Proteazom

Proteazomul (din engleză  protează  - proteinază și latină  soma  - corp) este un complex multiproteic care distruge proteinele inutile sau defecte folosind proteoliză ( o reacție chimică în care legăturile peptidice sunt rupte) la peptide scurte (4-25 de resturi de aminoacizi). Aceste peptide pot fi apoi descompuse în aminoacizi individuali [1] [2] . Proteazomii sunt prezenți în celulele eucariotelor , arheilor și a unor bacterii . În celulele eucariote, proteazomii se găsesc atât în ​​nucleu, cât și în citoplasmă [3] . Degradarea a 80-90% din proteinele intracelulare are loc cu participarea proteazomului [2] . Pentru ca o proteină țintă să fie scindată de proteazom, aceasta trebuie să fie etichetată prin atașarea unei mici proteine ​​ubiquitin la ea . Reacția de adiție a ubiquitinei este catalizată de enzimele ubiquitin ligaze . Atașarea primei molecule de ubiquitină la proteină servește ca semnal pentru ligazele de ubiquitină pentru a atașa în continuare moleculele de ubiquitină. Ca rezultat, un lanț de poliubiquitină este atașat de proteină, care se leagă de proteazom și asigură scindarea proteinei țintă [1] [2] . În general, acest întreg sistem se numește degradare a proteinei dependentă de ubiquitină [4] .

Degradarea proteinelor proteazomale este importantă pentru multe procese celulare, inclusiv ciclul celular , reglarea expresiei genelor și răspunsul la stresul oxidativ [5] . În 2004, Aaron Ciechanover , Avram Hershko și Irwin Rose au primit Premiul Nobel pentru Chimie „pentru descoperirea degradării proteinelor dependente de ubiquitină” [6] .

Istoricul descoperirilor

Înainte de descoperirea sistemului de degradare a proteinelor dependent de ubiquitină , se credea că degradarea proteinelor din celulă are loc în principal din cauza lizozomilor . Lizozomii sunt organite membranoase cu interior acid, care conțin proteaze . Ei sunt capabili să utilizeze proteinele exogene capturate de celulă în timpul endocitozei , proteinele asociate cu membranele și organelele deteriorate [1] [2] . Cu toate acestea, în 1977, Alfred Goldberg a dovedit existența unui sistem de degradare a proteinelor dependent de ATP în reticulocite , cărora le lipsesc lizozomii [7] . Acest lucru a sugerat că există cel puțin încă un mecanism de clivaj intracelular al proteinelor. În 1978 s-a demonstrat că proteaza corespunzătoare este formată din mai multe tipuri de lanțuri polipeptidice [8] . În plus, în studiul modificărilor post-translaționale ale histonelor , a fost găsită o modificare covalentă neașteptată : adăugarea unui rest de glicină ubiquitin C-terminal , o proteină mică cu o funcție necunoscută , la lanțul lateral al lizinei din histonă [9] ] . S-a descoperit că factorul de proteoliză 1 dependent de ATP descris anterior și ubiquitina sunt aceeași proteină [10] . Ulterior, complexul proteic dependent de ATP responsabil pentru degradarea proteinei mediată de ubiquitină a fost izolat din lizat de celule și a fost numit proteazom 26S [11] [12] .

O mare parte din lucrările timpurii care ar duce în cele din urmă la descoperirea sistemului de degradare a proteinelor proteazomului au fost făcute la sfârșitul anilor 1970 și începutul anilor 1980 în laboratorul lui Avram Hershko de la Technion , unde Aaron Ciechanover era student absolvent. Hershko a dezvoltat ideile conceptuale cheie în timpul unui an de muncă în laboratorul lui Irving Rose , deși Rose și-a diminuat ulterior rolul în descoperire [13] . Toți trei au împărțit Premiul Nobel pentru Chimie în 2004 pentru descoperirea acestui sistem.

Deși datele microscopice electronice care indică faptul că structura proteazomului constă din mai multe inele stivuite într-o stivă erau deja disponibile la mijlocul anilor 1980 [14] , prima structură a părții centrale a proteazomului a fost compilată pe baza difracției de raze X. datele au fost obţinute abia în 1994 [15] .

Structura

Componentele proteazomului sunt adesea denumite în funcție de coeficienții lor de sedimentare în swedbergs (notați cu litera S). Proteazomul activ în digestia proteinelor se numește proteazom 26S și constă de obicei dintr-un proteazom de miez 20S și una sau două particule de reglare 19S (PA700) și 11S care se atașează la capetele particulei de bază. Deși atașarea a două particule reglatoare, strict vorbind, duce la formarea unui proteazom cu un coeficient de sedimentare de 30S, termenul „30S proteazom” nu este practic folosit în literatură, iar numele „26S proteazom” este aplicat ambelor. izoforme . În plus față de particulele de reglare 19S, proteazomul 26S poate conține și alte componente de reglare: PA28α/β (11S REG), PA28γ (REGγ), PA200, PI31 [2] . Unii proteazomi conțin o altă particulă reglatoare, 11S. Interacționează cu particula 20S în același mod ca și 19S și poate lua parte la degradarea proteinelor străine, de exemplu, cele sintetizate în timpul unei infecții virale [16] .

Dimensiunea proteazomului este relativ stabilă din punct de vedere evolutiv și este de 150 pe 115 angstromi . Cavitatea internă are o lățime maximă de 53 de angstromi, dar intrarea în proteazom poate fi de până la 13 angstromi, ceea ce indică faptul că proteina trebuie să fie denaturată în mod specific [17] [18] pentru a intra în proteazom .

Particulă 20S

Particulele 20S ale proteazomilor procarioți și eucarioți au o structură cuaternară fundamental identică și constau din 28 de subunități organizate în patru inele cu șapte membri stivuite unul peste altul [2] . Cu toate acestea, diversitatea subunităților proteazomului depinde de organismul particular: diversitatea subunităților este mai mare în organismele multicelulare în comparație cu organismele unicelulare și la eucariote în comparație cu procariote. Proteazomii procariotelor constau din 14 copii ale subunităților α identice care formează inelele exterioare și 14 copii ale subunităților β identice care formează inelele interioare. În proteazomul eucariotic, toate cele șapte subunități ale aceluiași inel diferă ca structură, adică proteazomul constă din două copii a șapte subunități α diferite și două copii ale șapte subunități β diferite. În ciuda micilor diferențe, în ceea ce privește structura spațială, subunitățile α și β sunt totuși foarte asemănătoare. Subunitățile α sunt responsabile pentru atașarea particulelor reglatoare la proteazomul 20S, iar regiunile lor N-terminale acoperă intrarea în cavitatea proteazomului, ceea ce exclude proteoliza necontrolată [19] . Subunitățile β au centri de protează și sunt componente catalitice ale proteazomului. În archaea , de exemplu, în Thermoplasma acidophilum , toate subunitățile β sunt aceleași, astfel încât proteazomul conține 14 centri de protează identici. În proteazomii de mamifere , numai subunitățile β1, β2 și β5 sunt active catalitic și toate aceste subunități au specificități diferite de substrat (hidrolizante de peptidil-glutamil, asemănătoare tripsinei și , respectiv, asemănătoare chimotripsinei ) [20] . În celulele hematopoietice , sub influența semnalelor pro-inflamatorii, cum ar fi interferonul citokinei y, pot fi exprimate forme alternative de subunități β , care sunt desemnate β1i, β2i și β5i. Proteazomul care conține aceste subunități β alternative se numește imunoproteazom, iar specificitatea substratului său este oarecum diferită de cea a proteazomului normal [18] . La mijlocul anilor 2010, proteazomi neobișnuiți lipsiți de subunitatea de bază α3 au fost identificați în celulele umane [21] . În acești proteazomi (cunoscuți și ca proteazomi α4-α4), miezul 20S conține subunitatea α4 în loc de α3. Proteazomii α4-α4 alternativi au fost de asemenea identificați în drojdie [22] . Deși funcțiile acestei izoforme de proteazom sunt necunoscute, celulele care le exprimă sunt caracterizate prin rezistență crescută la acțiunea toxică a ionilor metalici , cum ar fi cadmiul [21] [23] .

19S particule de reglementare

La eucariote, particula 19S constă din 19 molecule de proteine ​​individuale care formează o bază de 9 subunități care interacționează direct cu inelul α al particulei de miez 20S și un „capac” de 10 subunități. Șase din cele nouă proteine ​​de bază sunt ATPaze din familia AAA , omologii lor se găsesc în arhee și poartă denumirea de PAN (din engleză.  Proteasome-Activating Nucleotidase  - nucleotidase that activates the proteasome) [24] . Interacțiunea particulelor 19S și 20S necesită ca subunitățile particulei 19S cu activitate ATPază să fie asociate cu ATP, iar hidroliza ATP este necesară pentru degradarea proteazomală a proteinelor pliate și ubiquitinate. Strict vorbind, hidroliza ATP este necesară numai pentru denaturarea proteinei , dar legarea ATP în sine poate facilita alte etape în degradarea proteinei (de exemplu, asamblarea complexă, deschiderea porții, translocarea și proteoliza) [25] [26] . În plus, legarea ATP de ATPazele în sine contribuie la degradarea rapidă a proteinelor desfăcute. Deși nevoia absolută de ATP a fost demonstrată doar pentru distrugerea structurii spațiale a proteinei, posibilitatea ca hidroliza ATP să fie necesară pentru conjugarea diferitelor stadii de degradare a proteinei nu este complet exclusă [26] [27] .

În 2012, două grupuri de cercetare au prezentat în mod independent structura moleculară a proteazomului 26S obținut folosind microscopia electronică cu o singură particule [28] [29] . Mai târziu, un model atomic al proteazomului a fost construit folosind microscopia crioelectronică . În centrul particulei 19S, nu departe de particula 20S, există AAA ATPaze care formează un inel heterohexameric (Rpt1/Rpt2/Rpt6/Rpt3/Rpt4/Rpt5). Acest inel este un trimer al dimerilor Rpt1 /Rpt2, Rpt6/Rpt3 și Rpt4/Rpt5. ATPazele dimerizează folosind bobinele lor spiralate N-terminale care ies din inelul hexameric . Două proteine ​​reglatoare Rpn1 și Rpn2 lipsite de activitate ATPază se leagă la capetele dimerilor Rpt1/2 și, respectiv, Rpt6/3. Receptorul de ubiquitină Rpn13 se leagă de Rpn2. Capacul acoperă jumătate din hexamerul AAA-ATPază (Rpt6/Rpt3/Rpt4) și interacționează direct cu particula 20S prin Rpn6 și, într-o măsură mai mică, Rpn5. Subunitățile Rpn9, Rpn5, Rpn6, Rpn7, Rpn3 și Rpn12, care sunt legate structural între ele, precum și subunitățile complexelor COP9 și eIF3 , se combină într-o structură în formă de potcoavă care conține Rpn8/ heterodimer Rpn11. Subunitatea Rpn11, care este o enzimă de deubiquitinare, este situată în apropierea cavității interioare a inelului hexameric al AAA-ATPazelor, care este ideală pentru îndepărtarea reziduurilor de ubiquitină chiar înainte de translocarea proteinelor degradabile în particula 20S. Al doilea dintre receptorii de ubiquitină cunoscuți în prezent , Rpn10, este situat la periferia operculului, lângă subunitățile Rpn8 și Rpn9 [30] .  

