Calea de semnalizare Wnt

Calea de semnalizare Wnt este una dintre căile de semnalizare  intracelulară la animale care reglează embriogeneza, diferențierea celulară și dezvoltarea tumorilor maligne [1] [2] .

Descoperire

Numele Wnt  este o combinație de Wg ( wingless ) și Int [3] (pronunțat wint). Gena Drosophila fără aripi a fost identificată inițial ca o mutație recesivă care suprimă dezvoltarea aripilor la muscă [4] [5] [6] . Gena Int omoloagă a vertebratelor a fost studiată inițial datorită prezenței mai multor situsuri de integrare ale genomului virusului cancerului mamar de șoarece în locusul său [7] . Studiul funcțiilor acestor două gene a condus la descoperirea unei întregi clase de liganzi care reglează dezvoltarea embrionară a animalelor.  

Proteine ​​Wnt

feluri proteine ​​Wnt
Homo sapiens Wnt1 , Wnt2 , Wnt2B , Wnt3 , Wnt3A , Wnt4 , Wnt5A , Wnt5B , Wnt6 , Wnt7A , Wnt7B , Wnt8A , Wnt8B , Wnt9A , Wnt9B , Wnt10A , Wnt161 , Wnt161 _ _
şoarece de casă Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt9A, Wnt9B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt16
Xenopus Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt11R
Danio rerio Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt16
Drosophila Wg, DWnt2, DWnt3/5, DWnt 4, DWnt6, WntD/DWnt8, DWnt10

Structura proteinelor Wnt

Structura Wnt-ului seamănă cu o mână [8] . Rolul degetului mare în această structură este jucat de domeniul amino- terminal , constând dintr-un mănunchi de elice α care conține 10 reziduuri de cisteină , care stabilizează această structură, formând 5 punți disulfurice . Rolul degetului arătător este jucat de un domeniu carboxi-terminal, constând predominant din două pliuri β susținute de șase punți disulfurice. Zona dintre degetul mare și arătător – „palma” – are un grad ridicat de flexibilitate. O grupare acil , acidul gras palmoleic , este atașată covalent de domeniul amino-terminal - „degetul mare” . Această grăsime atașată covalent este necesară pentru ca Wnt să interacționeze cu proteinele de transport și membrana. Modificările în domeniul amino-terminal al proteinelor Wnt pot juca un rol important în reglarea activității sale. De exemplu, proteina transmembranară Tiki proteaza poate suprima semnalul Wnt prin scindarea a opt aminoacizi din regiunea amino-terminală [9] . Zona „palmei” este locul de aterizare pentru grupările glicozilice - lanțuri de oligozaharide. Gradul de glicozilare Wnt nu îi afectează în niciun fel activitatea. Cu toate acestea, se presupune că N-glicozilarea poate afecta secreția Wnt, deoarece moleculele Wnt neglicozilate nu pot suferi acilare și, prin urmare, așa cum sa menționat mai sus, ele nu pot interacționa cu proteinele de transport, ceea ce este necesar pentru secreția lor. Se presupune că transferul lipidelor la Wnt este efectuat de reticulul endoplasmatic aciltransferaza Porcupin ( PORCN ), deoarece deleția acestei gene afectează secreția Wnt [10] .

.

Secretia de Wnt

După acilare, proteina Wnt devine capabilă să se lege de proteinele aparatului Golgi care o exportă , cum ar fi proteina transmembranară GPR177 codificată de gena Wntless (numită și Wls) [12] și p24 „proteinele purtătoare”, care transportă Wnt din endoplasmă. reticul la suprafața celulară [13] . În plus față de aceste proteine, secreția Wnt implică un membru al familiei proteinelor de transport al lipocainei, proteina Swim, care menține solubilitatea și activitatea de semnalizare a complexului Wnt/Wls [14] ).

