin recombinare omoloagă . ADN-ul monocatenar apare și atunci când furculița de replicare este oprită . ATR funcționează împreună cu o proteină numită ATRIP, care recunoaște ADN-ul monocatenar acoperit cu proteina A replicativă . [4] La activare, ATR fosforilează Chk1 , inițiind o cascadă de semnale de transducție care duc la oprirea ciclului celular . În plus, ATR poate funcționa și cu replicarea ADN -ului neperturbată . [5]

ATR este legat de o altă kinază  , ATM , care este activată prin ruperea dublu-catenară a ADN-ului sau întreruperea cromatinei . [6]

Semnificație clinică

Mutațiile în ATR sunt cauza sindromului Seckel ( ing.  sindromul Seckel ), o boală ereditară rară care este similară în manifestările sale cu un alt sindrom - ataxia telangiectazie, care este rezultatul mutațiilor genei ATM. [7]

Inhibitorii ATR/Chk1 pot îmbunătăți efectul agenților de reticulare ADN, care sunt adesea utilizați în chimioterapia cancerului. Primele studii clinice care utilizează inhibitori ATR au fost inițiate în 2014 de două companii farmaceutice: AstraZeneca (pentru tratamentul leucemiei limfocitare cronice, leucemiei prolimfocitare sau limfomului cu celule B) și Vertex Pharmaceuticals (pentru tratamentul tumorilor solide). [opt]

Interacțiuni

ATR interacționează cu:

Note

  1. ↑ Cimprich KA, Shin TB, Keith CT, Schreiber SL Clonarea cDNA și cartografierea genelor a unei proteine ​​candidate a punctului de control al ciclului celular uman  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 1996. - Aprilie ( vol. 93 , nr. 7 ). - P. 2850-2855 . - doi : 10.1073/pnas.93.7.2850 . — PMID 8610130 .
  2. ↑ Bentley NJ, Holtzman DA, Flaggs G., Keegan KS, DeMaggio A., Ford JC, Hoekstra M., Carr AM The Schizosaccharomyces pombe rad3 checkpoint gene  // EMBO  J. : jurnal. - 1996. - Decembrie ( vol. 15 , nr. 23 ). - P. 6641-6651 . — PMID 8978690 .
  3. ↑ Sancar A., ​​​​Lindsey-Boltz LA, Unsal-Kaçmaz K., Linn S. Molecular mechanisms of mammalian DNA repair and the DNA damage checkpoints   // Annu . Rev. Biochim. : jurnal. - 2004. - Vol. 73 , nr. 1 . - P. 39-85 . - doi : 10.1146/annurev.biochem.73.011303.073723 . — PMID 15189136 .
  4. ↑ Zou L., Elledge SJ Sensing ADN damage through ATRIP recognition of RPA-ssDNA complexs  //  Science : journal. - 2003. - iunie ( vol. 300 , nr. 5625 ). - P. 1542-1548 . - doi : 10.1126/science.1083430 . — PMID 12791985 .
  5. ↑ Brown EJ, Baltimore D. Essential and dispensable roles of ATR in cell cycle stop and genome maintenance  // Genes Dev  .  : jurnal. - 2003. - Martie ( vol. 17 , nr. 5 ). - P. 615-628 . - doi : 10.1101/gad.1067403 . — PMID 12629044 .
  6. ↑ Bakkenist CJ, Kastan MB Daunele ADN activează ATM prin autofosforilare intermoleculară și disociere dimer  //  Nature: journal. - 2003. - ianuarie ( vol. 421 , nr. 6922 ). - P. 499-506 . - doi : 10.1038/nature01368 . — PMID 12556884 .
  7. ↑ O'Driscoll M., Ruiz-Perez VL, Woods CG, Jeggo PA, Goodship JA O mutație de îmbinare care afectează expresia ataxiei-telangiectaziei și proteinei legate de Rad3 (ATR) are ca rezultat sindromul Seckel   // Nat . Genet.  : jurnal. - 2003. - Aprilie ( vol. 33 , nr. 4 ). - P. 497-501 . - doi : 10.1038/ng1129 . — PMID 12640452 .
  8. ↑ Llona-Minguez S., Höglund A., Jacques SA, Koolmeister T., Helleday T. Chemical strategies for development of ATR inhibitors  //  Expert Rev Mol Med. : jurnal. - 2014. - Mai ( vol. 16 , nr. e10 ). - doi : 10.1017/erm.2014.10 . — PMID 24810715 .
  9. ↑ 1 2 3 Kim ST, Lim DS, Canman CE, Kastan MB Specificitățile substratului și identificarea substraturilor presupuse ale membrilor familiei kinazei ATM  //  J. Biol. Chim.  : jurnal. - 1999. - Decembrie ( vol. 274 , nr. 53 ). - P. 37538-37543 . doi : 10.1074 / jbc.274.53.37538 . — PMID 10608806 .
  10. ↑ Tibbetts RS, Cortez D., Brumbaugh KM, Scully R., Livingston D., Elledge SJ, Abraham RT Interacțiuni funcționale între BRCA1 și punctul de control kinaza ATR în timpul stresului genotoxic  // Genes Dev  .  : jurnal. - 2000. - Decembrie ( vol. 14 , nr. 23 ). - P. 2989-3002 . - doi : 10.1101/gad.851000 . — PMID 11114888 .
  11. ↑ Chen J. Proteina legată de ataxia telangiectasia este implicată în fosforilarea BRCA1 după lezarea acidului dezoxiribonucleic  // Cancer Res  . : jurnal. - 2000. - Septembrie ( vol. 60 , nr. 18 ). - P. 5037-5039 . — PMID 11016625 .
  12. ↑ Gatei M., Zhou BB, Hobson K., Scott S., Young D., Khanna KK Ataxia telangiectasia mutantă (ATM) kinaza și kinaza asociată ATM și Rad3 mediază fosforilarea Brca1 la locuri distincte și suprapuse. Evaluare in vivo folosind anticorpi fosfo-specifici  (engleză)  // J. Biol. Chim.  : jurnal. - 2001. - Mai ( vol. 276 , nr. 20 ). - P. 17276-17280 . - doi : 10.1074/jbc.M011681200 . — PMID 11278964 .
  13. ↑ 1 2 Schmidt DR, Schreiber SL Asocierea moleculară între ATR și două componente ale complexului de remodelare și deacetilare a nucleozomilor, HDAC2 și CHD4  //  Biochemistry : journal. - 1999. - noiembrie ( vol. 38 , nr. 44 ). - P. 14711-14717 . - doi : 10.1021/bi991614n . — PMID 10545197 .
  14. ^ Wang Y., Qin J. MSH2 și ATR formează un modul de semnalizare și reglează două ramuri ale răspunsului de deteriorare la metilarea ADN-ului  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 2003. - Decembrie ( vol. 100 , nr. 26 ). - P. 15387-15392 . - doi : 10.1073/pnas.2536810100 . — PMID 14657349 .
  15. ↑ Fabbro M., Savage K., Hobson K., Deans AJ, Powell SN, McArthur GA, Khanna KK Complexele BRCA1-BARD1 sunt necesare pentru fosforilarea p53Ser-15 și oprirea G1/S în urma leziunilor ADN-ului induse de radiații ionizante  .)  // J. Biol. Chim.  : jurnal. - 2004. - iulie ( vol. 279 , nr. 30 ). - P. 31251-31258 . - doi : 10.1074/jbc.M405372200 . — PMID 15159397 .
  16. ^ Bao S., Tibbetts RS, Brumbaugh KM, Fang Y., Richardson DA, Ali A., Chen SM, Abraham RT, Wang XF ATR  / răspunsurile lafosforilarea mediată de ATM a Rad17 uman este necesară pentru - 2001. - iunie ( vol. 411 , nr. 6840 ). - P. 969-974 . - doi : 10.1038/35082110 . — PMID 11418864 .
  17. ↑ Long X., Lin Y., Ortiz-Vega S., Yonezawa K., Avruch J. Rheb leagă și reglează kinaza mTOR   // Curr . Biol.  : jurnal. - 2005. - Aprilie ( vol. 15 , nr. 8 ). - P. 702-713 . - doi : 10.1016/j.cub.2005.02.053 . — PMID 15854902 .

Literatură