Modificări conformaționale ale particulei 19S

Sunt cunoscute trei conformații distincte pentru particulele de reglare 19S [31] . Probabil toate joacă un rol important în recunoașterea și distrugerea substratului . Prima conformație este caracterizată de cea mai scăzută energie, care se realizează prin dispunerea domeniilor AAA ale ATPazelor sub formă de scară sau resort [30] [28] . În prezența ATP, dar în absența unui substrat, se observă o a doua conformație, mai puțin comună, care diferă în locația capacului față de modulul AAA-ATPază. În prezența ATP-γS sau a unui substrat, o a treia conformație este realizată cu o structură puternic alterată a modulului AAA-ATPază [32] [33] .

Reglarea particulei 20S de către particula 19S

19S este o particulă reglatoare; stimulează distrugerea substratului de către subunitatea 20S. Funcția principală a particulei 19S este de a deschide poarta 20S, care împiedică intrarea substraturilor în proteazom [34] . A fost posibil să se determine mecanismul prin care ATPazele deschid poarta particulei 20S. Deschiderea porții necesită un motiv specific la capătul C-terminal al ATPazelor. Datorită acesteia, terminalele C ale ATPazelor intră în buzunare speciale în partea superioară a particulei 20S, ancorând complexul ATPazei pe complexul proteolitic 20S, datorită căruia partea din proteazom responsabilă de denaturarea substratului este asociată cu modulul degradant. . Însăși legarea capătului C-terminal al ATPazelor la 20S face ca poarta să se deschidă în acesta din urmă, la fel cum o cheie deschide o lacăt. Au fost studiate și modificările structurale care însoțesc deschiderea porții [35] .

11S-particulă de reglare

Proteazomul 20S poate interacționa cu o altă particulă reglatoare, care are o masă de 11S și este un heptamer (este cunoscut și sub numele de PA28 sau REG). Nu conține ATPaze și favorizează distrugerea peptidelor scurte, dar nu a proteinelor mari. Acest lucru se datorează probabil faptului că particula 11S nu poate denatura molecule mari de proteine. Mecanismul de interacțiune al particulei 11S cu proteazomul 20S seamănă cu interacțiunea particulei 19S cu acesta din urmă: particula 11S se leagă de 20S cu coada sa C-terminală și induce modificări conformaționale în inelul α, care provoacă poarta. a particulei 20S să se deschidă [36] . Exprimarea particulei 11S este declanșată de interferonul γ, iar această particulă, împreună cu subunitățile β ale imunoproteazomului, este responsabilă pentru formarea peptidelor care se leagă de complexul major de histocompatibilitate [16] .

Asamblare

Asamblarea proteazomului este un proces extrem de complex în care multe molecule de proteine ​​individuale trebuie să se unească pentru a forma un complex activ. Subunitățile p sunt sintetizate cu „propeptide” N-terminale, care, în timpul asamblării particulei 20S, suferă modificări post-translaționale pentru a deveni apoi parte a centrului activ catalitic. Particula 20S este asamblată din două jumătăți, fiecare dintre ele conține un inel β, format din șapte subunități și asociat cu un inel α cu șapte membri. O particulă 20S completă se formează atunci când cele două jumătăți sunt conectate prin inele β, care este însoțită de autoliză dependentă de treonină a propeptidelor, rezultând în formarea centrului activ al proteazomului. Interacțiunea inelelor β este mediată de punți de sare și interacțiuni hidrofobe ale elicelor α conservatoare, iar mutațiile din acestea fac imposibilă asamblarea proteazomului [37] . Asamblarea fiecărei jumătăți a proteazomului începe cu formarea unui inel heptameric de subunități α, care servește ca șablon pentru asamblarea inelului β. Mecanismul de asamblare al inelului α nu a fost studiat [38] .

Particula de reglementare 19S este asamblată din două părți, o bază și un capac. Asamblarea bazei are loc cu participarea a patru însoțitori Hsm3/S5b, Nas2/ p27 , Rpn14/ PAAF1 și Nas6/ gankirin (primul nume este în drojdie, al doilea nume este la mamifere) [39] . Chaperonele interacționează cu subunitățile AAA-ATPaze și asigură formarea inelului hexameric corect din acestea. Asamblarea bazei este ajutată și de enzima deubiquitinatoare Ubp6/ Usp14 , dar nu este strict necesară [40] . Încă nu se știe dacă asamblarea particulei 19S este legată de asamblarea particulei 20S. Operculul este asamblat separat de bază fără participarea însoțitorilor [41] .

Degradarea proteinelor

Ubiquitinare

Proteinele care urmează să fie degradate de proteazom sunt marcate de atașarea covalentă a proteinei mici ubiquitinei la resturile de lizină. Atașarea ubiquitinei este realizată de trei enzime. În prima etapă, enzima de activare a ubiquitinei , cunoscută sub numele de E1, hidrolizează ATP și adenilează molecula de ubiquitină. În plus, ubiquitina adenilizată este transferată la reziduul de cisteină al enzimei E1 simultan cu adenilarea celei de-a doua ubiquitine [42] . Ubiquitina adenilată este apoi transferată în reziduul de cisteină al celei de-a doua enzime, enzima de conjugare a ubiquitinei (E2). În ultima etapă, o enzimă din grupul mare de ubiquitin ligaze (E3) recunoaște proteina care urmează să fie distrusă și transferă ubiquitina de la E2 la aceasta. Astfel, E3 este cel care oferă specificitatea de substrat a sistemului ubiquitină-proteazom [43] . Pentru a fi recunoscută de capacul proteazomului, o proteină trebuie să poarte un lanț de cel puțin patru monomeri de ubiquitină (adică să fie poliubiquitinată) [44] .

Mecanismul de recunoaștere a unei proteine ​​poliubiquitinate de către proteazom nu este pe deplin înțeles. Receptorii ubiquitinei au un domeniu N-terminal asemănător ubiquitinei ( domeniu asemănător ubiquitinei, UBL ), precum și unul sau mai multe domenii asociate ubiquitinei (domeniu asociat ubiquitinei, UBA ) . Domeniile UBL sunt recunoscute de capacul proteazomului, iar UBA interacționează cu ubiquitina prin intermediul a trei elice α . Proteinele receptorului de ubiquitină pot furniza proteine ​​poliubiquitinate proteazomului, dar detaliile procesului și reglarea acestuia sunt neclare [45] .   

Ubiquitin în sine constă din 76 de reziduuri de aminoacizi și și-a primit numele pentru distribuția sa omniprezentă (din engleză  ubiquitous  - „ubiquitous”). Această proteină este foarte conservată și se găsește la toate eucariotele [46] . Genele eucariote care codifică ubiquitină formează repetări în tandem , probabil datorită faptului că sunt transcrise foarte activ pentru a menține nivelul necesar de ubiquitină în celulă. S-a sugerat că ubiquitina este proteina cunoscută cu cea mai lentă evoluție [47] . Ubiquitina conține șapte resturi de lizină, de care se pot atașa și alte molecule de ubiquitină, ceea ce face posibilă formarea de lanțuri de poliubiquitină de diferite tipuri [48] . Proteazomul recunoaște lanțurile de poliubiquitină, în care fiecare moleculă următoare de ubiquitină este atașată la cel de-al 48-lea reziduu al ubiquitinei anterioare, iar toate celelalte sunt implicate în alte procese celulare, adică sunt modificări post-translaționale [49] .

Denaturare și translocare

O proteină poliubiquitinată este recunoscută de subunitatea 19S, iar energia ATP este necesară pentru denaturarea ei (adică distrugerea structurii spațiale) [26] . Apoi, proteina trebuie să intre în subunitatea 20S, și anume, în centrul său activ. Deoarece cavitatea subunității 20S este foarte îngustă și închisă de o poartă de subunități N-terminale ale inelului α, substratul trebuie să fie cel puțin parțial denaturat. În plus, eticheta ubiquitinei trebuie îndepărtată de pe aceasta [26] . Tranziția unei proteine ​​denaturate în centrul activ al proteazomului se numește translocare. Cu toate acestea, ordinea în care au loc denaturarea și deubiquitinarea proteinelor substrat este necunoscută [50] . Care dintre acești pași limitează viteza depinde de substrat [25] . Gradul de denaturare care permite substratului să pătrundă în situsul activ este, de asemenea, necunoscut, dar structura terțiară și unele legături din cadrul moleculei proteice, cum ar fi legăturile disulfurice , împiedică degradarea proteinei [51] . Prezența unor regiuni desfășurate de o anumită lungime în interiorul proteinei sau la capătul acesteia facilitează distrugerea eficientă [52] [53] .

Poarta formată din subunitățile α împiedică peptidele formate din mai mult de patru reziduuri să pătrundă în interiorul particulei 20S. Înainte de translocarea peptidei, are loc denaturarea acesteia, care necesită energia hidrolizei ATP, dar procesul de translocare în sine nu necesită o sursă suplimentară de energie [25] [26] . Proteazomul poate degrada proteinele denaturate chiar și în prezența unui analog ATP nehidrolizabil, dar nu și proteinele în forma nativă, ceea ce indică faptul că energia ATP este necesară doar pentru procesul de denaturare [25] . Trecerea substratului denaturat prin poartă urmează tipul de difuzie facilitată dacă subunitățile ATPazei ale particulei 19S sunt legate de ATP [54] .

Denaturarea proteinelor globulare urmează în general același mecanism, deși unele dintre reacțiile sale depind de compoziția de aminoacizi a substratului. Întinderile lungi constând în repetarea reziduurilor de glicină și alanină suprimă denaturarea, ceea ce reduce eficiența distrugerii proteazomului, probabil datorită faptului că hidroliza și denaturarea ATP sunt decuplate [55] . Rezultatul acestei distrugeri incomplete sunt proteinele parțial distruse. Repetele de glicina și alanina se găsesc în proteinele naturale, cum ar fi fibroina de mătase . În plus, sunt prezenți în unele proteine ​​ale virusului Epstein-Barr și perturbă activitatea proteazomilor, din cauza cărora prezentarea antigenelor pe complexul major de histocompatibilitate este perturbată și, în consecință, reproducerea virusului este facilitată [56]. ] .