Wnt în mediul extracelular

În mediul extracelular, Wnt formează complexe cu glicanii din matricea extracelulară , care pot afecta semnificativ puterea și durata semnalului lor [15] . Odată ajuns în mediul extracelular, Wnt este implicat în numeroase procese de comunicare intercelulară. Enzima NOTUM poate inactiva molecula Wnt prin îndepărtarea reziduului lipidic (care a fost plantat anterior pe molecula Wnt de către Porcupine ) și astfel suprima semnalizarea Wnt [16] . Inhibitorii precum ABC99 pot suprima activitatea NOTUM și astfel pot crește activitatea semnalizării Wnt [17] . Există dovezi că o astfel de activare a semnalizării Wnt poate crește capacitatea celulelor vechi ale epiteliului intestinal de a se regenera [18]

Receptorii Wnt de membrană

Pentru a acționa asupra unei celule țintă, Wnt trebuie să se lege de receptorii celulari . Proteina transmembranară Frizzled (Frizzled - Fz) și lipoproteinele cu densitate joasă LRP5 / LRP6 acționează ca atare receptori pe suprafața celulei. Molecula Wnt este împiedicată activ să le contacteze de către diverși antagoniști, cărora li se opun agoniștii.

Antagonişti şi agonişti Wnt secretaţi

Moleculele Wnt secretate leagă direct antagoniştii lor: factorul inhibitor Wnt (WIF) şi sFRP. Proteinele DKK și sclerostină (SOST) se pot lega de receptorii LRP5/LRP6 pentru a preveni formarea complexului Fz-Wnt-LRP6. Proteinele Shisa, care au capturat Fz în reticulul endoplasmatic, îl împiedică să ajungă la suprafața celulei. Dacă moleculele Wnt formează un complex cu LRP5/6 și Fz, semnalizarea este activată. Proteina R-spondină (RSPO), care stabilizează receptorii FZ și LRP 5/6, crește semnalizarea Wnt.

Mecanisme de acțiune Wnt asupra celulei

Componentele individuale ale căii de semnalizare Wnt sunt conservate de la nematodul Caenorhabditis elegans la om. Se presupune că formele primitive ale acestui tip de ligand au fost deja prezente la strămoșii tuturor Bilateria , dar originea lor poate fi urmărită până la bureți și mucegaiuri slime .

În mod tradițional, mecanismele de acțiune a Wnt asupra celulei sunt subdivizate în calea canonică (β - catenină - dependentă), care modifică concentrația de β-catenină celulară și, în cele din urmă, controlează programele de exprimare a genelor asociate cu determinarea destinului și morfogenezei celulei [1]. 20] și așa-numitele căi non-canonice (independente de β-catenină) care reglează polaritatea celulară prin stimularea reorganizării citoscheletice [21] și a metabolismului calciului [22] . Din punct de vedere istoric, mecanismele de acțiune ale Wnt au fost împărțite în canonice și necanonice folosind trei metode standard de determinare: prin activitatea în cultura de celule C57MG, prin capacitatea de a influența embriogeneza la Xenopus și prin inducerea formării tubului renal într-un mediu izolat. cultura de celule mezenchimale renale [23] . Cu toate acestea, mai târziu s-a dovedit că alegerea căii de semnalizare depinde nu atât de ligand, cât de receptor și de alte proteine ​​care alcătuiesc calea de semnalizare în sine.

Cale de semnalizare canonică

Calea de semnalizare canonică Wnt se bazează pe stabilizarea proteinei citoplasmatice β- catenina . Calea de semnalizare canonică Wnt este reglementată la mai multe niveluri, inclusiv prin numeroase mecanisme de control opuse. În absența unui semnal, β-catenina este legată și fosforilată de un „complex distructiv” care conține proteina supresoare tumorală polipoză adenomatoasă (APC), proteina de „întreținere” citoplasmatică Axină , precum și protein kinaza GSK-3 și cazeină. kinaza (CK1). Enzima GSK-3 este responsabilă pentru declanșarea degradării a aproximativ 20% din proteinele celulare, dând fosforilării voie pentru intrarea ubiquitinei , o proteină foarte conservată care servește ca etichetă moleculară care desemnează proteinele destinate degradării în proteazom . Când celulele primesc Wnt, acest ligand leagă receptorul membranar al familiei Frizzled, care la rândul său activează proteina Disheveled (DSH), care inhibă „complexul distructiv” multiproteic, ceea ce duce la o scădere a ratei de degradare a β-cateninei. , deoarece Wnt „forțează” GSK -3 să fie izolat, ferm asociat cu partea interioară a membranei așa-numitelor corpuri multiveziculare ale citoplasmei [24] și inhibă ubiquitinilarea [25] .

