Protein kinaze

Protein kinazele  sunt o subclasă de enzime kinaze (fosfotransferaze). Protein kinazele modifică alte proteine ​​prin fosforilarea resturilor de aminoacizi care au grupări hidroxil ( serină , treonină și tirozină ) sau gruparea amino heterociclică a histidinei .

Fosforilarea în general modifică sau modifică funcția substratului , ceea ce poate modifica activitatea enzimatică , poziția proteinei în celulă sau interacțiunea cu alte proteine. Se crede că până la 30% din toate proteinele din celulele animale pot fi modificate de protein kinaze. În interiorul celulei , protein kinazele reglează căile metabolice , precum și căile de transducție a semnalului și transducția semnalului intracelular .

Genomul uman conține aproximativ cinci sute de gene protein kinazei , care reprezintă aproximativ două procente din toate genele. [unu]

Activitatea chimică a protein kinazelor este de a scinda o grupare fosfat din ATP și de a o atașa covalent la unul dintre cei trei aminoacizi care au grupări hidroxil . Protein kinazele au un efect semnificativ asupra activității vitale a celulei, iar activitatea lor este atent reglată prin fosforilare (inclusiv autofosforilare), legarea de proteinele activatoare sau inhibitoare și moleculele mici.

Protein kinazele reglează ciclul celular, creșterea și diferențierea celulelor și apoptoza . Încălcări ale activității proteinelor kinazelor duc la diferite patologii , inclusiv apariția anumitor tipuri de cancer . [2] [3] Pentru a trata tumorile de această etiologie , se dezvoltă medicamente care inhibă proteine ​​kinaze specifice. [patru]

Protein kinazele sunt clasificate în funcție de resturile de aminoacizi fosforilate. Sunt izolate proteine ​​kinaze specifice reziduurilor de serină și treonină ; tirozină ; protein kinaze cu specificitate dublă (residuuri de fosforilare a trei aminoacizi); precum şi proteine ​​kinaze procariote specifice histidinei .

Tirozin protein kinaze

Protein kinazele tirozină sunt enzime care transferă o grupare fosfat de la ATP la reziduul de aminoacid tirozină dintr-o proteină. [5] Majoritatea tirozin kinazelor au tirozin fosfataze conjugate. Tirozin kinazele sunt clasificate în două grupe: citoplasmatice și transmembranare (legate la receptor). [6]

Protein kinaze citoplasmatice

Genomul uman conține 32 de gene pentru protein kinazele tirozină citoplasmatice ( EC  2.7.10.2 ). Prima genă a tirozin kinazei nelegată la receptor studiată a fost o genă din familia Src , tirozin kinaze proto-oncogene . Protein kinazele acestei familii se găsesc în aproape toate celulele animale. -a demonstrat că virusul sarcomului Rous RSV) conține o copie mutantă a Src celulare normale . Proteinele din familia Src reglează multe procese din celulă, participă la transmiterea semnalelor dependente de integrină către celulă, care induc diviziunea acesteia.

Genomul retrovirusurilor (inclusiv virusul sarcomului Rous) poate conține gena v-src (sarcom viral), care este o oncogenă ; această genă nu conține codul pentru regiunea C-terminală responsabilă de inhibarea fosforilării, astfel încât enzima - un produs al genei virale - este activă constant în celulă, care diferă de c-src (gena celulară), care este activat doar de unele semnale externe (de exemplu, factori de creștere) și este o proto-oncogenă . [7] [8] [9] [10]

TCR (receptor de celule T, receptor de antigen al limfocitelor T) transmite un semnal în celulă prin activarea a două proteine: Lck și Fyn aparținând familiei Src . Acest semnal duce la proliferarea limfocitelor T și la creșterea imunității celulare .

Receptori cu activitate tirozin kinazei

Genomul uman conține 58 de gene ale receptorului tirozin kinazei [11] ( EC  2.7.10.1 ). Hormonii și factorii de creștere care interacționează pe suprafața celulei cu receptorii cu activitate tirozin kinazei, de regulă, provoacă creșterea celulelor și stimulează diviziunea celulară (de exemplu, insulina , factorul de creștere asemănător insulinei 1 , factorul de creștere epidermică ). Receptorii cu activitate tirozin kinazei sunt localizați pe suprafața celulei și leagă factorii de creștere polipeptidici , citokinele și hormonii . Astfel de receptori nu numai că reglează procesele celulare, ci joacă, de asemenea, un rol critic în dezvoltarea multor tipuri de cancer. [12]