Proteoliza

Proteoliza substratului de către subunitățile β ale particulei 20S are loc ca un atac nucleofil dependent de treonină. Deprotonarea grupării hidroxil active a treoninei poate necesita apă. Degradarea are loc în cavitatea centrală a proteazomului, care se formează prin interacțiunea a două inele β și în mod normal nu eliberează proteine ​​parțial distruse, distrugând substratul la peptide cu 7-9 reziduuri (deși lungimea acestora poate varia de la 4 la 25). reziduuri in functie de organism si substrat). Ceea ce determină lungimea peptidelor formate în timpul proteolizei în proteazom este necunoscut [57] . Deși cele trei subunități β folosesc același mecanism pentru a degrada proteinele, ele au specificități de substrat ușor diferite și sunt clasificate ca asemănătoare tripsinei, asemănătoare chimotripsinei și asemănătoare peptidil-glutamilului. Specificitatea se datorează interacțiunilor atomilor reziduurilor de aminoacizi vecine din apropierea centrului activ. În plus, fiecare subunitate β catalitică conține un reziduu de lizină conservat necesar pentru proteoliză [20] .

Deși proteazomul eliberează în mod normal peptide foarte scurte, uneori produsele de degradare a proteazomului sunt ei înșiși molecule funcționale biologic active . Unii factori de transcripție, inclusiv o componentă a complexului mamifer NF-kB , sunt sintetizați ca precursori inactivi care devin activi după ubiquitinare și degradare proteazomală. Pentru o astfel de activare, ruperea legăturilor peptidice nu ar trebui să aibă loc la capetele moleculei, ci în partea sa din mijloc. S-a sugerat că buclele lungi ale acestor proteine ​​sunt substratul adecvat pentru proteazom, în timp ce cea mai mare parte a moleculei proteice nu intră în proteazom [58] . Un mecanism de activare similar a fost identificat în drojdie. A fost numită procesare dependentă de ubiquitin-proteazom [59] .

Distrugerea independentă de ubiquitină

Deși în cele mai multe cazuri substraturile de proteazom trebuie să fie poliubiquitinate, există câteva excepții cunoscute de la această regulă, în special în cazurile în care proteazomul este implicat în procesarea normală a proteinelor post-translaționale. Subunitatea p105 NF-kB de mamifer trebuie degradată la p50, care face parte din complexul activ [58] . Unele proteine ​​instabile care conțin regiuni lungi desfășurate sunt, de asemenea, probabil să fie degradate de proteazomii lipsiți de lanțuri de ubiquitină [60] . Cel mai studiat substrat proteazom independent de ubiquitină este ornitin decarboxilaza [61] . Unii regulatori ai ciclului celular pot suferi o degradare independentă de ubiquitină [62] . În cele din urmă, proteinele cu o structură anormală sau proteinele puternic oxidate sunt degradate de proteazomi în condiții de stres celular, indiferent de particula 19S și ubiquitină [63] .

Evoluție

Proteazomul 20S se găsește în toate eucariotele și este esențial pentru viața celulei eucariote. Un număr de procariote, inclusiv multe arhee și bacterii din ordinul Actinomycetales , au omologi ai proteazomului 20S. Majoritatea bacteriilor au gene de șoc termic hslV și hslU , ale căror produse proteice formează o protează multimerică formată din două inele [64] . S-a sugerat că proteina hslV poate fi similară cu strămoșul proteazomului 20S [65] . De regulă, hslV nu este strict necesar pentru o celulă bacteriană și nu se găsește în toate bacteriile, totuși, unii protiști au atât proteazomul 20S, cât și hslV. Multe bacterii au alți proteazomi și omologi asociati ATPazei, cum ar fi ClpP și ClpX . Diversitatea omologilor proteazomilor poate explica de ce sistemul HslUV nu este strict necesar pentru celulele bacteriene [64] .

Analiza secvenței a arătat că subunitățile β catalitice au fost izolate în timpul evoluției mai devreme decât subunitățile α, care joacă un rol predominant structural. La bacteriile cu proteazom 20S, secvențele subunităților β sunt foarte asemănătoare cu cele ale arheilor și eucariotelor, în timp ce secvențele subunităților α sunt mult mai puțin asemănătoare. Bacteriile ar putea dobândi proteazomul 20S prin transferul orizontal al genelor , iar diversificarea subunităților proteazomului în eucariote este o consecință a duplicărilor multiple de gene [64] .

Funcții celulare

Ciclul celular este sub controlul kinazelor dependente de ciclină ( CDKs ), care sunt activate de proteinele ciclinei . Ciclinele mitotice există doar pentru câteva minute și sunt printre cele mai scurte proteine ​​celulare vii. După ce complexul ciclină-CDK și-a finalizat funcția, ciclina este poliubiquitinată și distrusă de proteazom, din cauza căreia CDK-ul corespunzător devine inactiv și începe următoarea fază a ciclului celular. În special, ieșirea din mitoză necesită distrugerea proteazomală a ciclinei B [66] . La trecerea prin punctul de control al ciclului celular , cunoscut sub numele de punct de restricție și situat între faza G 1 și faza S , are loc distrugerea proteazomului ciclinei A , iar ubiquitinarea acesteia este efectuată de către complex de stimulare a anafazei (APC), care este E3 ubiquitin ligaza [67] . APC și complexul SCF  sunt doi factori cheie în degradarea ciclinelor. Mai mult, complexul SCF în sine este reglat de APC prin ubiquitinarea proteinei adaptoare Skp2 , care suprimă activitatea SCF înainte de tranziția de la faza G 1 la faza S [68] .

Componentele individuale ale particulei 19S au propriile lor funcții celulare. Astfel, una dintre componentele particulei 19S, cunoscută sub numele de gankirin, este o oncoproteină care se leagă strâns de kinaza 4 (CDK4) dependentă de ciclină și, interacționând cu MDM2 ubiquitin ligaza , joacă un rol crucial în recunoaşterea p53 ubicuitinată . Gankirina inhibă apoptoza și este supraexprimată în unele tipuri de cancer , cum ar fi carcinomul hepatocelular [69] .

La plante, fitohormonii auxinele stimulează distrugerea proteazomală a Aux/IAA, represori ai factorilor de transcripție . Aceste proteine ​​sunt ubiquitinate de SCFTIR1, complexul SCF cu receptorul de auxină TIR1. Ca urmare a distrugerii Aux/IAA, factorii de transcripție din familia factorului de răspuns auxină (ARF) sunt dereprimați, ceea ce activează expresia genelor controlate de aceștia [70] . Efectele celulare ale activării ARF depind de stadiul de dezvoltare a plantei, cu toate acestea, cel mai adesea ele reglează direcția de creștere a rădăcinilor și venelor frunzelor . Specificitatea răspunsului la dereprimarea ARF oferă probabil o corespondență clară între anumite proteine ​​din familiile Aux/IAA și ARF [71] .

Proteazomii joacă un rol important în apoptoză prin stimularea ubiquitinării proteinelor, deși caspazele joacă rolul principal în degradarea proteinelor în timpul apoptozei [72] [73] [74] . În timpul apoptozei, proteazomii localizați în nucleul unei celule muribunde se deplasează în compoziția așa-numitelor blebs care se desprind de membrana celulară ( blebbingul membranei este o trăsătură caracteristică a apoptozei) 75 ] . Inhibarea proteazomului are efecte diferite asupra apoptozei în diferite tipuri de celule. În cele mai multe cazuri, proteazomii nu sunt strict necesari pentru apoptoză, deși în majoritatea celulelor, inhibarea proteazomului declanșează apoptoza. Un rol important în inițierea apoptozei este jucat de perturbarea sistemului bine coordonat de degradare a proteinelor care stimulează proliferarea și diviziunea celulară [76] . Cu toate acestea, unele tipuri de celule, cum ar fi celulele diferențiate în fază G0 , cum ar fi timocitele și neuronii , nu intră în apoptoză sub acțiunea inhibitorilor de proteazom. Mecanismul acestui efect nu este clar, dar este probabil specific celulelor în repaus sau datorită activității diferențiale a kinazei JNK proapoptotice [77] . Capacitatea inhibitorilor de proteazom de a declanșa apoptoza în celulele cu diviziune rapidă este exploatată în unele medicamente pentru chimioterapie anticancer dezvoltate recent , cum ar fi bortezomib și salinosporamida A .

În condiții de stres celular, cum ar fi infecția , șocul termic, deteriorarea oxidativă, proteinele de șoc termic sunt exprimate care recunosc proteinele pliate greșit sau denaturate și le direcționează către degradarea proteazomală. S-a demonstrat că însoțitorii Hsp27 și Hsp90 sunt implicați în creșterea activității sistemului ubiquitină-proteazom, deși nu sunt implicați direct în acest proces [78] . Un alt însoțitor, Hsp70 , se leagă de regiunile hidrofobe expuse ale proteinelor desfășurate (în mod normal, astfel de regiuni sunt orientate spre interior) și atrage ligazele ubiquitinei precum CHIP, care direcționează proteinele să fie degradate în proteazomi [79] . Mecanisme similare direcționează proteinele oxidate spre distrugere. De exemplu, proteazomii nucleari sunt reglați de poli (ADP-riboză) polimeraze (PARP) și degradează activ histonele oxidate [80] . Proteinele oxidate formează adesea agregate amorfe mari în interiorul celulei, iar particula 20S este capabilă să le distrugă fără particulele 19S, indiferent de hidroliza ATP și a ubiquitinei [63] . Cu toate acestea, deteriorarea oxidativă severă crește riscul de reticulare a fragmentelor de proteine, ceea ce le face rezistente la proteoliză. Acumulări mari și numeroase de proteine ​​oxidate sunt asociate cu îmbătrânirea [81] .

Rolul în sistemul imunitar

Proteazomii joacă un rol critic în funcționarea imunității adaptive . În proteazomii celulelor prezentatoare de antigen , proteinele agentului patogen invadator sunt degradate în peptide care sunt expuse la exterior de moleculele complexului major de histocompatibilitate clasa I (MHCI). Atât proteazomii convenționali, exprimați în mod constant, cât și imunoproteazomii specializați pot lua parte la acest proces. Expresia lor este declanșată de interferonul γ, iar peptidele pe care le formează sunt de dimensiunea și compoziția ideală pentru expunerea la MHC. În timpul răspunsului imun, este crescută expresia subunității de reglare 11S, care reglează formarea liganzilor MHC , precum și a subunităților β specializate β1i, β2i și β5i, care au specificitatea substratului ușor modificată. Imunoproteazomii sunt proteazomi care conțin astfel de subunități β specializate [16] . O altă variantă a subunității β5i, β5t, este exprimată în timus, ceea ce duce la formarea de timoproteazomi specifici timusului, ale căror funcții sunt neclare [ 82] .

Puterea de legare a ligandului MHCI depinde de compoziția de aminoacizi a capătului C-terminal al proteinei ligand, deoarece capătul său C-terminal se leagă de hidrogen la un loc special de pe suprafața MHCI, care se numește buzunar B. Multe alele MHCI se leagă cel mai bine de C-terminali hidrofobi, iar peptidele produse de imunoproteazomi tind să aibă C-terminali hidrofobi [83] .