Receptorul Frizzled de pe membrana celulară leagă proteina LRP [26] , care, pe lângă Frizzled, leagă și Wnt și axina, stabilizând complexul Wnt/Frizzled/LRP/Disheveled/axin (complexul receptor).

Când β-catenina, un element cheie intracelular al acestei căi de semnalizare, evită degradarea și se acumulează în citoplasmă, intră în nucleu, unde activează factorii celulelor T ( TCF ) care direcționează β-catenina către genele țintă Wnt [27] care reglează expresia multor gene...

GSK-3 este, de asemenea, implicat în căile de reglare metabolică de către alte proteine ​​kinaze importante, cum ar fi ținta rapamicinei, mTOR și AKT . Astfel, inhibarea GSK-3 sub influența Wnt afectează multe mecanisme [28] [29] .

Mecanismul molecular care leagă semnalizarea Hippo de semnalizarea Wnt/β-catenină

Alături de β-catenina, mediatorul de semnalizare Wnt este coactivatorul transcripțional TAZ (cunoscut și ca WWTR1 ), un mediator de semnalizare Hippo . În absența semnalului Wnt, complexul distructiv APC, Axin și GSK3 menține TAZ scăzut. Degradarea TAZ este dependentă de β-catenina fosforilată, care leagă TAZ de ubiquitin ligaza β-TrCP. În prezența semnalului Wnt, β-catenina, care a scăpat de distrugere de către complexul distructiv, afectează degradarea TAZ, ceea ce duce la acumularea simultană de β-catenina și TAZ. Ambii acești mediatori acționează în continuare la nivelul genomului, influențând transcripția [30] . Astfel, și în alte moduri [31] [32] , aceste două căi de semnalizare se pot influența reciproc și pot regla în comun creșterea și regenerarea țesuturilor.

Căi de transducție a semnalului non-canonice

În plus față de receptorii Frizzled și LRP, Wnt se poate lega de receptorii proteinelor G trimerice [33] [34] tirozin kinazele Ror și Ryk. Ror, prin legarea la Wnt5a, fosforilează proteina Disheveled și astfel controlează morfogeneza țesuturilor [35] , în timp ce Ryk, prin fosforilarea proteinei membranei de suprafață celulară Vangl2, controlează polaritatea celulară [36] .

Căile non-canonice (independente de β-catenina) reglează polaritatea celulară prin stimularea reorganizării citoscheletice [37] și a metabolismului calciului [22] .

Un rol important în mecanismele de influență a Wnt asupra proceselor celulare, cum ar fi agregarea celulară - aderența celulară, diferențierea , proliferarea , oncogeneza , secreția matricei extracelulare , îl joacă proteinele WISP-1 , cunoscute și sub denumirea de CCN4; WISP-2 , cunoscut și ca CCN5 și WISP-3 , cunoscut și ca CCN6 [38] [39]

Consultați recenzia [40] [41] pentru detalii .

Reglarea transcripțională a genelor țintă Wnt

În nucleu, β-catenina, după ce a capturat proteinele nucleare BCL9, Pygopus și unele proteine ​​activatoare, devine capabilă să activeze proteinele TCF/LEF, transformându-le în activatori potenți ai transcripției genelor țintă Wnt. TCF/LEF sunt proteine ​​multifuncționale care, având capacitatea de a se lega selectiv de anumite secvențe ADN și anumite proteine ​​activatoare, „decid” care dintre gene va fi activată de semnalul Wnt [42] . S-a descoperit că legătura dintre p-catenină și TCF4, necesară pentru o astfel de activare, poate fi întreruptă de resveratrol . Acest lucru sugerează că resveratrolul, care este un flavonoid din pielea strugurilor negri și a vinului derivat din acesta, poate fi folosit ca un medicament inofensiv pentru a suprima semnalul Wnt în cancer [43] .

S-a dovedit că β-catenina, care a evitat degradarea datorită semnalului Wnt, activează sinteza subunității enzimatice a telomerazei (TERT) în celulele stem și canceroase. Unul dintre factorii de transcripție ai pluripotenței, Klf4, îl ajută în acest sens, direcționându-l către promotorul genei Tert [44] .