Receptorii cu activitate tirozin kinazei, în funcție de substraturile lor de fosforilare, sunt împărțiți în douăzeci de familii (factor de creștere epitelial, insulină, factor de creștere a trombocitelor și altele). [11] Receptorul de insulină este un complex multimeric, dar majoritatea receptorilor cu activitate tirozin kinazei au o singură subunitate. Fiecare monomer are un domeniu transmembranar constând din 25-38 de resturi de aminoacizi, un domeniu N-terminal extracelular și un domeniu C-terminal intracelular. Domeniul extracelular este foarte mare si este responsabil de legarea liganzilor endogeni - agonisti (factori de crestere sau hormoni); regiunea intracelulară conţine domenii cu activitate kinazică. Atunci când un factor de creștere sau un hormon se leagă de domeniul extracelular al unui receptor de tirozin kinază, receptorul dimerizează. Dimerizarea receptorului activează domeniile citoplasmatice care se autofosforilează receptorul la multe resturi de aminoacizi.

Protein kinazele tirozină sunt implicate în transducția semnalului celular prin fosforilarea resturilor specifice de tirozină ale proteinelor țintă. [13] Proteinele specifice care conțin domenii de legare SH2 sau fosfotirozină ( Src , fosfolipaza Cγ ) se leagă de receptor și sunt fosforilate de domeniul intracelular. Fosforilarea are ca rezultat activarea acestor proteine ​​și inițiază căile de transducție a semnalului . [13] Receptorii activați pot interacționa și cu alte proteine ​​care nu au activități catalitice. Astfel de proteine ​​de schelă leagă receptorii tirozin kinazei la etapele de transducție a semnalului din aval, cum ar fi cascada MAP kinazei . [paisprezece]

Serina/treonina - protein kinaze specifice

Protein kinazele serin-treonină ( EC  2.7.11.1 ) fosforilează gruparea hidroxil în resturi de serină sau treonină . Activitatea acestor proteine ​​kinaze este reglată de mai multe evenimente (de exemplu, deteriorarea ADN-ului), precum și de câteva semnale chimice, inclusiv cAMP , cGMP , diacilglicerol , Ca2 + , calmodulină . [6] [15]

Serin/treonin protein kinazele fosforilează reziduurile de serină sau treonină în secvențe consens care formează un situs fosfoacceptor. Această secvență de resturi de aminoacizi din molecula de substrat permite contactul între despicarea catalitică a proteinei kinazei și regiunea fosforilată. Această caracteristică face ca kinaza să fie specifică nu pentru un anumit substrat, ci pentru o anumită familie de proteine ​​cu aceleași secvențe consens. În timp ce domeniile catalitice ale acestor proteine ​​kinaze sunt foarte conservate, secvențele de recunoaștere diferă, rezultând astfel recunoașterea diferitelor substraturi. [6]

Fosforilaz kinaza ( EC  2.7.11.19 ) a fost descoperită de Krebs în 1959 [16] și este prima enzimă descrisă a familiei serină/treonin protein kinazei. Fosforilaz kinaza transformă glicogen fosforilaza B inactivă în forma activă glicogen fosforilază A, care scindează reziduurile de glucoză-1-fosfat din glicogen . Fosforilaz kinaza este activată de protein kinaza A.

Protein kinaza A

Protein kinaza A , sau protein kinaza dependentă de cAMP , ( EC  2.7.11.1 ) aparține unei familii de enzime a căror activitate depinde de nivelul de AMP ciclic (cAMP) din celulă. Protein kinaza A este cea mai studiată dintre toate protein kinazele, funcțiile sale sunt diverse, este implicată în reglarea metabolismului glicogenului , lipidelor și zahărului , substraturile sale pot fi alte protein kinaze sau alte enzime metabolice. Ar trebui să se distingă de protein kinaza dependentă de AMP , sau AMPK, care joacă un rol important în menținerea echilibrului energetic al celulei și este activată de AMP , nu de cAMP.

Protein kinaza A este implicată în transcripția stimulată de cAMP a genelor care au un element reactiv cu cAMP în regiunea de reglare. O creștere a concentrației de cAMP duce la activarea proteinei kinazei A, care ca răspuns fosforilează factorul de transcripție CREB la serina 133; CREB, la locul său fosforilat, leagă un coactivator al transcripției și stimulează transcripția.

Molecula de protein kinaza A este o holoenzimă (adică necesită o coenzimă pentru a funcționa) și în stare inactivă este un tetramer - constă din două subunități reglatoare și două catalitice. Dacă nivelul cAMP din celulă este scăzut, atunci holoenzima (tetramerul) rămâne intactă și nu există activitate catalitică. Activarea adenilat-ciclazei sau inhibarea fosfodiesterazelor care descompun AMPc duce la o creștere a concentrației de AMPc în celulă; în acest caz, cAMP se leagă de două situsuri de legare de pe subunitățile de reglare ale proteinei kinazei A, rezultând modificări conformaționale ale enzimei, în urma cărora tetramerul protein kinazei A se disociază în doi dimeri activi catalitic (fiecare dintre dimeri este format din o subunitate catalitică și una reglatoare). Centrii activi deschiși ai subunităților catalitice transferă fosfatul terminal al moleculei de ATP la reziduurile de serină sau treonină ale proteinelor - substraturile protein kinazei A.