Deoarece proteazomii sunt implicați în activarea NF-kB, un regulator anti-apoptotic și proinflamator al expresiei citokinelor , ei joacă un rol în dezvoltarea bolilor inflamatorii și autoimune . Un nivel crescut al expresiei proteazomului este asociat cu severitatea bolii și se observă în bolile autoimune precum lupusul eritematos sistemic și artrita reumatoidă [16] .

Proteazomii participă la proteoliza intracelulară mediată de anticorpi , la care sunt supuse particulele virale legate de anticorpi ( virionii ). Proteina TRIM21 se leagă de imunoglobulina G și direcționează virionul spre distrugerea proteazomală [84] .

Inhibitori de proteazom

Inhibitorii de proteazom prezintă activitate antitumorală pronunțată în culturile celulare prin inducerea apoptozei prin perturbarea degradării proteinelor. Datorită efectului proapoptotic selectiv asupra celulelor canceroase , inhibitorii de proteazom au fost testați cu succes în studii clinice la animale și la oameni [76] .

Primul inhibitor non-peptidic de proteazom identificat a fost lactacistin , sintetizat de bacterii din genul Streptomyces . Lactacystin este autorizat de Takeda Pharmaceutical . A găsit o largă aplicație în activitatea de cercetare în domeniul biochimiei și al biologiei celulare . Lactacistinul modifică covalent resturile de treonină N-terminale ale subunităţilor β, în special subunitatea β5, care are activitate asemănătoare chimotripsinei. Datorită lactacistinei, s-a putut stabili că proteazomul este o treonin protează amino-terminală (primul reprezentant al unei noi clase de proteaze) [85] .

Bortezomib (nume comercial Velkad), dezvoltat de Millennium Pharmaceuticals , a fost primul inhibitor de proteazom care a fost utilizat în chimioterapia cancerului [86] . Este utilizat pentru tratarea mielomului multiplu [87] . În mielomul multiplu, în plasma sanguină este detectat un nivel ridicat de peptide de origine proteazomală , care scade la normal în timpul tratamentului cu bortezomib [88] . Studiile pe animale au arătat că bortezomibul poate fi eficient în cancerul pancreatic [89] [90] . De la începutul secolului al XXI-lea, au fost efectuate studii preclinice și clinice privind eficacitatea bortezomibului în tratamentul altor tipuri de cancere cu celule B [91] , în special, unele limfoame non-Hodgkin [92] . Studiile clinice au demonstrat eficacitatea bortezomibului în combinație cu chimioterapia standard în lupta împotriva leucemiei limfoblastice acute cu celule B [93] . Inhibitorii de proteazom în condiții de cultură celulară ucid unele celule de leucemie care sunt rezistente la glucocorticoizi [94] .

Medicamentul ritonavir (numele comercial Norvir) a fost dezvoltat ca inhibitor de protează pentru tratamentul infecției cu HIV . Cu toate acestea, s-a dovedit că inhibă nu numai proteazele libere, ci și proteazomii - mai precis, blochează activitatea de tip chimotripsină a proteazomului, în timp ce crește ușor activitatea asemănătoare tripsinei [95] . Studiile pe animale au arătat că ritonavirul poate inhiba creșterea celulelor gliomului [96] .

Experimentele pe modele animale au arătat că inhibitorii de proteazom pot fi eficienți în tratamentul tulburărilor autoimune. Un studiu pe șoareci cu grefe de piele umană a arătat că inhibitorii de protează au redus dimensiunea ulcerelor cauzate de psoriazis [97] . Inhibitorii de protează s-au dovedit, de asemenea, a fi eficienți împotriva astmului la modelele animale [98] .

Etichetarea și reducerea la tăcere a proteazomilor este importantă pentru studierea funcției proteazomului atât in vitro , cât și in vivo . Cei mai des utilizați inhibitori de proteazom în practica cercetării sunt lactacistinul și aldehida peptidică MG132. Inhibitori fluorescenți specifici au fost dezvoltați pentru marcarea situsurilor active din proteazomi [99] .

Semnificație clinică

Proteazomii și subunitățile lor sunt importante pentru medicină nu numai ca bază moleculară a multor boli, ci și ca țintă promițătoare pentru multe medicamente. Posibil, proteazomii pot fi utilizați ca biomarkeri (în special, biomarkeri ai unor boli autoimune [100] ). Au fost identificate anomalii ale proteazomului în boli neurodegenerative [101] [102] , cardiovasculare [103] [104] [105] , boli inflamatorii și autoimune [106] și multe tipuri de cancer [107] . Ele pot fi, de asemenea, asociate cu tumori cerebrale , cum ar fi astrocitoamele [108] .

Mai multe studii experimentale și clinice au legat disfuncția proteazomului de multe boli neuro- și miodegenerative, inclusiv boala Alzheimer [109] , boala Parkinson [110] , boala Pick [111] , scleroza laterală amiotrofică și alte boli ale neuronilor motori [111] , boala Huntington [110] , boala Creutzfeldt-Jakob [112] , câteva boli neurodegenerative rare asociate cu demența [113] , tulburări de poliglutamină , distrofii musculare [114] și miopatie cu corp de incluziune [108] . Disfuncția proteazomului duce la formarea unor mari acumulări insolubile de proteine ​​desfășurate în țesutul nervos , care este adesea observată în bolile neurodegenerative (de exemplu, în boala Parkinson, se formează așa-numiții corpi Lewy [115] ). Cu toate acestea, baza moleculară a neurotoxicității agregatelor proteice este neclară. Studiile pe drojdie au arătat că celulele sunt cele mai sensibile la efectele toxice ale α-sinucleinei (proteina principală a corpilor Lewy) în condiții de inhibare a proteazomului [116] . Proteazomii nefuncționali pot sta la baza problemelor cognitive, cum ar fi tulburările din spectrul autismului [108] .

Disfuncțiile proteazomului sunt asociate cu boala coronariană [117] , hipertrofia ventriculară [118] și infarctul miocardic [119] . Deoarece proteazomii sunt implicați în răspunsurile celulare la semnalele stimul, disfuncțiile lor pot duce la cancer. Proteazomii controlează abundența multor proteine ​​asociate cu dezvoltarea cancerului: p53, c-Jun , c-Fos , NF-kB, c- Myc , HIF-1α , MATα2, STAT3 și altele [120] . Proteazomii degradează multe proteine ​​care funcționează ca supresori de tumori , cum ar fi polipoza adenomatoasă coli și VHL , precum și unele proto-oncogene ( Raf , Myc, Myb , Rel, Src , Mos , Abl ). Prin reglarea activării NF-kB, care activează expresia citokinelor proinflamatorii, prostaglandinelor și oxidului nitric ( NO ), proteazomii sunt implicați în reglarea inflamației [106] . Influențând distrugerea ciclinelor și inhibitorilor kinazelor dependente de ciclină , proteazomii acționează ca regulatori ai proliferării leucocitelor în timpul inflamației [121] .

