Cullin 4B

Cullin 4B

Structura PDB a complexului CRL4B-DDB2- ADN asamblat bazat pe PDB ID# 4A0L (CUL4B-gri).
Structuri disponibile
PDB Căutare ortolog: PDBe , RCSB
Identificatori
SimbolCUL4B  ; CUL-4B; MRXHF2; MRXS15; MRXSC; SFM2
ID-uri externeOMIM:  300304 MGI :  1919834 HomoloGene :  2660 GeneCards : CUL4B Gene
Profilul expresiei ARN
Mai multe informatii
ortologii
VedereUmanMouse
Entrez845072584
AnsambluENSG00000158290ENSMUSG00000031095
UniProtQ13620A2A432
RefSeq (ARNm)NM_001079872NM_001110142
RefSeq (proteină)NP_001073341NP_001103612
Locus (UCSC)Chr X:
119,66 – 119,71 Mb		Chr X:
38,53 – 38,58 Mb
Căutați în PubMed[unu][2]

Cullin 4B ( în engleză  cullin-4B, CUL4B ) este o proteină codificată la om de gena CUL4B localizată pe cromozomul X [1] [2] . CUL4B are o asemănare mare a secvenței de aminoacizi cu proteina CUL4A , cu care împărtășește participarea la unele funcții ale ligazei ubiquitin E3 . CUL4B este foarte exprimat în nucleu și reglează câteva procese importante, inclusiv progresia ciclului celular și dezvoltarea neurologică și placentară la șoareci . La oameni, CUL4B a fost implicat în dezvoltarea dizabilității intelectuale legate de X și este frecvent mutat în cancerul pancreatic și într-un număr mic de cazuri în diferite tipuri de cancer pulmonar . Virușii precum HIV pot folosi complexe de proteine ​​pe bază de celule gazdă CUL4B pentru a dezvolta patogeneza virală .

Structura

CUL4B uman are 913 aminoacizi lungime și împărtășește o potrivire de secvență mare (84%) cu CUL4A, cu excepția regiunii sale unice N -terminale [3] . Terminul N-terminal distinct al CUL4B este dezordonat și în prezent nu este clar ce caracteristici structurale și funcționale are. CUL4B se leagă de elicea beta a proteinei adaptoare DDB1 , care interacționează cu numeroși factori asociați DDB1-CUL4 (DCAF ) .  Această interacțiune este critică pentru recrutarea de substraturi pentru complexul ubiquitin ligază. Capătul C-terminal al CUL4B interacționează cu proteina RBX1 /ROC1 prin intermediul domeniilor RING ale acestora . RBX1 este o componentă majoră a complexului RING- cullin- ubiquitin ligaza (CRL) și recrutează enzime de conjugare a ubiquitinului E2. Astfel, capătul C-terminal al CUL4B, împreună cu RBX1 și enzimele E2 activate, constituie miezul catalitic al complexelor CRL4B. CUL4B, ca și alți membri ai familiei culline, este modificat de atașarea covalentă a moleculei de proteină NEDD8 la un rest de lizină C-terminal foarte conservat . Această modificare ( neddylation ) pare să induce o schimbare conformațională care crește flexibilitatea în domeniul RING al cullinei și îmbunătățește activitatea ubiquitin ligazei [4] .

Funcții

Reglarea ciclului celular

Complexele de ubiquitin ligază E3 pe bază de CUL4B se suprapun adesea în funcție de complexele pe bază de CUL4A. Ambele complexe CRL4 folosesc Cdt2 și factorul de procesivitate a ADN polimerazei PCNA pentru a induce ubiquitinarea și degradarea factorului de rezoluție de replicare Cdt1 și inhibitorul kinazei dependent de ciclină p21 într-o manieră dependentă de proteazom [5] [6] . Ca rezultat, complexele CRL4 sunt capabile să controleze inițierea replicării ADN-ului și progresia ciclului celular .

Dezvoltarea embrionară a mamiferelor

Pierderea CUIL4B la șoareci provoacă moartea embrionară și defecte în dezvoltarea placentară. Țesuturile extraembrionare de la acești șoareci în curs de dezvoltare au prezentat, de asemenea, rate crescute de apoptoză și scăderea proliferării celulare . Când îndepărtarea CUL4B a fost limitată la epiblast (adică numai țesutul care exprimă SOX2 ), șoarecii vii s-ar putea naște [7] .