Protein kinazele A sunt prezente în multe tipuri de celule și prezintă activități catalitice pe diferite substraturi, astfel încât activitatea proteinei kinazei A și concentrația cAMP sunt reglate în multe căi biochimice. Trebuie remarcat faptul că acțiunea proteinei kinazei A cauzată de fosforilarea proteinelor substrat este de obicei de scurtă durată, deoarece fosfatazele proteice cuplate la protein kinazele defosforilează rapid proteinele țintă fosforilate anterior de protein kinaza A.

Hormonii insulina și glucagonul afectează activitatea proteinei kinazei A, modificând nivelul cAMP din celulă prin mecanismul de activare a receptorilor cuplați cu proteina G (insulina acționează prin tirozin kinaza ) și prin adenilat ciclază . Insulina activează adenilat ciclaza , crescând concentrația de cAMP ; protein kinaza A fosforilează enzimele acetil-CoA carboxilază și piruvat dehidrogenaza , direcționând astfel acetil-CoA pentru sinteza lipidelor ; glucagonul are efectul opus.

Activitatea proteinei kinazei A este, de asemenea, reglată printr-un mecanism de feedback negativ. Unul dintre substraturile activate de protein kinaza A este fosfodiesteraza , care convertește cAMP în AMP , reducând astfel concentrația de cAMP și inhibând protein kinaza A.

Protein kinaza B (Akt)

Genomul uman conține familia de gene Akt1 , Akt2 , Akt3 . Protein kinaza Akt1 inhibă apoptoza , participă la reglarea ciclului celular , induce sinteza proteinelor și, prin urmare, este o proteină cheie care reglează creșterea țesuturilor și este, de asemenea, responsabilă pentru dezvoltarea hipertrofiei musculare . Deoarece produsul genei Akt1 blochează apoptoza , Akt1 este supraexprimat în multe tumori. Akt1 a fost inițial caracterizată ca o oncogenă în retrovirusul transformator AKT8 în 1990 .

Produsul genei Akt2 este o moleculă importantă de semnalizare în calea de semnalizare a insulinei și este necesar pentru transportul glucozei .

S-a demonstrat că Akt3 este exprimat predominant în creier. Șoarecii care nu au gena Akt3 au creier mic. Șoarecii knockout pentru gena Akt1, dar purtând gena Akt2 au fost mai mici. Deoarece nivelul de glucoză la acești șoareci a fost normal, a fost demonstrat rolul Akt1 în procesele de creștere. [17]

Șoarecii knockout pentru gena Akt2 , dar purtători de Akt1 , au avut întârziere de creștere și manifestări fenotipice ale diabetului insulino-dependent . Datele obținute au indicat rolul lui Akt2 în transducția semnalului de la receptorul de insulină. [optsprezece]

Activitatea Akt este reglată de legarea fosfolipidelor în membrană. Akt conține un domeniu PH (domeniul Pleckstrin Homology, 120 de resturi de aminoacizi) care leagă fosfatidilinozitol trifosfat ( PIP3 ) sau fosfatidilinozitol difosfat ( PIP2 ) cu afinitate ridicată. Domeniile PH servesc ca ancore în membrane. PIP2 poate fi fosforilat doar de kinazele PIP3 și numai atunci când celula a primit un semnal de creștere. PIP3 kinazele pot fi activate de receptori cuplați cu proteina G sau receptori cu activitate tirozin kinazei (de exemplu, receptorul de insulină). Numai după activare, kinazele PIP3 fosforilează PIP2 în PIP3. [19]

După legarea la PIP3 și ancorarea în membrană, Akt poate fi activată prin fosforilare de către kinaze dependente de fosfoinozitol ( PDK1 și PDK2 , mTORC2 ). PDK1 fosforilează Akt la reziduul de serină din poziția 473, mTORC2 stimulează fosforilarea PDK1. Akt activat reglează în continuare activitatea multor substraturi prin fosforilare. S-a demonstrat că Akt poate fi activat fără implicarea kinazelor PIP3.

