CASIN

CASIN
Component chimic
IUPAC 2-((6-fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1-il)amino)etanol
Formula brută C20H22N2O _ _ _ _ _ _
Masă molară 306,4 g/mol
CAS 425399-05-9
Compus

CASIN ( inhibitorul specific al activității C dc42 ) este un compus 2-((6-fenil- 2,3,4,9 -tetrahidro-1H-carbazol-1-il)amino)etanol, cunoscut și sub numele de compus înrudit cu pirlindol 2, [1] având capacitatea de a inhiba selectiv activitatea proteinei Rho GTPase Cdc42 implicată în reglarea ciclului celular și astfel de a întineri cultura de celule hematopoietice [2] [3] [4] .

CASIN poate fi utilizat în viitor pentru colectarea și transplantul de celule stem din sânge, deoarece promovează eliberarea celulelor stem hematopoietice funcționale și a celulelor progenitoare din măduva osoasă în sângele periferic la doze care nu prezintă toxicitate și nu afectează diferențierea multiliniară a celulelor sanguine. [5]

Deoarece CASIN este capabil să prevină inflamația alergică a căilor respiratorii, poate fi util în prevenirea și tratamentul astmului bronșic . [6]

Mecanismul de acțiune al CASIN este legat de faptul că, prin întreruperea schimbului de nucleotide de guanină necesare pentru activarea Cdc42, suprimă capacitatea Cdc42 de a inhiba asamblarea actinei și, ca urmare, împiedică încrețirea membranei celulare în actină. -pliuri bogate. [unu]

S-a descoperit că odată cu îmbătrânirea, datorită modificărilor nivelurilor activității Cdc42, volumul și forma nucleului celular , precum și localizarea cromozomului 11 , se modifică . Reducerea activității crescute a Cdc42 asociată îmbătrânirii cu compusul CASIN cu greutate moleculară mică restabilește aceste modificări legate de vârstă și astfel întinerește funcția celulelor stem hematopoietice vechi cronologic. [7] Experimentele de transplant de celule stem hematopoietice vechi tratate cu CASIN au arătat că acestea funcționează aproape ca cele tinere. [2] datorită căruia la animalele bătrâne este posibilă slăbirea sau chiar inversarea disfuncției imune asociate cu îmbătrânirea. [3] Mai mult, celulele stem hematopoietice umane îmbătrânite tratate cu CASIN ex vivo au prezentat un profil de grefare similar cu cel observat în celulele stem hematopoietice de șoarece tratate cu CASIN, ceea ce pare să deschidă posibilitatea atenuării îmbătrânirii și în celulele stem hematopoietice umane. [8] Cu toate acestea, trebuie reținut că funcția celulelor stem hematopoietice ex vivo reîntinerite cu CASIN, atunci când sunt transplantate în primii vechi, este limitată de vechea nișă , care se datorează cel puțin parțial nivelului scăzut al citokinei . osteopontin în nişele vechi . [9]

Tratamentul șoarecilor femele bătrâni (în vârstă de 75 de săptămâni) cu CASIN pentru a reduce activitatea Cdc42 timp de 4 zile consecutive a crescut semnificativ durata de viață medie și maximă a acestora . Totodată, la animalele vârstnice tratate cu CASIN s-a observat o scădere a vârstei biologice , conform datelor bazate pe determinarea ceasului lor epigenetic pe baza nivelului de metilare a ADN-ului din celulele sanguine. [zece]

Suprimarea farmacologică de către CASIN a activității crescute de îmbătrânire a Cdc42 în criptele intestinale vechi a îmbunătățit regenerarea epiteliului intestinal vechi. [11] Tratamentul CASIN al celulelor stem vechi ale foliculului de păr pentru a suprima activitatea crescută a Cdc42 asociată îmbătrânirii a restabilit semnalizarea canonică Wnt în foliculii de păr , ducând la întinerirea celulelor stem ale foliculului de păr. [12]