Șoarecii care nu exprimă CUL4B în țesutul epiblastic prezintă morfologie normală a creierului , dar se caracterizează printr-o scădere a numărului de interneuroni GABAergici pozitivi pentru parvalbumină (PV) - în special, în gyrusul dentat [8] . La acești șoareci, mai multe caracteristici ale dendritelor neuronale hipocampale , care pot explica creșterea observată a predispoziției la epilepsie și a defectelor de învățare spațială, au fost asociate cu pierderea CUL4B . Aceste fenotipuri semănau cu cele ale pacienților cu dizabilitate intelectuală legată de X ( vezi mai jos ).

Semnificație clinică

Sistemul nervos

Mutațiile cu pierdere a funcției în CUL4B au fost descrise pentru prima dată la numeroși pacienți cu dizabilitate intelectuală legată de X , care se caracterizează prin accese agresive, convulsii, macrocefalie relativă , obezitate , hipogonadism , cavus și tremor [9] [9] [ 9]. 10] [11 ] . Mutațiile din CUL4B au fost, de asemenea, asociate cu malformații ale cortexului cerebral [12] .

Patogeneza virală

După ce HIV infectează o celulă, virusul „interceptează” fie complexul CUL4B-DDB1, fie complexul CUL4A-DDB1 prin același mecanism. Proteinele HIV precum Vpr și Vpx se leagă de VPRBP (receptor de legare DDB1) și induc ubiquitinarea și degradarea SAMHD1 și UNG2 , promovând replicarea virală [13] . Aceste proteine ​​nu sunt degradate de complexele CRL4 în absența virusului.

Cancer

Potrivit The Cancer Genome Atlas [14] , gena CUL4B este mutată în 21% din cazurile de carcinom pancreatic cu o deleție repetată la aminoacidul 143. CUL4B este, de asemenea, mutată în 3-5% din cancerele pulmonare. Semnificația acestor mutații observate nu a fost determinată.

Interacțiuni și substraturi

CUL4B uman interacționează direct cu:

Complexul uman CUL4B-DDB1-RBX1 promovează ubiquitinarea:

† proteina este un substrat al CRL4B atunci când acest complex este controlat de un virus .