Compușii care cresc concentrația de cAMP pot activa Akt prin protein kinaza A. Fosfatazele lipidice controlează concentrația de PIP3, de exemplu, supresorul tumoral PTEN ( omologul fosfatazei și tensinei șters pe cromozomul zece) funcționează ca o fosfatază și defosforilează PIP3 în PIP2. Enzima Akt se disociază de membrana plasmatică și activitatea acesteia scade semnificativ. Protein fosfatazele controlează cantitatea de Akt fosforilate. Inactivarea proteinei Akt are loc datorită acțiunii fosfatazei PHLPP (domeniul PH și proteină repetă bogată în leucină), care defosforilează reziduul de serină la poziția 473. [20]

Akt reglează multe procese care vizează supraviețuirea celulelor, de exemplu, poate fosforila proteina pro-apoptotică BAD (din familia Bcl-2 ) la serina 136, care provoacă disocierea BAD de complexul Bcl-2/Bcl-X și conduce la pierderea proteinei sale BAD.funcţia proapoptotică. Akt activează, de asemenea, factorul de transcripție NF-kB (factor nuclear-kappa B) și activează transcrierea genelor de supraviețuire .

Akt este necesar pentru translocarea indusă de insulină a transportorului de glucoză 4 ( GLUT4 ) la membrana plasmatică. Glicogen sintetaza kinaza-3 (GSK 3) poate fi inhibată prin fosforilarea Akt, care induce sinteza glicogenului .

Akt1 este, de asemenea, asociat cu creșterea vasculară și dezvoltarea tumorii . Deficiența Akt1 la șoareci inhibă angiogeneza fiziologică, dar crește creșterea patologică a vaselor și tumorilor. [21]

Protein kinaza C

Protein kinaza C (PKC, EC  2.7.11.13 ) este o familie de protein kinaze care conține aproximativ zece izoenzime , care sunt clasificate în funcție de mesagerii secundari în trei familii: tradiționale sau clasice ( ing.  convenționale ), originale ( ing.  roman ) sau non-standard și atipic ( engleză  atypical ). Activarea tradițională a protein kinazelor C necesită prezența ionilor de Ca2+ , diacilglicerol sau fosfatidilcolină . Protein kinazele C originale sunt activate de molecule de diacilglicerol și nu necesită prezența Ca2 + . Atât protein kinazele C tradiționale, cât și cele originale sunt activate prin căi similare de transducție a semnalului , cum ar fi fosfolipaza C. Izoformele atipice de protein kinaza C nu necesită nici Ca2 + , nici diacilglicerol pentru activare .

Toate enzimele din familia protein kinazei C constau dintr-un domeniu reglator și un domeniu catalitic legat printr-o regiune balama. Regiunile catalitice sunt foarte conservate între diferite izoforme și diferă semnificativ de regiunile catalitice ale altor serin-treonin protein kinaze. Conservatorismul domeniilor catalitice este legat de funcțiile pe care le îndeplinesc; diferențele în regiunile reglatoare ale protein kinazei C provoacă diferențe în mesagerii secundi.

Domeniul reglator al proteinei kinazei C conține regiuni separate la capătul N-terminal. Domeniul C1, prezent în toate izoformele protein kinazei C, are un situs de legare a diacilglicerolului . Domeniul C2 acceptă ionul Ca2+ . Regiunea de pseudo-legare a substratului este o secvență scurtă de aminoacizi care imită substratul și ocupă locul de legare a substratului la locul activ, făcând enzima inactivă.

Ionii de Ca2 + se leagă de domeniul C2, iar diacilglicerolul (DAG) se leagă de domeniul C1; acești liganzi determină atașarea proteinei kinazei C de membrana plasmatică, ducând la eliberarea unui pseudosubstrat din situsul catalitic și la activarea enzimei. Astfel de interacțiuni alosterice necesită ca domeniul catalitic al proteinei kinazei C să fie prefosforilat.

Protein kinaza C trebuie de asemenea să fie prefosforilată pentru a-și desfășura propria activitate kinazică. Molecula de protein kinaza C conține mai multe situsuri de fosforilare pentru protein kinaza-1 dependentă de 3-fosfoinozitol ( PDK1 ). Proteina kinaza C activată este transferată la membrana plasmatică și atașată la proteinele RACK ( Eng.  Receptor for Activated C-Kinase ), a cărei secvență de aminoacizi este omoloagă în proporție de 47% cu subunitățile beta ale proteinelor G.

Protein kinazele C se caracterizează printr-o perioadă lungă de activitate, care persistă chiar dacă semnalul inițial dispare sau scade concentrația ionilor de Ca2 + . Acest lucru se realizează prin formarea diacilglicerolului din fosfatidilcolină de către fosfolipaza C.

