Proteina nestructurală 5A , abreviată ca NS5A , este o fosfoproteină hidrofilă bogată în prolină care leagă zinc, care joacă un rol cheie în replicarea ARN -ului virusului hepatitei C (VHC) [1] [2] . Este un dimer fără elice transmembranare [3] .
Genomul ARN al virusului hepatitei C (VHC) codifică o polipeptidă de ~3000 de aminoacizi care este procesată de proteazele virale și celulare în proteine structurale (Core, E1 și E2), canal ionic (p7) și proteine nestructurale (NS2, NS3). , NS4A, NS4B, NS5A și NS5B) [4] . Proteinele nestructurale sunt responsabile pentru replicarea genomului viral și pentru asamblarea particulei virale din proteinele structurale cu ajutorul factorilor gazdă . HCV NS5A este o peptidă cu 447 de resturi de aminoacizi care constă din trei domenii legate prin fragmente scurte, denumite secvențe de complexitate scăzută (LCS) [5] .
NS5A se formează dintr-o proteină complexă rezultată din translația genomului HCV, după care suferă o modificare post-translațională de către proteaza virală NS3 [6] . În ciuda lipsei activității enzimatice directe în această proteină, funcția sa este realizată prin interacțiunea cu alte proteine virale și celulare nestructurale (NS) [2] [6] . NS5A are două forme fosforilate , p56 și p58 , care diferă prin mobilitatea electroforetică [3] . p56 este fosforilat de protein kinaza celulei gazdă în centru și în apropierea capătului C-terminal , iar p58 este hiperfosforilat în centrul regiunii bogate în serină [3] . Cele 30 de resturi de aminoacizi de la capătul N-terminal formează o helix alfa amfipatică conservată , care este esențială pentru legarea acestei proteine de reticulul endoplasmatic [3] [6] . Regiunea de determinare a sensibilității la IFN situată la capătul C-terminal are o activitate de transactivare puternică, ceea ce indică acțiunea NS5A ca activator transcripțional [3] .
NS5A are trei domenii distincte structural . Cristalografia a arătat că domeniul I este o structură dimerică alternativă, în timp ce domeniile II și III rămân desfășurate [1] . În plus, flexibilitatea conformațională a NS5A joacă un rol important în diferite stadii ale infecției cu VHC [1] . De asemenea, este posibil ca NS5A să fie o componentă critică în procesul de replicare și localizare subcelulară a HCV, ceea ce poate arunca lumină asupra ciclului de viață prost înțeles al HCV [1] [6] . În plus, NS5A modulează activitatea polimerazei NS5B , o ARN polimerază dependentă de ARN [3] . NS5A este capabil să lege regiunea 3’-netradusă a catenelor plus și minus ale ARN-ului viral [3] .
NS5A este un mediator cheie în reglarea funcției și activității celulei gazdă [6] și, de asemenea, reglează răspunsul interferonului . Din acest motiv, această proteină este investigată activ ca țintă pentru medicamentele antivirale pentru tratamentul hepatitei C [1] [6] . Medicamentele cu molecule mici care vizează această proteină arată rezultate mai bune decât alte medicamente [1] .