Note

  1. ↑ Kipreos ET , Lander LE , Wing JP , He WW , Hedgecock EM cul-1 este necesar pentru ieșirea din ciclul celular la C. elegans și identifică o nouă familie de gene.  (engleză)  // Cell. - 1996. - Vol. 85, nr. 6 . - P. 829-839. — PMID 8681378 .
  2. ↑ Entrez Gene: CUL4B cullin 4B .
  3. ↑ Fischer ES , Scrima A. , Böhm K. , Matsumoto S. , Lingaraju GM , Faty M. , Yasuda T. , Cavadini S. , Wakasugi M. , Hanaoka F. , Iwai S. , Gut H. , Sugasawa K. , Thomä NH Baza moleculară a arhitecturii, țintirii și activării ubiquitin ligazei CRL4DDB2/CSA.  (engleză)  // Cell. - 2011. - Vol. 147, nr. 5 . - P. 1024-1039. - doi : 10.1016/j.cell.2011.10.035 . — PMID 22118460 .
  4. ↑ Duda DM , Borg LA , Scott DC , Hunt HW , Hammel M. , Schulman BA . Perspective structurale în activarea NEDD8 a ligazelor cullin-RING: control conformațional al conjugării.  (engleză)  // Cell. - 2008. - Vol. 134, nr. 6 . - P. 995-1006. - doi : 10.1016/j.cell.2008.07.022 . — PMID 18805092 .
  5. ↑ 1 2 Hu J. , Xiong Y. O funcție conservată evolutiv a antigenului nuclear celular în proliferare pentru degradarea Cdt1 de către ubiquitin ligaza Cul4-Ddb1 ca răspuns la deteriorarea ADN-ului.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 2006. - Vol. 281, nr. 7 . - P. 3753-3756. - doi : 10.1074/jbc.C500464200 . — PMID 16407242 .
  6. ↑ 1 2 Nishitani H. , Shiomi Y. , Iida H. , Michishita M. , Takami T. , Tsurimoto T. Inhibitorul CDK p21 este degradat de o cale Cul4-DDB1Cdt2 cuplată cu antigenul nuclear celular în proliferare în timpul fazei S și după iradierea UV .  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 2008. - Vol. 283, nr. 43 . - P. 29045-29052. - doi : 10.1074/jbc.M806045200 . — PMID 18703516 .
  7. ^ Liu L. , Yin Y. , Li Y. , Prevedel L. , Lacy EH , Ma L. , Zhou P. Rolul esențial al ubiquitin ligazei CUL4B în dezvoltarea țesutului extraembrionar în timpul embriogenezei șoarecelui. (Engleză)  // Cercetare celulară. - 2012. - Vol. 22, nr. 8 . - P. 1258-1269. - doi : 10.1038/cr.2012.48 . — PMID 22453236 .  
  8. ↑ Chen CY , Tsai MS , Lin CY , Yu IS , Chen YT , Lin SR , Juan LW , Chen YT , Hsu HM , Lee LJ , Lin SW Salvarea șoarecelui mutant Cul4b modificat genetic ca model potențial pentru uman X-linked retard mintal.  (engleză)  // Genetica moleculară umană. - 2012. - Vol. 21, nr. 19 . - P. 4270-4285. doi : 10.1093 / hmg/dds261 . — PMID 22763239 .
  9. ↑ Londin ER , Adijanto J. , Philp N. , Novelli A. , Vitale E. , Perria C. , Serra G. , Alesi V. , Surrey S. , Fortina P. Mutația locului de îmbinare a donatorului în CUL4B este cauza probabilă a Dizabilitate intelectuală legată de X.  (engleză)  // Jurnal american de genetică medicală. Partea A. - 2014. - Vol. 164A, nr. 9 . - P. 2294-2299. - doi : 10.1002/ajmg.a.36629 . — PMID 24898194 .
  10. ↑ Zou Y. , Liu Q. , Chen B. , Zhang X. , Guo C. , Zhou H. , Li J. , Gao G. , Guo Y. , Yan C. , Wei J. , Shao C. , Gong Y. Mutația în CUL4B, care codifică un membru al complexului cullin-RING ubiquitin ligază, provoacă retard mental legat de X.  (engleză)  // Jurnal american de genetică umană. - 2007. - Vol. 80, nr. 3 . - P. 561-566. - doi : 10.1086/512489 . — PMID 17273978 .