Secvența resturilor de aminoacizi din molecula de protein kinaza C este similară cu cea a proteinei kinazei A, iar protein kinaza C conține resturi bazice de aminoacizi în apropierea resturilor de serină și treonină care suferă fosforilare. Substraturile protein kinazei C sunt următoarele proteine: MAP kinaze , Raf kinaze , MARCKS ( substrat C-kinazei bogate în alanină miristoilată , derivați ai acidului miristolenic bogat în alanină ,  substraturi protein kinazei C). Substraturile protein kinazei C joacă un rol important în menținerea formei celulelor, a capacității de mișcare, secreție , transport transmembranar și reglarea ciclului celular . MARCKS sunt implicați în procesele de exocitoză a unor vezicule secretoare care conțin mucină și cromafină. MARCKS sunt proteine ​​acide care conțin un număr mare de reziduuri de alanină , glicină , prolină și acid glutamic . MARCKS sunt legate la N-terminal de lipidele membranei (prin acid miristolenic), reglate de ioni de Ca 2+ , calmodulină și protein kinaza C.

VDR (receptor de vitamina D)  - receptor de calcitriol . Un receptor de hormoni steroizi din familia receptorilor nucleari. După activarea de către o moleculă de vitamina D , formează un heterodimer cu receptorul retinoid X și se leagă de elementele de reglare ale ADN -ului , modificând expresia genei sau eliminând represorii genici. Glucocorticoizii reduc expresia VDR în toate țesuturile.

Receptorul factorului de creștere epidermic ( EGFR )  aparține familiei de receptori ai factorului de creștere care leagă liganzii de proteine ​​extracelulare și are activități tirozin kinazei. Mutațiile care afectează EGRF pot duce adesea la degenerarea canceroasă a celulei. După legarea ligandului, receptorul dimerizează, autofosforilarea are loc la cinci resturi de tirozină la capătul C-terminal al receptorului, iar EGRF capătă activitate tirozin kinază intracelulară. [22]

Activitatea ulterioară a EGRF este asociată cu inițierea cascadei de transducție a semnalului , MAPK , Akt , JNK sunt activate  - ceea ce duce la sinteza și proliferarea ADN -ului. Domeniul kinazei poate, de asemenea, fosforila alți receptori asociați cu EGRF la resturile de tirozină.

Protein kinaze dependente de Ca 2+ /calmodulină

Kinazele dependente de Ca2 + / calmodulină , sau kinazele CaM, ( EC  2.7.11.17 ) sunt reglementate de complexul Ca2+ /calmodulină. CaM kinazele sunt clasificate în două clase: CaM kinaze specializate (de exemplu, miozină kinaza cu lanț ușor , care fosforilează moleculele de miozină , provocând contracția musculară) și CaM kinaze multifuncționale (joacă un rol în multe procese: secreția de neurotransmițători , reglarea factorilor de transcripție , în metabolismul glicogenului ), aproximativ 2% din proteinele creierului sunt CaM de tip 2. [23]

Calmodulina (CaM) este o proteină omniprezentă, care leagă calciul , care se leagă și reglează multe alte proteine. Este o proteină mică, acidă, cu 148 de resturi de aminoacizi și conține patru domenii de legare a calciului. [24]

CaM servește ca intermediar în inflamație , apoptoză , contracție musculară, dezvoltarea memoriei pe termen scurt și lung, creșterea nervilor și răspunsul imun. Calmodulina este exprimată în multe tipuri de celule și se găsește în citoplasmă , în organele și se găsește, de asemenea, în membrana plasmatică și membranele organelelor. [25] Multe proteine ​​care se leagă de calmodulină nu pot lega calciul în sine și folosesc calmodulina ca „senzor” de calciu și o componentă a sistemului de transducție a semnalului.

Calmodulina este, de asemenea, utilizată pentru a stoca Ca 2+ în reticulul endoplasmatic și sarcoplasmatic . După legarea calciului, molecula de calmodulină suferă o schimbare conformațională, care permite moleculei să lege alte proteine ​​pentru a efectua un răspuns specific. O moleculă de calmodulină poate lega până la patru ioni de calciu, poate suferi modificări post-translaționale, de exemplu, fosforilare , acetilare , metilare , proteoliză , iar aceste modificări pot modula activitatea CaM.

Kinaza cu lanț ușor de miozină . Kinaza cu lanț ușor de miozină (MLCK) fosforilează miozina . Kinaza lanțului ușor de miozină joacă un rol cheie în contracția mușchilor netezi. [26] Contracția mușchilor netezi poate apărea după o creștere a concentrației de calciu ca urmare a influxului din reticulul sarcoplasmatic sau din spațiul extracelular. În primul rând, calciul se leagă de calmodulină , această legare activează kinaza lanțului ușor de miozină, care fosforilează lanțurile ușoare ale moleculelor de miozină. Fosforilarea permite moleculelor de miozină să formeze punți încrucișate și să se lege de filamentele de actină și să stimuleze contracția musculară. Această cale este principala în mecanismul de contracție a mușchilor netezi, deoarece mușchii netezi nu conțin complexul de troponine , spre deosebire de cei striați.

