Niclosamidă
Niclosamida este un medicament antihelmintic oral utilizat pentru a trata infecțiile parazitare care a fost utilizat cu succes de aproape 50 de ani pentru a scăpa de cestode [1]
S-a demonstrat că niclosamida poate găsi o largă aplicație clinică pentru tratamentul unui număr de boli, altele decât cele cauzate de paraziți. Inclusiv: cancer [2] [3] , infecții bacteriene [4] [5] și virale [6] [7] [8] [9] [10] , boli metabolice precum diabetul de tip 2 [11] [12] , Steatohepatită non-alcoolică și boală hepatică grasă non-alcoolică , îngustarea arterei , astm bronșic , [13] [14] , fibroză chistică [14] , boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) [14] , fibroză pulmonară idiopatică [15] , endometrioza [16] , durerea neuropatică , [17] artrita reumatoidă , [18] boala grefă versus gazdă și scleroza sistemică . [19]
Printre principalele mecanisme asociate cu acțiunea medicamentoasă a niclozamidei se numără decuplarea fosforilării oxidative și modularea Wnt/β-cateninei [20] , mTORC1 [10] [21] [15] , STAT3 [3] , NF-κB și Căi de semnalizare Notch . [22] [23] . De asemenea, reprimă VEGFA , MMP2 , ROCK1 și mica GTPază Cdc42. . [3] În plus, niclosamida este un inhibitor puternic al TMEM16A , o proteină transmembranară care funcționează ca un canal de semnalizare a clorurii activate de calciu și astfel inhibă semnalizarea ionilor de calciu . [14] Se sugerează, de asemenea, că niclozamida interferează cu infecția virală, inclusiv fiind un potențial inhibitor al pătrunderii SARS-CoV2 în celulă, deoarece este un inhibitor de acidificare, interferând cu calea endocitară dependentă de pH CLIC/GEEC intrarea independentă de clatrina. . [24] [25] Alți derivați de salicilanilide au proprietăți similare de suprimare a virușilor , cu toate acestea, spre deosebire de niclosamidă, ei sunt mai toxici și introducerea lor în clinică va necesita un studiu lung. [26] În experimente in vitro , niclosamida la o concentrație de 1,24 μmol , practic netoxică pentru celulele umane , a suprimat infecția cu SARS-CoV-2 cu mai mult de 99%. [8] [27] [28] A fost dezvoltată și testată o pulbere constând din particule compozite de niclosamid - lizozimă pentru inhalare pentru tratamentul pacienților cu infecție cu coronavirus [29] Utilizarea niclozamidei prin inhalare sub forma medicamentului UNI91104 permite, fără efecte secundare semnificative , pentru a atinge concentrațiile locale mari acolo unde încărcătura virală este cea mai mare: în orofaringe, tractul respirator superior și inferior. [30]
Prin suprimarea expresiei genelor TMEM16A , MUC5AC și SPDEF , niclosamida suprimă puternic producția și secreția de mucus pulmonar, precum și inflamația și bronhospasmul induse de Th2 . [31] În plus, prin inhibarea TMEM16F ( apoctamină 6 ), niclozamida împiedică SARS-CoV-2 să dizolve membranele celulelor pulmonare și să le lipească pentru a forma sincitiul , ceea ce duce la o exacerbare a bolii [32] [33]
Deoarece niclosamida este toxică, dozele pe termen lung de niclosamidă nu trebuie să depășească 500 mg oral de 3 ori pe zi. [34] Mai ales având în vedere efectul său genotoxic , care poate fi redus de mai multe ori prin înlocuirea acestuia cu un analog cu o grupare nitro îndepărtată din anilina 4'-NO 2 . [35] Cu toate acestea, în cazul utilizării pe termen scurt, oamenii pot utiliza niclozamidă pe cale orală la o doză de 2 g pe zi fără intoxicație severă, rezultând o concentrație seric de 0,25–6,0 μg/mL, ceea ce corespunde la 0,76–18 .35 µm concentrație molară, care se află în intervalul concentrațiilor active antivirale. [8] [36]
În plus față de formele inhalabile și orale de niclosamidă, a fost dezvoltată și prepararea acesteia pentru administrare intravenoasă . În acest scop, nanoparticulele de niclosamidă în combinație cu proteina de porumb zeina au fost acoperite cu albumină serică bovină (BSA) pentru a îmbunătăți stabilitatea, a crește durata de acțiune și a crește selectivitatea medicamentului față de celulele infectate cu virus. [37]
Activitatea ridicată a niclozamidei a fost confirmată împotriva unor variante ale Covid-19 precum: D614G, alfa (B.1.1.7), beta (B.1.351) și delta (B.1.617.2). [38]
Pentru a confirma posibilitatea utilizării terapiei pe bază de niclosamidă la pacienții cu Covid-19, sunt necesare studii clinice care să demonstreze eficacitatea și siguranța acesteia, precum și să dezvolte regimuri de dozare și doze [39] .