Note

1. ↑ 1 2 3 Lodish H., Berk A., Matsudaira P., Kaiser CA, Krieger M., Scott MP, Zipursky SL, Darnell J. 3 // Molecular cell biology  (neopr.) . — al 5-lea. - N. Y. : W.H. Freeman și CO, 2004. - S. 66-72. — ISBN 0-7167-4366-3 .
2. ↑ 1 2 3 4 5 6 Sorokin A. V., Kim E. R., Ovchinnikov L. P. Sistemul proteazomic de degradare și procesare a proteinelor  // Advances in Biological Chemistry: Journal. - 2009. - T. 49 . - S. 3-76 . (Rusă)
3. ^ Peters JM , Franke WW , Kleinschmidt JA Subcomplexele distincte 19 S și 20 S ale proteazomului 26 S și distribuția lor în nucleu și citoplasmă.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 1994. - 11 martie ( vol. 269 , nr. 10 ). - P. 7709-7718 . — PMID 8125997 .
4. ↑ Nassif ND , Cambray SE , Kraut DA Slipping up: parțial degradare a substratului de către proteaze dependente de ATP.  (Engleză)  // IUBMB Life. - 2014. - Mai ( vol. 66 , nr. 5 ). - P. 309-317 . - doi : 10.1002/iub.1271 . — PMID 24823973 .
5. ↑ Kaya HEK și Radhakrishnan SK (2020). Discuție de gunoi: Reglementarea proteazomului mamiferelor la nivel transcripțional. Tendințe în genetică. 37 (2), 160–173 PMID 32988635 PMC 7856062 doi : 10.1016/j.tig.2020.09.005
6. ↑ Comitetul Premiului Nobel. Laureați ai Premiului Nobel pentru Chimie, 2004 (2004). Consultat la 11 decembrie 2006. Arhivat din original pe 5 iunie 2012. (nedefinit)
7. ^ Etlinger JD , Goldberg AL Un sistem proteolitic solubil dependent de ATP responsabil de degradarea proteinelor anormale din reticulocite.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 1977. - ianuarie ( vol. 74 , nr. 1 ). - P. 54-58 . — PMID 264694 .
8. ↑ Ciehanover A. , ​​Hod Y. , Hershko A. O componentă polipeptidică termostabilă a unui sistem proteolitic dependent de ATP din reticulocite.  (Engleză)  // Comunicații de cercetare biochimică și biofizică. - 1978. - 28 aprilie ( vol. 81 , nr. 4 ). - P. 1100-1105 . — PMID 666810 .
9. ↑ Goldknopf IL , Busch H. Legătura izopeptidică între polipeptidele nonhistone și histonă 2A ale proteinei cromozomiale conjugate A24.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 1977. - Martie ( vol. 74 , nr. 3 ). - P. 864-868 . — PMID 265581 .
10. ↑ Ciechanover A. Lucrări timpurii asupra sistemului de proteazom ubiquitin, un interviu cu Aaron Ciechanover. Interviu realizat de CDD.  (Engleză)  // Moartea și diferențierea celulelor. - 2005. - Septembrie ( vol. 12 , nr. 9 ). - P. 1167-1177 . - doi : 10.1038/sj.cdd.4401691 . — PMID 16094393 .
11. ↑ Tanaka K. , Waxman L. , Goldberg AL ATP are două roluri distincte în degradarea proteinelor în reticulocite, unul care necesită și unul independent de ubiquitină.  (Engleză)  // Jurnalul de biologie celulară. - 1983. - Iunie ( vol. 96 , nr. 6 ). - P. 1580-1585 . — PMID 6304111 .
12. ^ Hough R. , Pratt G. , Rechsteiner M. Purificarea a două proteaze cu greutate moleculară mare din lizat de reticulocite de iepure.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 1987. - 15 iunie ( vol. 262 , nr. 17 ). - P. 8303-8313 . — PMID 3298229 .
13. ↑ Hershko A. Lucrări timpurii asupra sistemului de proteazom ubiquitin, un interviu cu Avram Hershko. Interviu realizat de CDD.  (Engleză)  // Moartea și diferențierea celulelor. - 2005. - Septembrie ( vol. 12 , nr. 9 ). - P. 1158-1161 . - doi : 10.1038/sj.cdd.4401709 . — PMID 16094391 .
14. ↑ Kopp F. , Steiner R. , Dahlmann B. , Kuehn L. , Reinauer H. Size and shape of the multicatalitic proteinase from rat skeletal muscle.  (Engleză)  // Biochimica Et Biophysica Acta. - 1986. - 15 august ( vol. 872 , nr. 3 ). - P. 253-260 . — PMID 3524688 .
15. ^ Löwe J. , Stock D. , Jap B. , Zwickl P. , Baumeister W. , Huber R. Crystal structure of the 20S proteasome from the archaeon T. acidophilum la 3,4 A rezoluție.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 1995. - 28 aprilie ( vol. 268 , nr. 5210 ). - P. 533-539 . — PMID 7725097 .
16. ↑ 1 2 3 4 Wang J. , Maldonado MA Sistemul ubiquitin-proteazom și rolul său în bolile inflamatorii și autoimune.  (Engleză)  // Imunologie celulară și moleculară. - 2006. - august ( vol. 3 , nr. 4 ). - P. 255-261 . — PMID 16978533 .
17. ↑ Substratul trebuie derulat.
18. ↑ 1 2 Nandi D. , Tahiliani P. , Kumar A. , ​​Chandu D. The ubiquitin-proteasome system.  (engleză)  // Jurnalul de bioștiințe. - 2006. - Vol. 31, nr. 1 . - P. 137-155. — PMID 16595883 .
19. ^ Smith DM , Chang SC , Park S. , Finley D. , Cheng Y. , Goldberg AL Andocarea terminalelor carboxil ale ATPazelor proteazomale în inelul alfa al proteazomului 20S deschide poarta pentru intrarea în substrat.  (Engleză)  // Molecular Cell. - 2007. - 7 septembrie ( vol. 27 , nr. 5 ). - P. 731-744 . - doi : 10.1016/j.molcel.2007.06.033 . — PMID 17803938 .
20. ↑ 1 2 Heinemeyer W. , Fischer M. , Krimmer T. , Stachon U. , Wolf DH Siturile active ale proteazomului 20 S eucariotic și implicarea lor în procesarea precursorului subunității.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 1997. - 3 octombrie ( vol. 272 ​​, nr. 40 ). - P. 25200-25209 . — PMID 9312134 .
21. ↑ 1 2 Padmanabhan A. , Vuong SA , Hochstrasser M. Assembly of an Evolutionarily Conserved Alternative Proteasome Isoform in Human Cells.  (Engleză)  // Rapoarte de celule. - 2016. - 29 martie ( vol. 14 , nr. 12 ). - P. 2962-2974 . - doi : 10.1016/j.celrep.2016.02.068 . — PMID 26997268 .
22. ↑ Velichutina I. , Connerly PL , Arendt CS , Li X. , Hochstrasser M. Plasticity in eucariotic 20S proteasome ring assembly demonstrated by a subunity deletion in yeast.  (engleză)  // Jurnalul EMBO. - 2004. - 11 februarie ( vol. 23 , nr. 3 ). - P. 500-510 . - doi : 10.1038/sj.emboj.7600059 . — PMID 14739934 .
23. ↑ Kusmierczyk AR , Kunjappu MJ , Funakoshi M. , Hochstrasser M. Un factor de asamblare multimeric controlează formarea proteazomilor alternativi 20S.  (Engleză)  // Nature Structural & Molecular Biology. - 2008. - Martie ( vol. 15 , nr. 3 ). - P. 237-244 . doi : 10.1038 / nsmb.1389 . — PMID 18278055 .
24. ↑ Zwickl P. , Ng D. , Woo KM , Klenk HP , Goldberg AL O ATPază arheobacteriană, omoloagă ATPazelor din proteazomul 26 S eucariotic, activează descompunerea proteinelor de către proteazomii 20 S.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 1999. - 10 septembrie ( vol. 274 , nr. 37 ). - Str. 26008-26014 . — PMID 10473546 .
25. ↑ 1 2 3 4 Smith DM , Kafri G. , Cheng Y. , Ng D. , Walz T. , Goldberg AL Legarea ATP la PAN sau la ATPazele 26S determină asocierea cu proteazomul 20S, deschiderea porții și translocarea proteinelor desfășurate.  (Engleză)  // Molecular Cell. - 2005. - 9 decembrie ( vol. 20 , nr. 5 ). - P. 687-698 . - doi : 10.1016/j.molcel.2005.10.019 . — PMID 16337593 .
26. ↑ 1 2 3 4 5 Liu CW , Li X. , Thompson D. , Wooding K. , Chang TL , Tang Z. , Yu H. , Thomas PJ , DeMartino GN Legarea ATP și hidroliza ATP joacă roluri distincte în funcția 26S proteazom.  (Engleză)  // Molecular Cell. - 2006. - 6 octombrie ( vol. 24 , nr. 1 ). - P. 39-50 . - doi : 10.1016/j.molcel.2006.08.025 . — PMID 17018291 .
27. ↑ Lam YA , Lawson TG , Velayutham M. , Zweier JL , Pickart CM O subunitate proteazomală ATPază recunoaște semnalul de degradare a poliubiquitinei.  (engleză)  // Natură. - 2002. - 18 aprilie ( vol. 416 , nr. 6882 ). - P. 763-767 . - doi : 10.1038/416763a . — PMID 11961560 .
28. ↑ 1 2 Lander GC , Estrin E. , Matyskiela ME , Bashore C. , Nogales E. , Martin A. Complete subunit architecture of the proteasome regulatory particle.  (engleză)  // Natură. - 2012. - 11 ianuarie ( vol. 482 , nr. 7384 ). - P. 186-191 . - doi : 10.1038/nature10774 . — PMID 22237024 .
29. ^ Lasker K. , Förster F. , Bohn S. , Walzthhoeni T. , Villa E. , Unverdorben P. , Beck F. , Aebersold R. , Sali A. , Baumeister W. Molecular architecture of the 26S proteasome holocomplex determined by an abordare integrată. (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2012. - 31 ianuarie ( vol. 109 , nr. 5 ). - P. 1380-1387 . - doi : 10.1073/pnas.1120559109 . — PMID 22307589 .  
30. ↑ 1 2 Beck F. , Unverdorben P. , Bohn S. , Schweitzer A. , Pfeifer G. , Sakata E. , Nickell S. , Plitzko JM , Villa E. , Baumeister W. , Förster F. Near-atomic resolution structural model al proteazomului 26S de drojdie.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2012. - 11 septembrie ( vol. 109 , nr. 37 ). - P. 14870-14875 . - doi : 10.1073/pnas.1213333109 . — PMID 22927375 .
31. ↑ Unverdorben P. , Beck F. , Śledź P. , Schweitzer A. , ​​Pfeifer G. , Plitzko JM , Baumeister W. , Förster F. Clasificarea profundă a unui set de date cryo-EM mare definește peisajul conformațional al proteazomului 26S.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2014. - 15 aprilie ( vol. 111 , nr. 15 ). - P. 5544-5549 . - doi : 10.1073/pnas.1403409111 . — PMID 24706844 .
32. ↑ Śledź P. , Unverdorben P. , Beck F. , Pfeifer G. , Schweitzer A. , ​​Förster F. , Baumeister W. Structure of the 26S proteasome with ATP-γS bound oferă perspective asupra mecanismului de translocare a substratului dependent de nucleotide.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2013. - 30 aprilie ( vol. 110 , nr. 18 ). - P. 7264-7269 . - doi : 10.1073/pnas.1305782110 . — PMID 23589842 .