MAPK (kinaze activate de mitogen)

Kinazele activate de mitogeni ( EC  2.7.11.24 ) răspund la stimuli extracelulari ( mitogeni ) și reglează multe procese celulare ( expresia genelor , diviziunea, diferențierea și apoptoza ). MAPK sunt implicați în activitatea multor proteine ​​nenucleare - produse ale oncogenelor . Stimulii extracelulari conduc la activarea MAPK printr-o cascadă de semnalizare care constă din MAPK, MAPKK (MAP2K) și MAPKKK (MAP3K). MAP3K este activat de stimuli extracelulari și fosforilează MAP2K, apoi MAP2K activează MAPK prin fosforilare. Această cascadă de semnalizare MAPK este conservată între eucariote, de la drojdie la mamifere .

Kinazele MAPK/ERK sunt implicate într-o cale specifică de transducție a semnalului . ERK-urile sau MAP kinazele clasice sunt reglate de semnale extracelulare. [27]

Receptorii asociați cu tirozin kinaze (de exemplu EGFR ) sunt activați de liganzii extracelulari. Legarea EGF la receptor duce la fosforilarea EGFR. Proteina GRB2, care conține domeniul SH2 , se leagă la reziduurile de tirozină fosforilate. Proteina GRB2 se leagă de domeniul său SH3 și activează SOS (factor de înlocuire a nucleotidelor guaninei). Factorul de înlocuire a nucleotidelor guaninei activat scindează GDP -ul din proteina Ras , [28] Ras poate lega apoi GTP și devine activat.

Active Ras activează RAF kinaza (specificitate serină-treonină). RAF kinaza fosforilează și activează MEK, o altă serin-treonin kinază. MEK fosforilează și activează MAPK. Această serie de kinaze de la RAF la MEK la MAPK este un exemplu de cascadă de protein kinaze. [29]

Unul dintre efectele activării MAPK este o modificare a traducerii ARNm . MAPK fosforilează și activează protein kinaza ribozomală S6 40S (RSK). RSK fosforilează proteina ribozomală S6 și o face să se disocieze de ribozom.

MAPK reglează activitățile mai multor factori de transcripție , cum ar fi C-myc . MAPK reglează activitatea genelor care controlează ciclul celular. [27]

Histidină - protein kinaze specifice

Histidin kinazele se găsesc în procariote și diferă ca structură de alte protein kinaze cunoscute. [30] La procariote, protein kinazele specifice histidinei funcționează ca parte a unui sistem de transducție a semnalului cu două componente . În timpul fosforilării, fosfatul anorganic este scindat din ATP și atașat la propriul său reziduu de histidină și apoi transferat la restul aspartat al proteinei țintă. Fosforilarea aspartatului duce la o transducție suplimentară a semnalului.

Histidin kinazele sunt distribuite pe scară largă printre procariote, plante și ciuperci . Enzima piruvat dehidrogenază animală , care aparține familiei proteinelor kinazei, seamănă structural cu histidin kinazele, dar fosforilează reziduurile de serină și nu poate folosi un intermediar histidin fosfat . [treizeci]