Vezi și
- Nitazoxanida
- CASIN
- Pirvinium este un antihelmintic eficient împotriva oxiurilor, care, la fel ca niclosamida, poate fi reutilizat pentru a lupta împotriva oncologiei, virușilor și este, de asemenea, un inhibitor puternic al căii Wnt, care poate promova vindecarea rănilor și regenerarea inimii după infarctul miocardic [40]
Note
- ↑ WHO Model Formulary 2008, pp. 81-87 Arhivat 24 iunie 2021 la Wayback Machine Editat de: Marc C. Stuart, Maria Kouimtzi, Suzanne R. Hill . Organizatia Mondiala a Sanatatii. https://apps.who.int/iris/handle/10665/44053 Arhivat 22 octombrie 2020 la Wayback Machine ISBN 9789241547659
- ↑ Li, Y., Li, PK, Roberts, MJ, Arend, RC, Samant, RS și Buchsbaum, DJ (2014). Terapia multidirecționată a cancerului cu niclosamidă: o nouă aplicație pentru un medicament vechi. Scrisori despre cancer, 349(1), 8-14. doi : 10.1016/j.canlet.2014.04.003 PMC 4166407 PMID 24732808
- ↑ 1 2 3 Li, X., Yang, Z., Han, Z., Wen, Y., Ma, Z. și Wang, Y. (2018). Niclosamida acționează ca un nou inhibitor al mimetismului vasculogen în cancerul oral prin reglarea în sus a miR-124 și reglarea în jos a STAT3. Rapoarte oncologice, 39(2), 827-833. doi : 10.3892/or.2017.6146 PMID 29251334
- ↑ Zhurina, MV, Gannesen, AV, Mart'yanov, SV, Teteneva, NA, Shtratnikova, VY și Plakunov, VK (2017). Niclosamida ca agent anti-biofilm promițător Arhivat 2 martie 2022 la Wayback Machine . Microbiology, 86(4), 439-447. doi : 10.7868/S0026365617040152 Niclosamida ca agent antibiofilm promițător . Microbiology, 86(4), 455-462. doi : 10.1134/S0026261717040154
- ↑ Tharmalingam, N., Port, J., Castillo, D., & Mylonakis, E. (2018). Reutilizarea medicamentului antihelmintic niclosamida pentru a combate Helicobacter pylori. Rapoarte științifice, 8(1), 3701. doi : 10.1038/s41598-018-22037-x PMC 5829259 PMID 29487357
- ↑ Xu, J., Shi, PY, Li, H. și Zhou, J. (2020). Agent antiviral cu spectru larg niclosamida și potențialul său terapeutic. ACS boli infecțioase, 6(5), 909-915. doi : 10.1021/acsinfecdis.0c00052 PMC 7098069 PMID 32125140
- ↑ Pindiprolu, SKS și Pindiprolu, SH (2020). Mecanisme plauzibile ale niclosamidei ca agent antiviral împotriva COVID-19. Ipoteze medicale, 109765. doi : 10.1016/j.mehy.2020.109765 PMC 7195103
- ↑ 1 2 3 Gassen, NC, Papies, J., Bajaj, T. et al. (2021). Dereglarea metabolismului și autofagiei mediată de SARS-CoV-2 descoperă antivirale care vizează gazda Arhivată 22 iunie 2021 la Wayback Machine . Nat Commun 12, 3818 doi : 10.1038/s41467-021-24007-w
- ↑ Brunaugh, AD, Seo, H., Warnken, Z., Ding, L., Seo, SH și Smyth, HD (2020). Particulele de niclozamidă-lizozimă inhalate cu spectru larg, adaptabile pacientului sunt eficiente împotriva coronavirusurilor în modelele de infecție murină letală. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.09.24.310490
- ↑ 1 2 Niyomdecha, N., Suptawiwat, O., Boonarkart, C., Jitobaom, K. și Auewarakul, P. (2020). Inhibarea virusului imunodeficienței umane de tip 1 de către niclosamidă prin inhibarea mTORC1. Heliyon, 6(6), e04050. doi : 10.1016/j.heliyon.2020.e04050 PMC 7276449 PMID 32529067