Vezi și

Note

  1. ↑ 1 2 Peterson, JR, Lebensohn, AM, Pelish, HE și Kirschner, MW (2006). Suprimarea biochimică a inhibitorilor cu molecule mici: o strategie de identificare a țintelor inhibitorilor și a componentelor căii de semnalizare. Chimie și biologie, 13(4), 443-452. doi : 10.1016/j.chembiol.2006.02.009 PMC 1820768 PMID 16632257
  2. ↑ 1 2 Florian, MC, Dörr, K., Niebel, A., Daria, D., Schrezenmeier, H., Rojewski, M., ... & Zheng, Y. (2012). Activitatea Cdc42 reglează îmbătrânirea și întinerirea celulelor stem hematopoietice. Celulă stem celulară, 10(5), 520-530. doi : 10.1016/j.stem.2012.04.007 PMC 3348626 PMID 22560076
  3. ↑ 1 2 Leins, H., Mulaw, M., Eiwen, K., Sakk, V., Liang, Y., Denkinger, M., ... & Schirmbeck, R. (2018). Celulele stem hematopoietice murine îmbătrânite conduc la remodelarea imunitară asociată îmbătrânirii. Sânge, 132(6), 565-576. doi : 10.1182/blood-2018-02-831065 PMC 6137572 PMID 29891535
  4. ↑ Pawelec, G.P. (2018). CASIN articulația: îmbătrânirea imună la nivelul celulelor stem. Blood, Jurnalul Societății Americane de Hematologie, 132(6), 553-554. https://doi.org/10.1182/blood-2018-06-858696
  5. ↑ Liu, W., Du, W., Shang, X., Wang, L., Evelyn, C., Florian, MC, ... & Meller, J. (2019). Identificarea rațională a unui inhibitor de Cdc42 prezintă un nou regim pentru mobilizarea pe termen lung a celulelor stem hematopoietice. Leucemie, 33(3), 749-761. doi : 10.1038/s41375-018-0251-5 PMC 6414073 PMID 30254339
  6. ↑ Yang, JQ, Kalim, KW, Li, Y., Duan, X., Nguyen, P., Khurana Hershey, GK, ... & Guo, F. (2019). Direcția rațională a Cdc42 limitează diferențierea celulelor Th2 și previne inflamația alergică a căilor respiratorii. Alergie clinică și experimentală, 49(1), 92-107. PMID 30307073 PMC 6310654 doi : 10.1111/cea.13293
  7. ↑ Grigoryan, A., Guidi, N., Senger, K., Liehr, T., Soller, K., Marka, G., ... & Lipka, DB (2018). LaminA/C reglează modificările epigenetice și ale arhitecturii cromatinei la îmbătrânirea celulelor stem hematopoietice. Biologia genomului, 19(1), 189. doi : 10.1186/s13059-018-1557-3 PMC 6223039 PMID 30404662
  8. ↑ Amoah, A., Keller, A., Emini, R., Hoenicka, M., Liebold, A., Vollmer, A., ... & Geiger, H. (2021). Îmbătrânirea celulelor stem hematopoietice umane este legată de modificările activității Cdc42 . hematologică. PMID 33440922 doi : 10.3324/haematol.2020.269670
  9. ↑ Guidi, N., Marka, G., Sakk, V., Zheng, Y., Florian, MC și Geiger, H. (2021). O nișă de măduvă osoasă îmbătrânită limitează celulele stem hematopoietice întinerite. CELULE STEM. PMID 33847429 doi : 10.1002/stem.3372
  10. ↑ Florian, MC, Leins, H., Gobs, M., Han, Y., Marka, G., Soller, K., ... & Zhao, X. (2020). Inhibarea activității Cdc42 prelungește durata de viață și scade citokinele inflamatorii circulante la șoarecii femele C57BL/6 în vârstă. Celulă de îmbătrânire, 19(9), e13208. doi : 10.1111/acel.13208 PMC 7511875 PMID 32755011
  11. ↑ Nalapareddy, K., Hassan, A., Sampson, L., Zheng, Y. și Geiger, H. (2021). Suprimarea activității crescute a Cdc42 promovează potențialul de regenerare al celulelor stem intestinale îmbătrânite. iScience, 102362. doi : 10.1016/j.isci.2021.102362
  12. ↑ Tiwari, R.L., Mishra, P., Martin, N., George, NO, Sakk, V., Soller, K., ... & Geiger, H. (2021). O axă Wnt5a-Cdc42 controlează îmbătrânirea și întinerirea celulelor stem ale foliculului de păr. Aging (Albany NY), 13(4), 4778-4793 PMID 33629967 PMC 7950224 doi : 10.18632/aging.202694
  13. ↑ Aguilar, BJ, Zhao, Y., Zhou, H., Huo, S., Chen, YH și Lu, Q. (2019). Inhibarea interacțiunii Cdc42-intersectină de către molecula mică ZCL367 împiedică progresia ciclului celular canceros, proliferarea, migrarea și creșterea tumorii. Cancer biology & therapy, 20(6), 740-749. PMID 30849276 PMC 6606017 doi : 10.1080/15384047.2018.1564559