33. ↑ Matyskiela ME , Lander GC , Martin A. Comutarea conformațională a proteazomului 26S permite degradarea substratului.  (Engleză)  // Nature Structural & Molecular Biology. - 2013. - iulie ( vol. 20 , nr. 7 ). - P. 781-788 . - doi : 10.1038/nsmb.2616 . — PMID 23770819 .
34. ↑ Köhler A. , ​​Cascio P. , Leggett DS , Woo KM , Goldberg AL , Finley D. Canalul axial al particulei de miez de proteazom este controlat de Rpt2 ATPaza și controlează atât intrarea în substrat, cât și eliberarea produsului.  (Engleză)  // Molecular Cell. - 2001. - iunie ( vol. 7 , nr. 6 ). - P. 1143-1152 . — PMID 11430818 .
35. ^ Rabl J. , Smith DM , Yu Y. , Chang SC , Goldberg AL , Cheng Y. Mecanism of gate opening in the 20S proteasome by the proteasomal ATPases.  (Engleză)  // Molecular Cell. - 2008. - 9 mai ( vol. 30 , nr. 3 ). - P. 360-368 . - doi : 10.1016/j.molcel.2008.03.004 . — PMID 18471981 .
36. ↑ Förster A. , ​​Masters EI , Whitby FG , Robinson H. , Hill CP Structura 1.9 A a unui complex activator proteazom-11S și implicații pentru interacțiunile proteazom-PAN/PA700.  (Engleză)  // Molecular Cell. - 2005. - 27 mai ( vol. 18 , nr. 5 ). - P. 589-599 . - doi : 10.1016/j.molcel.2005.04.016 . — PMID 15916965 .
37. ↑ Witt S. , Kwon YD , Sharon M. , Felderer K. , Beuttler M. , Robinson CV , Baumeister W. , Jap BK Proteasome Assembly declanșează un comutator necesar pentru maturarea site-ului activ.  (engleză)  // Structure (Londra, Anglia: 1993). - 2006. - iulie ( vol. 14 , nr. 7 ). - P. 1179-1188 . - doi : 10.1016/j.str.2006.05.019 . — PMID 16843899 .
38. ↑ Krüger E. , Kloetzel PM , Enenkel C. 20S proteasome biogenesis.  (engleză)  // Biochimie. - 2001. - Martie ( vol. 83 , nr. 3-4 ). - P. 289-293 . — PMID 11295488 .
39. ↑ Murata S. , Yashiroda H. , Tanaka K. Molecular mechanisms of proteasome assembly.  (engleză)  // Nature Reviews. Biologie celulară moleculară. - 2009. - Februarie ( vol. 10 , nr. 2 ). - P. 104-115 . doi : 10.1038 / nrm2630 . — PMID 19165213 .
40. ↑ Sakata E. , Stengel F. , Fukunaga K. , Zhou M. , Saeki Y. , Förster F. , Baumeister W. , Tanaka K. , Robinson CV Activitatea catalitică a Ubp6 îmbunătățește maturarea particulei reglatoare proteazomale.  (Engleză)  // Molecular Cell. - 2011. - 10 iunie ( vol. 42 , nr. 5 ). - P. 637-649 . - doi : 10.1016/j.molcel.2011.04.021 . — PMID 21658604 .
41. ↑ Fukunaga K. , Kudo T. , Toh-e A. , Tanaka K. , Saeki Y. Dissection of the assembly pathway of the proteasome lid in Saccharomyces cerevisiae.  (Engleză)  // Comunicații de cercetare biochimică și biofizică. - 2010. - 11 iunie ( vol. 396 , nr. 4 ). - P. 1048-1053 . - doi : 10.1016/j.bbrc.2010.05.061 . — PMID 20471955 .
42. ^ Haas AL , Warms JV , Hershko A. , Rose IA Ubiquitin-activating enzyme. Mecanism și rol în conjugarea proteină-ubiquitină. (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 1982. - 10 martie ( vol. 257 , nr. 5 ). - P. 2543-2548 . — PMID 6277905 .  
43. ↑ Risseeuw EP , Daskalchuk TE , Banks TW , Liu E. , Cotelesage J. , Hellmann H. , Estelle M. , Somers DE , Crosby WL .  (Engleză)  // The Plant Journal : pentru biologie celulară și moleculară. - 2003. - iunie ( vol. 34 , nr. 6 ). - P. 753-767 . — PMID 12795696 .
44. ^ Thrower J.S. , Hoffman L. , Rechsteiner M. , Pickart C.M. Recognition of the polyubiquitin proteolitic signal. (engleză)  // Jurnalul EMBO. - 2000. - 4 ianuarie ( vol. 19 , nr. 1 ). - P. 94-102 . - doi : 10.1093/emboj/19.1.94 . — PMID 10619848 .  
45. ^ Elsasser S. , Finley D. Delivery of ubiquitinated substrates to protein-unfolding machines.  (Engleză)  // Nature Cell Biology. - 2005. - august ( vol. 7 , nr. 8 ). - P. 742-749 . - doi : 10.1038/ncb0805-742 . — PMID 16056265 .
46. ↑ Sadanandom A. , Bailey M. , Ewan R. , Lee J. , Nelis S. The ubiquitin-proteasome system: central modificator of plant signaling.  (engleză)  // Noul fitolog. - 2012. - octombrie ( vol. 196 , nr. 1 ). - P. 13-28 . - doi : 10.1111/j.1469-8137.2012.04266.x . — PMID 22897362 .
47. ↑ Sharp PM , Genele Li WH Ubiquitin ca paradigmă a evoluției concertate a repetărilor tandem.  (Engleză)  // Journal Of Molecular Evolution. - 1987. - Vol. 25 , nr. 1 . - P. 58-64 . — PMID 3041010 .
48. ↑ Pickart CM , Fushman D. Polyubiquitin chains: polymeric protein signals.  (Engleză)  // Opinia curentă în biologie chimică. - 2004. - Decembrie ( vol. 8 , nr. 6 ). - P. 610-616 . - doi : 10.1016/j.cbpa.2004.09.009 . — PMID 15556404 .
49. ↑ Pickart CM Ubiquitin în lanțuri.  (Engleză)  // Tendințe în științe biochimice. - 2000. - noiembrie ( vol. 25 , nr. 11 ). - P. 544-548 . — PMID 11084366 .
50. ^ Zhu Q. , Wani G. , Wang QE , El- mahdy M. , Snapka RM , Wani AA Deubiquitinarea prin proteazom este coordonată cu translocarea substratului pentru proteoliza in vivo. (Engleză)  // Cercetare experimentală pe celule. - 2005. - 15 iulie ( vol. 307 , nr. 2 ). - P. 436-451 . - doi : 10.1016/j.yexcr.2005.03.031 . — PMID 15950624 .  
51. ↑ Wenzel T. , Baumeister W. Conformational constraints in protein degradation by the 20S proteasome.  (Engleză)  // Nature Structural Biology. - 1995. - Martie ( vol. 2 , nr. 3 ). - P. 199-204 . — PMID 7773788 .
52. ↑ Inobe T. , Fishbain S. , Prakash S. , Matouschek A. Definiting the geometry of the two-component proteasome degron.  (Engleză)  // Nature Chemical Biology. - 2011. - martie ( vol. 7 , nr. 3 ). - P. 161-167 . - doi : 10.1038/nchambio.521 . — PMID 21278740 .
53. ↑ van der Lee R. , Lang B. , Kruse K. , Gsponer J. , Sánchez de Groot N. , Huynen MA , Matouschek A. , Fuxreiter M. , Babu MM Segmentele intrinsec dezordonate afectează timpul de înjumătățire al proteinelor în celulă și in timpul evolutiei.  (Engleză)  // Rapoarte de celule. - 2014. - 25 septembrie ( vol. 8 , nr. 6 ). - P. 1832-1844 . - doi : 10.1016/j.celrep.2014.07.055 . — PMID 25220455 .
54. ↑ Smith DM , Benaroudj N. , Goldberg A. Proteazomi și ATPazele lor asociate: o combinație distructivă.  (engleză)  // Journal of Structural Biology. - 2006. - octombrie ( vol. 156 , nr. 1 ). - P. 72-83 . - doi : 10.1016/j.jsb.2006.04.012 . — PMID 16919475 .
55. ↑ Hoyt MA , Zich J. , Takeuchi J. , Zhang M. , Govaerts C. , Coffino P. Repetările glicine -alaninei afectează desfășurarea corectă a substratului de către proteazom.  (engleză)  // Jurnalul EMBO. - 2006. - 19 aprilie ( vol. 25 , nr. 8 ). - P. 1720-1729 . - doi : 10.1038/sj.emboj.7601058 . — PMID 16601692 .
56. ^ Zhang M. , Coffino P. Secvența repetă a proteinei antigenului 1 codificat cu virusul Epstein-Barr întrerupe procesarea substratului proteazomului. (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 2004. - 5 martie ( vol. 279 , nr. 10 ). - P. 8635-8641 . - doi : 10.1074/jbc.M310449200 . — PMID 14688254 .  
57. ↑ Voges D. , Zwickl P. , Baumeister W. The 26S proteasome: a molecular machine designed for controlled proteolysis.  (Engleză)  // Revizuirea anuală a biochimiei. - 1999. - Vol. 68 . - P. 1015-1068 . - doi : 10.1146/annurev.biochem.68.1.1015 . — PMID 10872471 .
58. ↑ 1 2 Rape M. , Jentsch S. Taking a bite: proteazomal protein processing.  (Engleză)  // Nature Cell Biology. - 2002. - Mai ( vol. 4 , nr. 5 ). - P. 113-116 . - doi : 10.1038/ncb0502-e113 . — PMID 11988749 .
59. ↑ Rape M. , Jentsch S. Productive RUPture: activarea factorilor de transcripție prin procesarea proteazomală.  (Engleză)  // Biochimica Et Biophysica Acta. - 2004. - 29 noiembrie ( vol. 1695 , nr. 1-3 ). - P. 209-213 . - doi : 10.1016/j.bbamcr.2004.09.022 . — PMID 15571816 .
60. ↑ Asher G. , Reuven N. , Shaul Y. 20S proteazomi și degradarea proteinelor „în mod implicit”.  (Engleză)  // BioEssays: Știri și recenzii în biologie moleculară, celulară și de dezvoltare. - 2006. - august ( vol. 28 , nr. 8 ). - P. 844-849 . doi : 10.1002 / bies.20447 . — PMID 16927316 .
61. ↑ Zhang M. , Pickart CM , Coffino P. Determinants of proteasome recognition of ornithine decarboxylase, a ubiquitin-independent substrat.  (engleză)  // Jurnalul EMBO. - 2003. - 1 aprilie ( vol. 22 , nr. 7 ). - P. 1488-1496 . - doi : 10.1093/emboj/cdg158 . — PMID 12660156 .
62. ↑ Asher G. , Shaul Y. p53 degradarea proteazomală: poli-ubiquitinarea nu este întreaga poveste.  (engleză)  // Cell Cycle (Georgetown, Texas). - 2005. - august ( vol. 4 , nr. 8 ). - P. 1015-1018 . - doi : 10.4161/cc.4.8.1900 . — PMID 16082197 .
63. ↑ 1 2 Shringarpure R. , Grune T. , Mehlhase J. , Davies KJ Conjugarea cu ubiquitină nu este necesară pentru degradarea proteinelor oxidate de către proteazom.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 2003. - 3 ianuarie ( vol. 278 , nr. 1 ). - P. 311-318 . - doi : 10.1074/jbc.M206279200 . — PMID 12401807 .
64. ↑ 1 2 3 Gille C. , Goede A. , Schlöetelburg C. , Preissner R. , Kloetzel PM , Göbel UB , Frömmel C. O viziune cuprinzătoare asupra secvențelor proteazomale: implicații pentru evoluția proteazomului.  (Engleză)  // Journal Of Molecular Biology. - 2003. - 7 martie ( vol. 326 , nr. 5 ). - P. 1437-1448 . — PMID 12595256 .