- ↑ Cai, Y., Zhan, H., Weng, W., Wang, Y., Han, P., Yu, X., ... & Sun, H. (2021). Niclosamida etanolamina ameliorează pierderea musculară legată de diabet prin inhibarea autofagiei. Muschiul scheletic, 11(1), 1-10. PMID 34107998 PMC 8188694 doi : 10.1186/s13395-021-00272-7
- ↑ Tao, H., Zhang, Y., Zeng, X., Shulman, G.I. și Jin, S. (2014). Decuplarea mitocondrială ușoară indusă de niclosamidă etanolamină îmbunătățește simptomele diabetului la șoareci. Nature medicine, 20(11), 1263-1269. PMID 25282357 PMC 4299950 doi : 10.1038/nm.3699
- ↑ Wei, YY, Xuan, XC, Zhang, XY, Guo, TT și Dong, DL (2019). Niclosamida etanolamina induce relaxarea traheei și inhibă proliferarea și migrarea celulelor musculare netede ale traheei. Jurnalul European de Farmacologie, 853, 229-235. doi : 10.1016/j.ejphar.2019.03.047 PMID 30935895
- ↑ 1 2 3 4 Cabrita, I., Benedetto, R., Schreiber, R., & Kunzelmann, K. (2019). Niclosamida este reutilizată pentru tratamentul bolilor inflamatorii ale căilor respiratorii. JCI Insight, 4(15), e128414. doi : 10.1172/jci.insight.128414 PMC 6693830 PMID 31391337
- ↑ 1 2 Pei, X., Zheng, F., Li, Y., Lin, Z., Han, X., Feng, Y., ... și Li, C. (2022). Sarea de niclosamidă etanolamină atenuează fibroza pulmonară idiopatică prin modularea căii PI3K-mTORC1. Cells, 11(3), 346. PMID 35159160 PMC 8834116 doi : 10.3390/cells11030346
- ↑ Sekulovski, N., Whorton, A.E., Tanaka, T., ... & Hayashi, K. (2020). Niclosamida suprimă inflamația indusă de macrofage în endometrioză. Biology of Reproduction, 102(5), 1011-1019. doi : 10.1093/biolre/ioaa010 PMC 7186788 PMID 31950153
- ↑ Ai N, Wood RD, Yang E, Welsh WJ. Niclosamida este un modulator alosteric negativ al receptorilor glutamat metabotropi din grupa I: implicații pentru durerea neuropatică. PharmRes. 2016;33(12):3044–3056. doi : 10.1007/s11095-016-2027-9 PMID 27631130
- ↑ Ali, A.G., Gorial, F. și Mahmood, A. (2019). Activitatea anti-reumatoidă a niclosamidei în artrita indusă de colagen la șobolani. Arhivele Reumatologiei, 34(4), 426 - 433. doi : 10.5606/ArchRheumatol.2019.7100 PMC 6974393 PMID 32010892
- ↑ Morin, F., Kavian, N., Nicco, C., Cerles, O., Chereau, C., & Batteux, F. (2016). Îmbunătățirea bolii sclerodermatoase grefă versus gazdă la șoareci prin niclosamidă. Journal of Investigative Dermatology, 136(11), 2158-2167. PMID 27424318 doi : 10.1016/j.jid.2016.06.624
- ↑ Chen, M., Wang, J., Lu, J., Bond, MC, Ren, XR, Lyerly, HK, ... și Chen, W. (2009). Niclosamida anti-helmintică inhibă semnalizarea Wnt/Frizzled1. Biochemistry, 48(43), 10267-10274. doi : 10.1021/bi9009677 PMC 2801776 PMID 19772353
- ↑ Fonseca, B.D., Diering, G.H., Bidinosti, M.A., Dalal, K., Alain, T., Balgi, A.D., ... & Tee, A.R. (2012). Analiza structurii-activitate a niclozamidei dezvăluie rolul potențial al pH-ului citoplasmatic în controlul țintei mamiferelor a semnalizării complexului 1 de rapamicin (mTORC1). Journal of Biological Chemistry, 287(21), 17530-17545. doi : 10.1074/jbc.M112.359638 PMC 3366846 PMID 22474287
- ↑ Chen, W., Mook Jr. R.A., Premont, R.T. și Wang, J. (2018). Niclosamid: Dincolo de un medicament antihelmintic. Semnalizarea celulară, 41, 89-96. doi : 10.1016/j.cellsig.2017.04.001 PMC 5628105 PMID 28389414