Vezi și

Note

  1. ↑ Stout TJ, Foster PG, Matthews DJ Biologie structurală de mare performanță în descoperirea medicamentelor: protein kinaze   // Curr . Farmacia. Des. : jurnal. - 2004. - Vol. 10 , nr. 10 . - P. 1069-1082 . — PMID 15078142 . Arhivat din original pe 9 decembrie 2012.
  2. ↑ Capra M. , Nuciforo PG , Confalonieri S. , Quarto M. , Bianchi M. , Nebuloni M. , Boldorini R. , Pallotti F. , Viale G. , Gishizky ML , Draetta GF , Di Fiore PP Alterări frecvente ale expresiei de serin/treonin kinaze în cancerele umane.  (engleză)  // Cercetarea cancerului. - 2006. - Vol. 66, nr. 16 . - P. 8147-8154. - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-3489 . — PMID 16912193 .
  3. ↑ Clark DE , Errington TM , Smith JA , Frierson HF Jr. , Weber MJ , Lannigan DA Protein kinaza serină/treonină, kinaza S6 ribozomală p90, este un regulator important al proliferării celulelor canceroase de prostată.  (engleză)  // Cercetarea cancerului. - 2005. - Vol. 65, nr. 8 . - P. 3108-3116. - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-3151 . — PMID 15833840 .
  4. ↑ Zhao Y., Thomas HD, Batey MA, et al . Evaluarea preclinica a unui nou inhibitor puternic de protein kinaza dependent de ADN NU7441  //  Cancer Research : jurnal. - Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului, 2006. — Mai ( vol. 66 , nr. 10 ). - P. 5354-5362 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-4275 . — PMID 16707462 .
  5. ^ Weinberg, Robert A. Biologia cancerului . — New York: Garland Science, Taylor & Francis Group, LLC. - S. 757-759. - ISBN 0-8153-4076-1 .
  6. ↑ 1 2 3 Cox, Michael; Nelson, David R. Lehninger: Principii de biochimie. - a cincea. - W. H. Freeman & Co, 2008. - ISBN 1-4292-2416-9 .
  7. ↑ Cance WG, Craven RJ, Bergman M., Xu L., Alitalo K., Liu ET Rak, o nouă tirozin kinază nucleară exprimată în celulele epiteliale  // Creșterea celulară diferă  . : jurnal. - 1994. - Decembrie ( vol. 5 , nr. 12 ). - P. 1347-1355 . — PMID 7696183 .
  8. ↑ Lee J., Wang Z., Luoh SM, Wood WI, Scadden DT Cloning of FRK, o nouă genă intracelulară umană care codifică tirozin kinaza asemănătoare SRC  //  Gene : jurnal. - Elsevier , 1994. - Ianuarie ( vol. 138 , nr. 1-2 ). - P. 247-251 . - doi : 10.1016/0378-1119(94)90817-6 . — PMID 7510261 .
  9. ↑ Oberg-Welsh C., Welsh M. Clonarea BSK, un omolog FRK murin cu un model specific de  distribuție tisulară //  Gene : jurnal. - Elsevier , 1995. - ianuarie ( vol. 152 , nr. 2 ). - P. 239-242 . - doi : 10.1016/0378-1119(94)00718-8 . — PMID 7835707 .
  10. ↑ Thuveson M., Albrecht D., Zürcher G., Andres AC, Ziemiecki A. iyk, o nouă proteină tirozin kinază intracelulară exprimată diferențial în glanda mamară și intestinul de șoarece   // Biochem . Biophys. Res. comun. : jurnal. - 1995. - Aprilie ( vol. 209 , nr. 2 ). - P. 582-589 . - doi : 10.1006/bbrc.1995.1540 . — PMID 7733928 .
  11. ↑ 1 2 Robinson DR, Wu YM, Lin SF. Familia protein tirozin kinazei a genomului  uman //  Oncogene : jurnal. - 2000. - Vol. 19 , nr. 49 . - P. 5548-5557 . - doi : 10.1038/sj.onc.1203957 . — PMID 11114734 .
  12. ↑ Zwick, E. Bange, J. Ullrich, A. Receptor tyrosine kinase signaling as a target for cancer intervention  strategys  // Endocr . Relat. Cancer : jurnal. - 2001. - Vol. 8 , nr. 3 . - P. 161-173 . - doi : 10.1677/erc.0.0080161 . — PMID 11566607 .
  13. ↑ 1 2 Pawson, T. Module de proteine ​​și rețele de semnalizare   // Nature . - 1995. - Vol. 373 , nr. 6515 . - P. 573-580 . - doi : 10.1038/373573a0 . — PMID 7531822 .
  14. ↑ Avruch J., Khokhlatchev A., Kyriakis JM, et al. Activarea Ras a kinazei Raf: recrutarea tirozin kinazei cascadei MAP kinazei  //  Recent Progress in Hormone Research: journal. - 2001. - Vol. 56 , nr. 1 . - P. 127-155 . - doi : 10.1210/rp.56.1.127 . — PMID 11237210 . Arhivat din original pe 14 aprilie 2013. . - „.”.
  15. ↑ Walter F., PhD. Bor. Fiziologia medicală: o abordare celulară și moleculară  . — Elsevier/Saunders, 2005. - ISBN 1-4160-2328-3 .