65. ↑ Bochtler M. , Ditzel L. , Groll M. , Hartmann C. , Huber R. The proteasome.  (Engleză)  // Revizuirea anuală a biofizicii și structurii biomoleculare. - 1999. - Vol. 28 . - P. 295-317 . - doi : 10.1146/annurev.biophys.28.1.295 . — PMID 10410804 .
66. ↑ Chesnel F. , Bazile F. , Pascal A. , Kubiak JZ Disocierea ciclinei B de CDK1 precede degradarea acesteia la inactivarea MPF în extractele mitotice ale embrionilor de Xenopus laevis.  (engleză)  // Cell Cycle (Georgetown, Texas). - 2006. - august ( vol. 5 , nr. 15 ). - P. 1687-1698 . - doi : 10.4161/cc.5.15.3123 . — PMID 16921258 .
67. ↑ Havens CG , Ho A. , Yoshioka N. , Dowdy SF Reglarea tranziției de fază G1/S tardivă și APC Cdh1 prin specii reactive de oxigen.  (Engleză)  // Biologie moleculară și celulară. - 2006. - iunie ( vol. 26 , nr. 12 ). - P. 4701-4711 . - doi : 10.1128/MCB.00303-06 . — PMID 16738333 .
68. ↑ Bashir T. , Dorrello N.V. , Amador V. , Guardavaccaro D. , Pagano M. Control of the SCF(Skp2-Cks1) ubiquitin ligase by the APC/C(Cdh1) ubiquitin ligase.  (engleză)  // Natură. - 2004. - 11 martie ( vol. 428 , nr. 6979 ). - P. 190-193 . - doi : 10.1038/nature02330 . — PMID 15014502 .
69. ↑ Higashitsuji H. , Liu Y. , Mayer RJ , Fujita J. Oncoproteina gankyrin reglează negativ atât p53, cât și RB prin îmbunătățirea degradării proteazomale.  (engleză)  // Cell Cycle (Georgetown, Texas). - 2005. - octombrie ( vol. 4 , nr. 10 ). - P. 1335-1337 . - doi : 10.4161/cc.4.10.2107 . — PMID 16177571 .
70. ↑ Dharmasiri S. , Estelle M. Rolul degradării proteinelor reglate în răspunsul la auxină.  (Engleză)  // Biologie moleculară a plantelor. - 2002. - iunie ( vol. 49 , nr. 3-4 ). - P. 401-409 . — PMID 12036263 .
71. ^ Weijers D. , Benkova E. , Jäger KE , Schlereth A. , Hamann T. , Kientz M. , Wilmoth JC , Reed JW , Jürgens G. Specificitatea de dezvoltare a răspunsului auxinei prin perechi de regulatori transcripționali ARF și Aux/IAA. (engleză)  // Jurnalul EMBO. - 2005. - 18 mai ( vol. 24 , nr. 10 ). - P. 1874-1885 . - doi : 10.1038/sj.emboj.7600659 . — PMID 15889151 .  
72. ↑ Haas AL , Baboshina O. , Williams B. , Schwartz LM Inducerea coordonată a căii de conjugare a ubiquitinei însoțește moartea programată în dezvoltare a mușchiului scheletic al insectelor.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 1995. - 21 aprilie ( vol. 270 , nr. 16 ). - P. 9407-9412 . — PMID 7721865 .
73. ↑ Schwartz LM , Myer A. , ​​​​Kosz L. , Engelstein M. , Maier C. Activarea expresiei genei poliubiquitinei în timpul morții celulare programate în dezvoltare.  (engleză)  // Neuron. - 1990. - octombrie ( vol. 5 , nr. 4 ). - P. 411-419 . — PMID 2169771 .
74. ^ Löw P. , Bussell K. , Dawson SP , Billett MA , Mayer RJ , Reynolds SE Expresia unei subunități de proteazom ATPază 26S, MS73, în mușchii care suferă moartea celulară programată în dezvoltare și controlul acesteia de către hormonii ecdisteroizi la insecta Manduca sexta .  (Engleză)  // Scrisori FEBS. - 1997. - 6 ianuarie ( vol. 400 , nr. 3 ). - P. 345-349 . — PMID 9009228 .
75. ↑ Pitzer F. , Dantes A. , Fuchs T. , Baumeister W. , Amsterdam A. Eliminarea proteazomilor din nucleu și acumulările lor în bule apoptotice în timpul morții celulare programate.  (Engleză)  // Scrisori FEBS. - 1996. - 23 septembrie ( vol. 394 , nr. 1 ). - P. 47-50 . — PMID 8925925 .
76. ↑ 1 2 Adams J. , Palombella VJ , Sausville EA , Johnson J. , Destree A. , Lazarus DD , Maas J. , Pien CS , Prakash S. , Elliott PJ Inhibitori de proteazom: o nouă clasă de agenți antitumorali puternici și eficienți.  (engleză)  // Cercetarea cancerului. - 1999. - 1 iunie ( vol. 59 , nr. 11 ). - P. 2615-2622 . — PMID 10363983 .
77. ↑ Orlowski RZ Rolul căii ubiquitin-proteazom în apoptoză.  (Engleză)  // Moartea și diferențierea celulelor. - 1999. - Aprilie ( vol. 6 , nr. 4 ). - P. 303-313 . - doi : 10.1038/sj.cdd.4400505 . — PMID 10381632 .
78. ↑ Garrido C. , Brunet M. , Didelot C. , Zermati Y. , Schmitt E. , Kroemer G. Heat shock proteins 27 and 70: anti-apoptotic proteins with tumorigenic properties.  (engleză)  // Cell Cycle (Georgetown, Texas). - 2006. - noiembrie ( vol. 5 , nr. 22 ). - P. 2592-2601 . - doi : 10.4161/cc.5.22.3448 . — PMID 17106261 .
79. ↑ Park SH , Bolender N. , Eisele F. , Kostova Z. , Takeuchi J. , Coffino P. , Wolf DH . Mașinile de însoțire citoplasmatică Hsp70 supune proteinelor incompetente în importarea reticulului endoplasmatic și ubiquitin-proteazom la degradare prin sistemul ubiquitin-proteazom.  (Engleză)  // Biologia moleculară a celulei. - 2007. - ianuarie ( vol. 18 , nr. 1 ). - P. 153-165 . - doi : 10.1091/mbc.e06-04-0338 . — PMID 17065559 .
80. ↑ Bader N. , Grune T. Protein oxidation and proteolysis.  (engleză)  // Chimie biologică. - 2006. - octombrie ( vol. 387 , nr. 10-11 ). - P. 1351-1355 . - doi : 10.1515/BC.2006.169 . — PMID 17081106 .
81. ↑ Davies KJ Degradarea proteinelor oxidate de către proteazomul 20S.  (engleză)  // Biochimie. - 2001. - Martie ( vol. 83 , nr. 3-4 ). - P. 301-310 . — PMID 11295490 .
82. ↑ Murata S. , Sasaki K. , Kishimoto T. , Niwa S. , Hayashi H. , Takahama Y. , Tanaka K. Regulament of CD8+ T cell development by thymus-specific proteasomes.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 2007. - 1 iunie ( vol. 316 , nr. 5829 ). - P. 1349-1353 . - doi : 10.1126/science.1141915 . — PMID 17540904 .
83. ↑ Cascio P. , Hilton C. , Kisselev AF , Rock KL , Goldberg AL 26S proteazomii și imunoproteazomii produc în principal versiuni N-extinse ale unei peptide antigenice.  (engleză)  // Jurnalul EMBO. - 2001. - 15 mai ( vol. 20 , nr. 10 ). - P. 2357-2366 . - doi : 10.1093/emboj/20.10.2357 . — PMID 11350924 .
84. ^ Mallery DL , McEwan WA , Bidgood SR , Towers GJ , Johnson CM , James LC Anticorpii mediază imunitatea intracelulară prin motiv tripartit care conține 21 (TRIM21). (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2010. - 16 noiembrie ( vol. 107 , nr. 46 ). - P. 19985-19990 . - doi : 10.1073/pnas.1014074107 . — PMID 21045130 .  
85. ↑ Fenteany G. , Standaert RF , Lane WS , Choi S. , Corey EJ , Schreiber SL Inhibarea activităților proteazomului și a modificării treoninei amino-terminale specifice subunității de către lactacistină.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 1995. - 5 mai ( vol. 268 , nr. 5211 ). - P. 726-731 . — PMID 7732382 .
86. ↑ FDA aprobă Velcade pentru tratamentul mielomului multiplu . Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (13 mai 2003). Consultat la 23 noiembrie 2018. Arhivat din original pe 19 februarie 2007. (nedefinit)
87. ↑ Fisher RI , Bernstein SH , Kahl BS , Djulbegovic B. , Robertson MJ , de Vos S. , Epner E. , Krishnan A. , Leonard JP , Lonial S. , Stadtmauer EA , O'Connor OA , Shi H. , Boral AL , Goy A. Studiu multicentric de fază II al bortezomibului la pacienții cu limfom cu celule de manta recidivat sau refractar.  (Engleză)  // Jurnalul de Oncologie Clinică : Jurnalul Oficial al Societății Americane de Oncologie Clinică. - 2006. - 20 octombrie ( vol. 24 , nr. 30 ). - P. 4867-4874 . - doi : 10.1200/JCO.2006.07.9665 . — PMID 17001068 .
88. ↑ Jakob C. , Egerer K. , Liebisch P. , Türkmen S. , Zavrski I. , Kuckelkorn U. , Heider U. , Kaiser M. , Fleissner C. , Sterz J. , Kleeberg L. , Feist E. , Burmester GR , Kloetzel PM , Sezer O. Nivelurile de proteazom circulant sunt un factor de prognostic independent pentru supraviețuirea în mielomul multiplu.  (engleză)  // Sânge. - 2007. - 1 martie ( vol. 109 , nr. 5 ). - P. 2100-2105 . - doi : 10.1182/blood-2006-04-016360 . — PMID 17095627 .
89. ↑ Shah SA , Potter MW , McDade TP , Ricciardi R. , Perugini RA , Elliott PJ , Adams J. , Callery MP 26S inhibarea proteazomului induce apoptoza și limitează creșterea cancerului pancreatic uman.  (Engleză)  // Journal Of Cellular Biochemistry. - 2001. - 2 aprilie ( vol. 82 , nr. 1 ). - P. 110-122 . doi : 10.1002 / jcb.1150 . — PMID 11400168 .
90. ↑ Nawrocki ST , Sweeney-Gotsch B. , Takamori R. , McConkey DJ Inhibitorul de proteazom bortezomib îmbunătățește activitatea docetaxelului în xenogrefele tumorale pancreatice umane ortotopice.  (Engleză)  // Molecular Cancer Therapeutics. - 2004. - ianuarie ( vol. 3 , nr. 1 ). - P. 59-70 . — PMID 14749476 .
91. ↑ Schenkein D. Inhibitori de proteazom în tratamentul tumorilor maligne ale celulelor B.  (Engleză)  // Limfom clinic. - 2002. - iunie ( vol. 3 , nr. 1 ). - P. 49-55 . — PMID 12141956 .
92. ↑ O'Connor OA , Wright J. , Moskowitz C. , Muzzy J. , MacGregor-Cortelli B. , Stubblefield M. , Straus D. , Portlock C. , Hamlin P. , Choi E. , Dumetrescu O. , Esseltine D. . , Trehu E. , Adams J. , Schenkein D. , Zelenetz AD Faza II experiență clinică cu noul inhibitor de proteazom bortezomib la pacienții cu limfom non-Hodgkin indolent și limfom cu celule de manta.  (Engleză)  // Jurnalul de Oncologie Clinică : Jurnalul Oficial al Societății Americane de Oncologie Clinică. - 2005. - 1 februarie ( vol. 23 , nr. 4 ). - P. 676-684 . - doi : 10.1200/JCO.2005.02.050 . — PMID 15613699 .