- ↑ Kadri, H., Lambourne, OA, & Mehellou, Y. (2018). Niclosamida, un medicament cu multe (re)scopuri. ChemMedChem, 13(11), 1088-1091. doi : 10.1002/cmdc.201800100 PMC 7162286 PMID 29603892
- ↑ Prabhakara și colab., (2020). Niclosamida inhibă intrarea SARS-CoV2 prin blocarea internalizării prin calea endocitară CLIC/GEEC dependentă de pH Arhivat 21 decembrie 2020 la Wayback Machine . bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.12.16.422529
- ↑ Prabhakara, C., Godbole, R., Sil, P., Jahnavi, S., Gulzar, SEJ, van Zanten, TS, ... & Mayor, S. (2021). Strategii pentru a viza intrarea și infecția SARS-CoV-2 folosind mecanisme duale de inhibiție de către inhibitorii de acidificare. PLoS patogeni, 17(7), e1009706. PMID 34252168 PMC 8297935 doi : 10.1371/journal.ppat.1009706
- ↑ Blake, S., Shaabani, N., Eubanks, LM, Maruyama, J., Manning, JT, Beutler, N., ... și Janda, KD (2021). Salicilanilidele reduc replicarea SARS-CoV-2 și suprimă inducerea citokinelor inflamatorii într-un model de rozătoare. Boli Infecțioase ACS. doi : 10.1021/acsinfecdis.1c00253
- ↑ Weiss, A., Touret, F., Baronti, C., Gilles, M., Hoen, B., Nougairède, A., ... & Sommer, MOA (2021). Niclosamida prezintă o activitate antivirală puternică într-un model de căi respiratorii umane de infecție cu SARS-CoV-2 și o potență conservată împotriva B. Regatul Unit. 1.1. 7 si SA B. 1.351 varianta. bioRxiv. doi : 10.1101/2021.04.26.441457
- ↑ Jeon, S., Ko, M., Lee, J., Choi, I., Byun, SY, Park, S., ... și Kim, S. (2020). Identificarea candidaților medicamente antivirale împotriva SARS-CoV-2 din medicamentele aprobate de FDA. Agenți antimicrobieni și chimioterapie, 64(7), e00819-20. PMID 32366720 PMC 7318052 doi : 10.1128/AAC.00819-20
- ^ Brunaugh AD, Seo H, Warnken Z, Ding L, Seo SH, Smyth HDC (2021) Dezvoltarea și evaluarea particulelor de niclozamidă-lizozimă compozite inhalabile: un tratament cu spectru larg, adaptabil la pacient pentru infecțiile cu coronavirus și sequalae. PLoS ONE 16(2): e0246803. PMID 33571320 PMC 7877651 doi : 10.1371/journal.pone.0246803
- ↑ Backer, V., Sjöbring, U., Sonne, J., Weiss, A., Hostrup, M., Johansen, HK, ... și Sommer, MOA (2021). Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo de fază 1 cu niclozamidă inhalată și intranazală: un candidat antiviral cu spectru larg pentru tratamentul COVID-19. The Lancet Regional Health-Europe, 4, 100084. PMID 33842908 PMC 8021896 doi : 10.1016/j.lanepe.2021.100084
- ↑ Centeio, R., Ousingsawat, J., Cabrita, I., Schreiber, R., Talbi, K., Benedetto, R., ... & Kunzelmann, K. (2021). Eliberarea de mucus și constricția căilor respiratorii de către TMEM16A pot agrava patologia în bolile pulmonare inflamatorii. International Journal of Molecular Sciences, 22(15), 7852. PMID 34360618 PMC 8346050 doi : 10.3390/ijms22157852
- ↑ Braga, L., Ali, H., Secco, I., Chiavacci, E., Neves, G., Goldhill, D., ... & Giacca, M. (2021). Medicamentele care inhibă proteinele TMEM16 blochează sincitia indusă de Spike SARS-CoV-2. Nature, 594(7861), 88-93. PMID 33827113 PMC 7611055 (disponibil pe 2021-12-01) doi : 10.1038/s41586-021-03491-6