Rolul Wnt/β-cateninei în celulele stem

Celulele stem se caracterizează în principal prin două proprietăți: capacitatea de auto-reînnoire și capacitatea de diferențiere în diferite tipuri de celule. Aceste procese sunt reglate de diverși factori de creștere, inclusiv proteinele Wnt [29] . Dovezile acumulate indică faptul că calea de semnalizare Wnt/β-catenină joacă un rol cheie în menținerea pluripotenței, precum și în procesele de reprogramare a celulelor somatice. Astfel, în special, receptorul WNT din familia Frizzled, numit FZD7, joacă un rol cheie în menținerea celulelor pluripotente într-o stare nediferențiată și pluripotente [45] și, de asemenea, reglează fenotipul celular, proliferarea și morfologia lor [46] . În același timp, semnalizarea Wnt/β-catenină joacă, de asemenea, un rol important în procesele de determinare și diferențiere, în special, prin reglarea sintezei morfogenului Sox17 [47] . S-a constatat că adăugarea proteinei Wnt sau, dimpotrivă, a unei molecule mici de inhibitor Wnt (IWP2) reduce eterogenitatea populației celulare și fie celule cu un nivel ridicat constant de sinteză Wnt, fie celule cu un nivel scăzut de sinteză Wnt. sunt formate, respectiv. La diferențiere, celulele embrionare cu un nivel ridicat de sinteză Wnt formează predominant celule endodermice și cardiace, în timp ce cele cu un nivel scăzut formează în principal celule neuroectodermale [48] . Cunoașterea că semnalizarea Wnt în stadiile incipiente de diferențiere îmbunătățește și invers, inhibă dezvoltarea inimii în etapele ulterioare, a făcut posibilă, prin strategia corectă de utilizare a moleculelor mici și mecanisme de semnalizare Wnt, obținerea in vitro. cardiomiocite din celule stem pluripotente umane induse cu o eficiență care este încă de neatins până la 98 % [49] .

Se crede că una dintre principalele cauze ale epuizării țesuturilor și activării bolilor legate de vârstă în timpul îmbătrânirii corpului este scăderea calității și cantității de celule stem somatice. Un rol important în acest proces, după cum sa dovedit, îl joacă trecerea de la semnalizarea Wnt canonică la cea necanonică, cauzată de o creștere a sintezei Wnt5a în timpul îmbătrânirii , care determină decrepitudinea celulelor stem, manifestată prin apolaritate, o scădere a capacitatea de regenerare și o schimbare a diferențierii de la tipul de celule limfoid la cel mieloid , datorită activării unei mici Rho GTPaze numite Cdc42 [50] și rearanjare a citoscheletului de actină. [51] [52]

Receptorul Wnt5a este proteina FZD5 . Deteriorarea genei FZD5 are ca rezultat pierderea proprietăților celulelor stem, inclusiv menținerea proliferării și potenței multilinee, în timp ce supraexpresia FZD5 inhibă senescența în celulele stem/stromale mezenchimale umane. [53]

Efectul Wnt asupra ciclului celular și proliferarea celulară

Există tot mai multe dovezi pentru o interacțiune complexă între calea canonică de semnalizare Wnt și ciclul celular. Semnalizarea Wnt este puternic reglată în mitoză, sugerând că „semnalizarea Wnt mitotică” joacă un rol important în organizarea programului de diviziune celulară și astfel promovează proliferarea celulară [54] [55] [56] . Semnalul Wnt poate acționa asupra proliferării celulare prin activarea transcripției ciclinei D1, c-myc și controlul mediat de CDC20 al degradării proteinei conductinei, care controlează tranziția G1 / S a ciclului celular, precum și printr-un complex care conține Cdk14 ( PFTK1) și ciclina Y [57 ] . Componentele cascadei de semnalizare Wnt acţionează direct asupra formării fusului mitotic. De exemplu, într-un organism model preferat al cercetătorilor, viermele C. elegans  , semnalizarea Wnt cauzează asimetria fusului mitotic, ceea ce duce la o distribuție asimetrică a β-cateninei [58] .