  11. ↑ Tarpey PS , Raymond FL , O'Meara S. , Edkins S. , Teague J. , Butler A. , ​​Dicks E. , Stevens C. , Tofts C. , Avis T. , Barthorpe S. , Buck G. , Cole J. , Gray K. , Halliday K. , Harrison R. , Hills K. , Jenkinson A. , Jones D. , Menzies A. , Mironenko T. , Perry J. , Raine K. , Richardson D. , Shepherd R. , Small A. , Varian J. , West S. , Widaa S. , Mallya U. , Moon J. , Luo Y. , Holder S. , Smithson SF , Hurst JA , Clayton-Smith J. , Kerr B. , Boyle J. , Shaw M. , Vandeleur L. , Rodriguez J. , Slaugh R. , Easton DF , Wooster R. , Bobrow M. , Srivastava AK , Stevenson RE , Schwartz CE , Turner G. , Gecz J. , Futreal PA , Stratton MR , Partington M. Mutațiile în CUL4B, care codifică o subunitate ubiquitin E3 ligază, provoacă un sindrom de retard mintal legat de X asociat cu accese agresive, convulsii, macrocefalie relativă, obezitate centrală, hipogonadism, pes cavus și tremor.  (engleză)  // Jurnal american de genetică umană. - 2007. - Vol. 80, nr. 2 . - P. 345-352. - doi : 10.1086/511134 . — PMID 17236139 .
  12. ↑ Vulto-van Silfhout AT , Nakagawa T. , Bahi-Buisson N. , Haas SA , Hu H. , Bienek M. , Vissers LE , Gilissen C. , Tzschach A. , Busche A. , Müsebeck J. , Rump P. , Mathijssen IB , Avela K. , Somer M. , Doagu F. , Philips AK , Rauch A. , Baumer A. , Voesenek K. , Poirier K. , Vigneron J. , Amram D. , Odent S. , Nawara M. , Obersztyn E. , Lenart J. , Charzewska A. , Lebrun N. , Fischer U. , Nillesen WM , Yntema HG , Järvelä I. , Ropers HH , de Vries BB , Brunner HG , van Bokhoven H. , Willem Raymond FL , Willem Raymond FL , MA , Chelly J. , Xiong Y. , Barkovich AJ , Kalscheuer VM , Kleefstra T. , de Brouwer AP Variantele din CUL4B sunt asociate cu malformații cerebrale.  (engleză)  // Mutație umană. - 2015. - Vol. 36, nr. 1 . - P. 106-117. - doi : 10.1002/humu.22718 . — PMID 25385192 .
  13. ↑ 1 2 3 Sharifi HJ , Furuya AK , Jellinger RM , Nekorchuk MD , de Noronha CM Cullin4A și cullin4B sunt interschimbabile pentru acțiunea HIV Vpr și Vpx prin complexul CRL4 ubiquitin ligază.  (engleză)  // Jurnal de virologie. - 2014. - Vol. 88, nr. 12 . - P. 6944-6958. - doi : 10.1128/JVI.00241-14 . — PMID 24719410 .
  14. ↑ Atlasul genomului cancerului (link inaccesibil) . Preluat la 21 mai 2015. Arhivat din original la 21 mai 2015. 
  15. ↑ Ohta T. , Michel JJ , Schottelius AJ , Xiong Y. ROC1, un omolog al APC11, reprezintă o familie de parteneri cullin cu o activitate asociată a ubiquitin-ligazei.  (Engleză)  // Celulă moleculară. - 1999. - Vol. 3, nr. 4 . - P. 535-541. — PMID 10230407 .
  16. ↑ Min KW , Hwang JW , Lee JS , Park Y. , Tamura TA , Yoon JB TIP120A se asociază cu cullins și modulează activitatea ubiquitin ligazei.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 2003. - Vol. 278, nr. 18 . - P. 15905-15910. - doi : 10.1074/jbc.M213070200 . — PMID 12609982 .
  17. ↑ Guerrero-Santoro J. , Kapetanaki MG , Hsieh CL , Gorbachinsky I. , Levine AS , Rapić-Otrin V. Proteina ligaza de legare a ADN-ului deteriorată de UV, bazată pe cullin 4B se leagă de cromatina deteriorată de UV și ubiquitinează histona H2A.  (engleză)  // Cercetarea cancerului. - 2008. - Vol. 68, nr. 13 . - P. 5014-5022. - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-6162 . — PMID 18593899 .
  18. ↑ Chew EH , Hagen T. Substrate-mediated regulation of cullin neddylation.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 2007. - Vol. 282, nr. 23 . - P. 17032-17040. - doi : 10.1074/jbc.M701153200 . — PMID 17439941 .
  19. ↑ Nishitani H. , Sugimoto N. , Roukos V. , Nakanishi Y. , Saijo M. , Obuse C. , Tsurimoto T. , Nakayama KI , Nakayama K. , Fujita M. , Lygerou Z. , Nishimoto T. Two E3 ubiquitin ligazele, SCF-Skp2 și DDB1-Cul4, vizează Cdt1 uman pentru proteoliză.  (engleză)  // Jurnalul EMBO. - 2006. - Vol. 25, nr. 5 . - P. 1126-1136. - doi : 10.1038/sj.emboj.7601002 . — PMID 16482215 .
  20. ↑ Abbas T. , Sivaprasad U. , Terai K. , Amador V. , Pagano M. , Dutta A. PCNA-dependent regulation of p21 ubiquitylation and degradation via the CRL4Cdt2 ubiquitin ligase complex.  (engleză)  // Gene și dezvoltare. - 2008. - Vol. 22, nr. 18 . - P. 2496-2506. - doi : 10.1101/gad.1676108 . — PMID 18794347 .

Literatură