PCSK9

Proprotein convertază subtilisin-kexin tip 9, sau PCSK9 ( în engleză  proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 ) este o enzimă hidrolază , un produs al genei umane PCSK9 . Aparține familiei de proprotein convertaze care activează enzimele prin scindarea unei peptide din acestea care inhibă activitatea lor catalitică. PCSK9 joacă un rol important în homeostazia colesterolului și este o țintă potențială importantă pentru agenții de scădere a colesterolului din lipoproteinele cu densitate scăzută din sânge. [unu]

Funcții

Proprotein convertaza aparține subfamiliei proteinazei K din familia subtilazelor secretoare . Proteina este sintetizată ca un zimogen inactiv solubil, care este activat autocatalitic (spontan) în timpul procesării intramoleculare în reticulul endoplasmatic și acționează ca o proprotein convertază.

PCSK9 joacă un rol important de reglare în homeostazia colesterolului. Legarea PCSK9 la domeniul EGF -A al receptorului LDL duce la degradarea receptorului. Nivelurile scăzute ale receptorului LDL, la rândul lor, determină reducerea metabolismului LDL , ceea ce poate duce la hipercolesterolemie .

În plus, PCSK9 joacă un rol în diferențierea neuronilor corticali.

Semnificație clinică

Unele mutații ale genei PCSK9 pot duce atât la o scădere, cât și la o creștere a colesterolului din sânge. Mutațiile care perturbă legarea PCSK9 la LDLR duc la o creștere a eficienței receptorului și, ca urmare, la o scădere a concentrației de colesterol din sânge. Astfel de purtători prezintă un nivel redus de colesterol cu ​​lipoproteine ​​cu densitate scăzută și un risc redus de infarct miocardic .

Note

1. ↑ Seidah, N.G.; Benjamin, S.; Wickham, L.; Marcinkiewicz, J.; Jasmin, S. B.; Stifani, S.; Basak, A.; Prat, A.; Chretien, M. Convertaza 1 reglată de apoptoza neuronală secretoră proprotein convertază (NARC-1): regenerarea ficatului și diferențierea neuronală. (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2003. - Februarie ( vol. 100 , nr. 3 ). - P. 928-933 . - doi : 10.1073/pnas.0335507100 . — PMID 12552133 .