  16. ↑ Edwin G. Krebs, David S. Love, Gloria E. Bratvold, Kenneth A. Trayser, William L. Meyer, Edmond H. Fischer. Purificarea și proprietățile fosforilazei b kinazei musculare scheletice de iepure // Biochimie. - 1964. - T. 3 , nr. 8 . - S. 1022-1033 . - doi : 10.1021/bi00896a003 .
  17. ↑ Easton RM, Cho H, Roovers K, Shineman DW, Mizrahi M, Forman MS, Lee VM, Szabolcs M, de Jong R, Oltersdorf T, Ludwig T, Efstratiadis A, Birnbaum MJ. Rolul Akt3/protein kinaza Bgamma în atingerea dimensiunii normale a creierului  // Mol Cell Biol. - 2005. - T. 25 , nr 5 . - S. 1869-1878 . — PMID 15713641 .
  18. ↑ McCurdy CE, Cartee GD. Akt2 este esențial pentru efectul complet al restricției calorice asupra absorbției de glucoză stimulată de insulină în mușchii scheletici // Diabet. - 2005. - T. 54 , nr 5 . - S. 1349-1356 . — PMID 15855319 .
  19. ↑ Severin E. S. Biochimie. - a 5-a. - Geotar-Media, 2008. - 768 p. — ISBN 978-5-9704-0778-3 .
  20. ↑ Brognard J, Sierecki E, Gao T, Newton AC. PHLPP și o a doua izoformă, PHLPP2, atenuează diferențial amplitudinea semnalizării Akt prin reglarea izoformelor Akt distincte // Celula Mol. - 2007. - T. 25 , nr 6 . - S. 917-931 . — PMID 17386267 .
  21. ^ Qiao M, Sheng S, Pardee AB. Metastaze și activare AKT // Ciclul celular. - 2008. - T. 7 , Nr. 19 . - S. 2991-2996 . — PMID 18818526 .
  22. ↑ Carpenter G. Receptorul EGF: un nexus pentru trafic și semnalizare.  (engleză)  // BioEssays: știri și recenzii în biologie moleculară, celulară și de dezvoltare. - 2000. - Vol. 22, nr. 8 . - P. 697-707. - doi : 10.1002/1521-1878(200008)22:8<697::AID-BIES3>3.0.CO;2-1 . — PMID 10918300 .
  23. ↑ Manning G., Whyte DB, Martinez R., Hunter T., Sudarsanam S. Complementul protein kinazei al genomului uman  // Science  :  journal. - 2002. - Decembrie ( vol. 298 , nr. 5600 ). - P. 1912-1934 . - doi : 10.1126/science.1075762 . — PMID 12471243 .
  24. ↑ Chin D., Means AR Calmodulin: a prototypical calcium sensor  // Trends Cell Biol  . : jurnal. - 2000. - Vol. 10 , nr. 8 . - P. 322-328 . - doi : 10.1016/S0962-8924(00)01800-6 . — PMID 10884684 .
  25. ↑ Stevens F.C. Calmodulin: o introducere   // Can . J Biochim. Biol celular. : jurnal. - 1983. - Vol. 61 , nr. 8 . - P. 906-910 . — PMID 6313166 .
  26. ^ Gao Y., Ye LH, Kishi H., Okagaki T., Samizo K., Nakamura A., Kohama K. Myosin light chain kinase ca proteină de reglare multifuncțională a contracției musculare netede  //  IUBMB Life: journal . - 2001. - iunie ( vol. 51 , nr. 6 ). - P. 337-344 . — PMID 11758800 .
  27. ↑ 1 2 Pearson G., Robinson F., Beers Gibson T., Xu BE, Karandikar M., Berman K., Cobb MH Mitogen-activated protein (MAP) kinaze pathways: regulation and fiziologic  functions  Endocrine// : jurnal. — Societatea Endocrină, 2001. - Vol. 22 , nr. 2 . - P. 153-183 . - doi : 10.1210/er.22.2.153 . — PMID 11294822 .
  28. ↑ Bonni A., Brunet A., West AE, Datta SR, Takasu MA, Greenberg ME Supraviețuirea celulei promovată de calea de semnalizare Ras-MAPK prin mecanisme dependente și independente de transcripție  //  Science: journal. - 1999. - Vol. 286 , nr. 5443 . - P. 1358-1362 . - doi : 10.1126/science.286.5443.1358 . — PMID 10558990 .
  29. ↑ Hazzalin CA, Mahadevan LC Transcripția reglată de MAPK: un comutator de genă continuu variabil? (engleză)  // Nat. Rev. Mol. Biol celular.  : jurnal. - 2002. - Vol. 3 , nr. 1 . - P. 30-40 . - doi : 10.1038/nrm715 . — PMID 11823796 .
  30. ↑ 1 2 Besant PG, Tan E., Attwood PV protein histidin kinaze de mamifere  // Int. J Biochim. Biol celular.. - 2003. - Martie ( vol. 35 , nr. 3 ). - S. 297-309 . - doi : 10.1016/S1357-2725(02)00257-1 . — PMID 12531242 .

Literatură

  1. Severin E. S. Biochimie. - a 5-a. - Geotar-Media, 2008. - 768 p. — ISBN 978-5-9704-0778-3 .
  2. Gomperts, Tatham, Kramer. transducția semnalului. - Londra: Elsevier Science, 2003. - 424 p. — ISBN 01-12-289631-9 .
  3. Gerhard Krauss. Biochimia transducției și reglarii semnalului . - A doua editie. - Germania: Wiley-VCH Verlag GmbH, 2001. - 495 p. — ISBN 3-527-30378-2 .

Link -uri

  Accesați articolul Wikidata  Dicționare și enciclopedii
În cataloagele bibliografice