- ↑ Medicamentul antiparazitar niclosamida a protejat celulele pulmonare de coronavirus . Preluat la 11 august 2021. Arhivat din original la 11 august 2021. (nedefinit)
- ↑ Schweizer MT, Haugk K, McKiernan JS, Gulati R, Cheng HH, Maes JL și colab. (2018) Un studiu de fază I al niclosamidei în combinație cu enzalutamidă la bărbații cu cancer de prostată rezistent la castrare. PLoS ONE 13(6): e0198389. PMID 29856824 PMC 5983471 doi : 10.1371/journal.pone.0198389
- ↑ Ngai, TW, Elfar, GA, Yeo, P., Phua, N., Hor, JH, Chen, S., ... și Cheok, CF (2021). Niclozamida cu deficit de nitro conferă genotoxicitate redusă și păstrează activitatea de decuplare mitocondrială pentru terapia cancerului. International Journal of Molecular Sciences, 22(19), 10420. PMID 34638761 PMC 8508655 doi : 10.3390/ijms221910420
- ↑ Andrews, P., Thyssen, J., & Lorke, D. (1982). Biologia și toxicologia moluscicidelor, Bayluscide. Pharmacology & Therapeutics, 19(2), 245-295. PMID 6763710 doi : 10.1016/0163-7258(82)90064-x
- ↑ Rejinold N, S., Choi, G., Piao, H. și Choy, JH (2021). Nanoparticule de Niclosamid-Zein acoperite cu albumină serică bovină ca potențial medicament injectabil împotriva COVID-19. Materiale, 14(14), 3792. PMID 34300711 PMC 8307271 doi : 10.3390/ma14143792
- ↑ Weiss, A., Touret, F., Baronti, C., Gilles, M., Hoen, B., Nougairède, A., ... & Sommer, MO (2021). Niclosamida prezintă o activitate antivirală puternică într-un model de căi respiratorii umane de infecție cu SARS-CoV-2 și o potență conservată împotriva variantei Alpha (B. 1.1.7), Beta (B. 1.351) și Delta (B. 1.617.2). PloS one, 16(12), e0260958. PMID 34855904 PMC 8639074 doi : 10.1371/journal.pone.0260958
- ↑ Al-kuraishy, HM, Al-Gareeb, AI, Alzahrani, KJ și colab. (2021). Niclosamidă pentru Covid-19: reducerea decalajului. Mol Biol Rep PMID 34664162 PMC 8522539 doi : 10.1007/s11033-021-06770-7
- ↑ Saraswati, S., Alfaro, MP, Thorne, CA, Atkinson, J., Lee, E. și Young, PP (2010). Pyrvinium, un inhibitor puternic de moleculă mică Wnt, promovează repararea rănilor și remodelarea cardiacă post-IM. PLoS One, 5(11), e15521. doi : 10.1371/journal.pone.0015521 PMC 2993965 PMID 21170416
Literatură
- Wang, G., Du, J., Wang, Z., Ren, J., Wang, H., & Liu, J. (2022). Repoziționarea unui vechi agent antihelmintic al niclosamidei în bolile umane și cancerul . Authorea Preprints. doi : 10.22541/au.165397329.90665196/v1
- Sutar, Y., Nabeela, S., Singh, S., Alqarihi, A., Solis, N., Ghebremariam, T., ... & Uppuluri, P. (2022). Nanoparticulele încărcate cu niclosamidă perturbă biofilmele Candida, iar șoarecii protejează de candidoza mucoasei. PLoS biology, 20(8), e3001762. PMID 35976859 PMC 9385045 doi : 10.1371/journal.pbio.3001762
- Yang, T., Minami, M., Yoshida, K., Nagata, M., Yamamoto, Y., Takayama, N., ... și Miyamoto, S. (2022). Niclosamida reduce expresia LOX-1 în celulele musculare netede vasculare de șoarece și modifică compoziția plăcilor de ateroscleroză la șoarecii ApoE-/-. Heart and Vessels, 37(3), 517-527. PMID 34807278 doi : 10.1007/s00380-021-01983-z