Bibliografie

• Abifadel M., Rabès JP, Boileau C., Varret M. [După receptorul LDL și apolipoproteina B, hipercolesterolemia autosomal dominantă își dezvăluie al treilea protagonist: PCSK9]  (franceză)  // Ann. Endocrinol. (Paris). - 2007. - iunie ( vol. 68 , nr. 2-3 ). - S. 138-146 . - doi : 10.1016/j.ando.2007.02.002 . — PMID 17391637 .
• Allard D., Amsellem S., Abifadel M., Trillard M., Devillers M., Luc G., Krempf M., Reznik Y., Girardet JP, Fredenrich A., Junien C., Varret M., Boileau C. , Benlian P., Rabès JP Noile mutații ale genei PCSK9 provoacă fenotip variabil al hipercolesterolemiei autosomal dominante   // Hum . Mutat. : jurnal. - 2005. - noiembrie ( vol. 26 , nr. 5 ). - P. 497 . - doi : 10.1002/humu.9383 . — PMID 16211558 .
• Benjannet S., Rhainds D., Essalmani R., Mayne J., Wickham L., Jin W., Asselin MC, Hamelin J., Varret M., Allard D., Trillard M., Abifadel M., Tebon A. , Attie AD, Rader DJ, Boileau C., Brissette L., Chrétien M., Prat A., Seidah NG NARC-1/PCSK9 și mutanții săi naturali: scindarea zimogenului și efectele asupra receptorului de lipoproteine ​​cu densitate joasă (LDL) și LDL colesterol  //  J. Biol. Chim.  : jurnal. - 2004. - noiembrie ( vol. 279 , nr. 47 ). - P. 48865-48875 . - doi : 10.1074/jbc.M409699200 . — PMID 15358785 .
• Cohen J., Pertsemlidis A., Kotowski IK, Graham R., Garcia CK, Hobbs HH Colesterol LDL scăzut la indivizii de descendență africană care rezultă din mutații nonsens frecvente în PCSK9   // Nat . Genet.  : jurnal. - 2005. - Februarie ( vol. 37 , nr. 2 ). - P. 161-165 . doi : 10.1038 / ng1509 . — PMID 15654334 .
• Lalanne F., Lambert G., Amar MJ, Chétiveaux M., Zaïr Y., Jarnoux AL, Ouguerram K., Friburg J., Seidah NG, Brewer HB, Krempf M., Costet P. Wild-type PCSK9 inhibă clearance-ul LDL dar nu afectează producția de lipoproteine ​​care conțin apoB în celulele de șoarece și de cultură  //  J. Lipid Res. : jurnal. - 2005. - iunie ( vol. 46 , nr. 6 ). - P. 1312-1319 . - doi : 10.1194/jlr.M400396-JLR200 . — PMID 15741654 .
• Lambert G. Dezvăluirea semnificației funcționale a PCSK9  (neopr.)  // Curr. Opinează. Lipidol.. - 2007. - iunie ( vol. 18 , nr. 3 ). - S. 304-309 . - doi : 10.1097/MOL.0b013e3281338531 . — PMID 17495605 .
• Leren TP Mutații în gena PCSK9 la subiecții norvegieni cu hipercolesterolemie autosomal dominantă  //  Genetică : jurnal. — Societatea de Genetică din America, 2004. - Mai ( vol. 65 , nr. 5 ). - P. 419-422 . - doi : 10.1111/j.0009-9163.2004.0238.x . — PMID 15099351 .
• Maxwell KN, Breslow JL Expresia mediată de adenoviral a Pcsk9 la șoareci are ca rezultat un fenotip knockout al receptorului de lipoproteine ​​cu densitate scăzută  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2004. - Mai ( vol. 101 , nr. 18 ). - P. 7100-7105 . - doi : 10.1073/pnas.0402133101 . — PMID 15118091 .
• Maxwell KN, Soccio RE, Duncan EM, Sehayek E., Breslow JL Novel presupus gene țintă SREBP și LXR identificate prin analiza microarray în ficatul șoarecilor hrăniți cu colesterol  //  J. Lipid Res. : jurnal. - 2003. - noiembrie ( vol. 44 , nr. 11 ). - P. 2109-2119 . - doi : 10.1194/jlr.M300203-JLR200 . — PMID 12897189 .
• Naoumova RP, Tosi I., Patel D., Neuwirth C., Horswell SD, Marais AD, van Heyningen C., Soutar AK Hipercolesterolemie severă în patru familii britanice cu mutația D374Y în gena PCSK9: urmărire pe termen lung și răspuns la tratament  (engleză)  // Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. : jurnal. - 2005. - Decembrie ( vol. 25 , nr. 12 ). - P. 2654-2660 . - doi : 10.1161/01.ATV.0000190668.94752.ab . — PMID 16224054 .
• Naureckiene S., Ma L., Sreekumar K., Purandare U., Lo CF, Huang Y., Chiang LW, Grenier JM, Ozenberger BA, Jacobsen JS, Kennedy JD, DiStefano PS, Wood A., Bingham B. Caracterizare funcțională de Narc 1, o proteinază nouă legată de proteinaza K   // Arhivele de biochimie și biofizică : jurnal. - Elsevier , 2003. - Decembrie ( vol. 420 , nr. 1 ). - P. 55-67 . - doi : 10.1016/j.abb.2003.09.011 . — PMID 14622975 .
• Ouguerram K., Chetiveaux M., Zair Y., Costet P., Abifadel M., Varret M., Boileau C., Magot T., Krempf M. Metabolismul apolipoproteinei B100 în hipercolesterolemia autozomal dominantă legată de mutațiile  PCSK9.)  // Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. : jurnal. - 2004. - august ( vol. 24 , nr. 8 ). - P. 1448-1453 . - doi : 10.1161/01.ATV.0000133684.77013.88 . — PMID 15166014 .
• Pisciotta L., Priore Oliva C., Cefalù AB, Noto D., Bellocchio A., Fresa R., Cantafora A., Patel D., Averna M., Tarugi P., Calandra S., Bertolini S. Efectul aditiv al mutații în genele LDLR și PCSK9 privind fenotipul hipercolesterolemiei familiale  (engleză)  // Atherosclerosis : journal. - 2006. - iunie ( vol. 186 , nr. 2 ). - P. 433-440 . - doi : 10.1016/j.ateroscleroza.2005.08.015 . — PMID 16183066 .
• Shibata N., Ohnuma T., Higashi S., Higashi M., Usui C., Ohkubo T., Watanabe T., Kawashima R., Kitajima A., Ueki A., Nagao M., Arai H. Nicio asociere genetică între polimorfismele PCSK9 și boala Alzheimer și nivelul colesterolului plasmatic la  pacienții japonezi //  Genetică : jurnal. — Societatea de Genetică din America, 2005. — Decembrie ( vol. 15 , nr. 4 ). — P. 239 . - doi : 10.1097/00041444-200512000-00004 . — PMID 16314752 .
• Sun XM, Eden ER, Tosi I., Neuwirth CK, Wile D., Naoumova RP, Soutar AK  Dovezi pentru efectul PCSK9 mutant asupra secreției de apolipoproteină B ca cauză a hipercolesterolemiei dominante neobișnuit de severe  // Genetica moleculară umană : jurnal. - Oxford University Press , 2005. - Mai ( vol. 14 , nr. 9 ). - P. 1161-1169 . doi : 10.1093 / hmg/ddi128 . — PMID 15772090 .
• Timms KM, Wagner S., Samuels ME, Forbey K., Goldfine H., Jammulapati S., Skolnick MH, Hopkins PN, Hunt SC, Shattuck DM O mutație în PCSK9 care provoacă hipercolesterolemie autozomal dominantă într-un  pedigree din Utah  // Hum. Genet.  : jurnal. - 2004. - Martie ( vol. 114 , nr. 4 ). - P. 349-353 . - doi : 10.1007/s00439-003-1071-9 . — PMID 14727179 .
• Varret M., Rabès JP, Saint-Jore B., Cenarro A., Marinoni JC, Civeira F., Devillers M., Krempf M., Coulon M., Thiart R., Kotze MJ, Schmidt H., Buzzi JC, Kostner GM, Bertolini S., Pocovi M., Rosa A., Farnier M., Martinez M., Junien C., Boileau C. Un al treilea loc major pentru hipercolesterolemia autozomal dominantă se mapează la 1p34.1-p32  (engleză)  / / A.m. J. Hum. Genet. : jurnal. - 1999. - Mai ( vol. 64 , nr. 5 ). - P. 1378-1387 . - doi : 10.1086/302370 . — PMID 10205269 .