93. ↑ Messinger YH , Gaynon PS , Sposto R. , van der Giessen J. , Eckroth E. , Malvar J. , Bostrom B.C. , Therapeutic Advances in Childhood Leukemia & Lymphoma (TACL) Consortium. Bortezomib cu chimioterapie este foarte activ în leucemia limfoblastică acută cu precursor B avansat: Studiul TACL (Therapeutic Advances in Childhood Leukemia & Lymphoma).  (engleză)  // Sânge. - 2012. - 12 iulie ( vol. 120 , nr. 2 ). - P. 285-290 . - doi : 10.1182/blood-2012-04-418640 . — PMID 22653976 .
94. ↑ Lambrou GI , Papadimitriou L. , Chrousos GP , Vlahopoulos SA Impactul glucocorticoizilor și inhibitorilor de proteazom asupra limfoblastului leucemic: semnale multiple, diverse care converg către câțiva regulatori cheie din aval.  (Engleză)  // Endocrinologie moleculară și celulară. - 2012. - 4 aprilie ( vol. 351 , nr. 2 ). - P. 142-151 . - doi : 10.1016/j.mce.2012.01.003 . — PMID 22273806 .
95. ^ Schmidtke G. , Holzhütter HG , Bogyo M. , Kairies N. , Groll M. , de Giuli R. , Emch S. , Groettrup M. Cum un inhibitor al proteazei HIV-I modulează activitatea proteazomului.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 1999. - 10 decembrie ( vol. 274 , nr. 50 ). - P. 35734-35740 . — PMID 10585454 .
96. ↑ Laurent N. , de Boüard S. , Guillamo JS , Christov C. , Zini R. , Jouault H. , Andre P. , Lotteau V. , Peschanski M. Effects of the proteasome inhibitor ritonavir on gliom growth in vitro and in vivo .  (Engleză)  // Molecular Cancer Therapeutics. - 2004. - Februarie ( vol. 3 , nr. 2 ). - P. 129-136 . — PMID 14985453 .
97. ↑ Zollner TM , Podda M. , Pien C. , Elliott PJ , Kaufmann R. , Boehncke WH Inhibarea proteazomului reduce activarea celulelor T mediată de superantigen și severitatea psoriazisului într-un model SCID-hu.  (Engleză)  // Jurnalul de investigații clinice. - 2002. - Martie ( vol. 109 , nr. 5 ). - P. 671-679 . doi : 10.1172 / JCI12736 . — PMID 11877475 .
98. ↑ Elliott PJ , Pien CS , McCormack TA , Chapman ID , Adams J. Proteasome inhibition: A novel mechanism to combat asthma.  (Engleză)  // Jurnalul de alergii și imunologie clinică. - 1999. - August ( vol. 104 , nr. 2 Pt 1 ). - P. 294-300 . — PMID 10452747 .
99. ↑ Verdoes M. , Florea BI , Menendez-Benito V. , Maynard CJ , Witte MD , van der Linden WA , van den Nieuwendijk AM , Hofmann T. , Berkers CR , van Leeuwen FW , Groothuis TA , Leeuwenburga H MA . , Neefjes JJ , Filippov DV , van der Marel GA , Dantuma NP , Overkleeft HS Un inhibitor fluorescent de proteazom cu spectru larg pentru marcarea proteazomilor in vitro și in vivo.  (engleză)  // Chimie și biologie. - 2006. - noiembrie ( vol. 13 , nr. 11 ). - P. 1217-1226 . - doi : 10.1016/j.chembiol.2006.09.013 . — PMID 17114003 .
100. ↑ Egerer K. , Kuckelkorn U. , Rudolph PE , Rückert JC , Dörner T. , Burmester GR , Kloetzel PM , Feist E. Proteazomii circulanți sunt markeri ai leziunii celulare și ai activității imunologice în bolile autoimune.  (engleză)  // Jurnalul de reumatologie. - 2002. - octombrie ( vol. 29 , nr. 10 ). - P. 2045-2052 . — PMID 12375310 .
101. ^ Sulistio YA , Heese K. Ubiquitin-Proteasome System and Molecular Chaperone Deregulation in Alzheimer's Disease.  (Engleză)  // Neurobiologie moleculară. - 2016. - martie ( vol. 53 , nr. 2 ). - P. 905-931 . - doi : 10.1007/s12035-014-9063-4 . — PMID 25561438 .
102. ^ Ortega Z. , Lucas JJ Implicarea sistemului ubiquitin-proteazom în boala Huntington.  (Engleză)  // Frontiere în neuroștiința moleculară. - 2014. - Vol. 7 . - P. 77-77 . - doi : 10.3389/fnmol.2014.00077 . — PMID 25324717 .
103. ↑ Sandri M. , Robbins J. Proteotoxicitate: o patologie subapreciată în boala cardiacă.  (Engleză)  // Journal Of Molecular And Cellular Cardiology. - 2014. - iunie ( vol. 71 ). - P. 3-10 . - doi : 10.1016/j.yjmcc.2013.12.015 . — PMID 24380730 .
104. ↑ Drews O. , Taegtmeyer H. Targeting the ubiquitin-proteasome system in heart disease: the basic for new therapeutic strategies.  (Engleză)  // Antioxidanți și semnalizare redox. - 2014. - 10 decembrie ( vol. 21 , nr. 17 ). - P. 2322-2343 . doi : 10.1089 / ars.2013.5823 . — PMID 25133688 .
105. ^ Wang ZV , Hill JA Controlul calității și metabolismului proteinelor: control bidirecțional în inimă. (Engleză)  // Metabolismul celular. - 2015. - 3 februarie ( vol. 21 , nr. 2 ). - P. 215-226 . - doi : 10.1016/j.cmet.2015.01.016 . — PMID 25651176 .  
106. ↑ 1 2 Karin M. , Delhase M. Kinaza I kappa B (IKK) și NF-kappa B: elemente cheie ale semnalizării proinflamatorii.  (engleză)  // Seminarii în imunologie. - 2000. - Februarie ( vol. 12 , nr. 1 ). - P. 85-98 . - doi : 10.1006/smim.2000.0210 . — PMID 10723801 .
107. ↑ Ermolaeva MA , Dakhovnik A. , Schumacher B. Mecanisme de control al calității în răspunsurile la deteriorarea ADN-ului celular și sistemic.  (engleză)  // Aging Research Reviews. - 2015. - Septembrie ( vol. 23 , nr. Pt A ). - P. 3-11 . - doi : 10.1016/j.arr.2014.12.009 . — PMID 25560147 .
108. ↑ 1 2 3 Lehman NL Sistemul de proteazom ubiquitin în neuropatologie.  (engleză)  // Acta Neuropathologica. - 2009. - Septembrie ( vol. 118 , nr. 3 ). - P. 329-347 . - doi : 10.1007/s00401-009-0560-x . — PMID 19597829 .
109. ↑ Checler F. , da Costa CA , Ancolio K. , Chevallier N. , Lopez-Perez E. , Marambaud P. Role of the proteasome in Alzheimer's disease.  (Engleză)  // Biochimica Et Biophysica Acta. - 2000. - 26 iulie ( vol. 1502 , nr. 1 ). - P. 133-138 . — PMID 10899438 .
110. ↑ 1 2 Chung KK , Dawson VL , Dawson TM Rolul căii ubiquitin-proteazomal în boala Parkinson și alte tulburări neurodegenerative.  (Engleză)  // Tendințe în neuroștiințe. - 2001. - Noiembrie ( vol. 24 , nr. 11 Suppl ). - P. 7-14 . — PMID 11881748 .
111. ↑ 1 2 Ikeda K. , Akiyama H. ​​​​, Arai T. , Ueno H. , Tsuchiya K. , Kosaka K. Reevaluarea morfometrică a sistemului neuronului motor al bolii Pick și a sclerozei laterale amiotrofice cu demență.  (engleză)  // Acta Neuropathologica. - 2002. - iulie ( vol. 104 , nr. 1 ). - P. 21-28 . - doi : 10.1007/s00401-001-0513-5 . — PMID 12070660 .
112. ↑ Manaka H. , Kato T. , Kurita K. , Katagiri T. , Shikama Y. , Kujirai K. , Kawanami T. , Suzuki Y. , Nihei K. , Sasaki H. Creștere marcată a ubiquitinei lichidului cefalorahidian în Creutzfeldt-Jakob boala.  (engleză)  // Neuroscience Letters. - 1992. - 11 mai ( vol. 139 , nr. 1 ). - P. 47-49 . — PMID 1328965 .
113. ↑ Mayer RJ De la neurodegenerare la neurohomeostază: rolul ubiquitinei.  (engleză)  // Drug News & Perspectives. - 2003. - Martie ( vol. 16 , nr. 2 ). - P. 103-108 . — PMID 12792671 .
114. ↑ Mathews KD , Moore SA Distrofie musculară a centurii membrelor.  (Engleză)  // Rapoarte curente de neurologie și neuroștiință. - 2003. - ianuarie ( vol. 3 , nr. 1 ). - P. 78-85 . — PMID 12507416 .
115. ↑ McNaught KS , Jackson T , JnoBaptiste R , Kapustin A , Olanow CW Disfuncția proteazomală în boala Parkinson sporadică.  (engleză)  // Neurologie. - 2006. - 23 mai ( vol. 66 , nr. 10 Suppl 4 ). - P. 37-49 . — PMID 16717251 .
116. ^ Sharma N. , Brandis KA , Herrera SK , Johnson BE , Vaidya T. , Shrestha R. , Debburman SK alpha-Synuclein Buddding yeast model: toxicitate sporită de proteazom afectat și stres oxidativ.  (Engleză)  // Journal Of Molecular Neuroscience : MN. - 2006. - Vol. 28 , nr. 2 . - P. 161-178 . - doi : 10.1385/JMN:28:2:161 . — PMID 16679556 .
117. ↑ Calise J. , Powell S. R. Sistemul proteazomului ubiquitin și ischemia miocardică.  (Engleză)  // Jurnalul American de Fiziologie. Fiziologia inimii și a circulației. - 2013. - 1 februarie ( vol. 304 , nr. 3 ). - P. 337-349 . - doi : 10.1152/ajpheart.00604.2012 . — PMID 23220331 .
118. ↑ Predmore JM , Wang P. , Davis F. , Bartolone S. , Westfall MV , Dyke DB , Pagani F. , Powell SR , Day SM Ubiquitin proteasome dysfunction in human hypertrophic and dilated cardiomyopathies.  (engleză)  // Circulație. - 2010. - 2 martie ( vol. 121 , nr. 8 ). - P. 997-1004 . - doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.904557 . — PMID 20159828 .
119. ↑ Powell S.R. Sistemul ubiquitin-proteazom în fiziologia și patologia cardiacă.  (Engleză)  // Jurnalul American de Fiziologie. Fiziologia inimii și a circulației. - 2006. - iulie ( vol. 291 , nr. 1 ). - P. 1-19 . - doi : 10.1152/ajpheart.00062.2006 . — PMID 16501026 .
120. ↑ Adams J. Potențialul de inhibiție a proteazomului în tratamentul cancerului.  (engleză)  // Drug Discovery Today. - 2003. - 1 aprilie ( vol. 8 , nr. 7 ). - P. 307-315 . — PMID 12654543 .
121. ↑ Ben-Neriah Y. Regulatory functions of ubiquitination in the immune system.  (Engleză)  // Imunologia naturii. - 2002. - ianuarie ( vol. 3 , nr. 1 ). - P. 20-26 . - doi : 10.1038/ni0102-20 . — PMID 11753406 .

Link -uri

• Ghid de nomenclatură a subunităților proteazomului
• Structuri de proteazom 3D în EM Data Bank (EMDB)

Dicționare și enciclopedii	mare danez Britannica (online) Treccani
În cataloagele bibliografice	GND : 4315827-4