Rolul Wnt în regenerare

La mamiferele tinere, zona vârfului degetului se poate regenera după amputare, similar modului în care se întâmplă la amfibieni. Celulele stem bazate în matricea vârfurilor degetelor iau parte la această regenerare. În acest proces, rolul cel mai important este atribuit lui Wnt, care este necesar pentru diferențierea acestor celule stem, precum și pentru conectarea dirijată a nervilor cu ele, fără de care creșterea blastemului mezenchimal și regenerarea ulterioară este imposibilă. [59]

Supraviețuitorii infarctului miocardic devin adesea invalidi din cauza insuficienței cardiace progresive cauzate de înlocuirea țesutului muscular cu țesut cicatricial. S-a constatat că inhibarea chimică a aciltransferazei Wnt a reticulului endoplasmatic, porcupinul , prin inhibarea secreției de Wnt, duce la o îmbunătățire semnificativă a funcției cardiace după infarctul miocardic la șoareci [60] [61] . Efectul inhibitorului Porcupine (WNT974/LGK-974) asupra țesutului cardiac infarct a dus la o reducere a cicatricilor și o creștere a capacității inimii de a pompa sânge. Prin urmare, inhibitorii Porcupine ar putea fi utilizați pentru a preveni insuficiența cardiacă după infarctul miocardic.

Note

  1. ↑ Yang Y. Semnalizarea Wnt în dezvoltare și boală.  (Engleză)  // Cell & Bioscience. - 2012. - 20 aprilie ( vol. 2 , nr. 1 ). - P. 14-14 . - doi : 10.1186/2045-3701-2-14 . — PMID 22520685 .
  2. ↑ Lie DC , Colamarino SA , Song HJ , Désiré L. , Mira H. , Consiglio A. , Lein ES , Jessberger S. , Lansford H. , Dearie AR , Gage FH Wnt signaling inhibits adult hipocampal neurogenesis.  (engleză)  // Natură. - 2005. - 27 octombrie ( vol. 437 , nr. 7063 ). - P. 1370-1375 . - doi : 10.1038/nature04108 . — PMID 16251967 .
  3. ↑ Rijsewijk F. , Schuermann M. , Wagenaar E. , Parren P. , Weigel D. , Nusse R. Omologul Drosophila al oncogenei mamare int-1 de șoarece este identic cu gena de polaritate a segmentului fără aripi.  (engleză)  // Cell. - 1987. - 14 august ( vol. 50 , nr. 4 ). - P. 649-657 . — PMID 3111720 .
  4. ↑ Sharma RP , Chopra VL Efectul mutației fără aripi (wg1) asupra dezvoltării aripilor și halterei la Drosophila melanogaster.  (Engleză)  // Biologie de dezvoltare. - 1976. - Februarie ( vol. 48 , nr. 2 ). - P. 461-465 . — PMID 815114 .
  5. ↑ Nüsslein-Volhard C. , Wieschaus E. Mutations affecting segment number and polarity in Drosophila.  (engleză)  // Natură. - 1980. - 30 octombrie ( vol. 287 , nr. 5785 ). - P. 795-801 . — PMID 6776413 .
  6. ↑ Wu J. , Cohen SM Repression of Teashirt marchează inițierea dezvoltării aripilor.  (engleză)  // Dezvoltare (Cambridge, Anglia). - 2002. - Mai ( vol. 129 , nr. 10 ). - P. 2411-2418 . — PMID 11973273 .
  7. ^ Nusse R. , van Ooyen A. , Cox D. , Fung YK , Varmus H. Mode of proviral activation of a putative mamary oncogene (int-1) on mouse chromosome 15. //  Nature. - 1984. - 12 ianuarie ( vol. 307 , nr. 5947 ). - P. 131-136 . — PMID 6318122 .  
  8. ↑ Willert K. , Nusse R. Wnt proteins.  (Engleză)  // Cold Spring Harbour Perspectives In Biology. - 2012. - 1 septembrie ( vol. 4 , nr. 9 ). - P. 007864-007864 . - doi : 10.1101/cshperspect.a007864 . — PMID 22952392 .
  9. ^ Zhang X. , Abreu JG , Yokota C. , MacDonald BT , Singh S. , Coburn KL , Cheong SM , Zhang MM , Ye QZ , Hang HC , Steen H. , He X. Tiki1 este necesar pentru formarea capului prin clivaj Wnt -oxidare si inactivare.  (engleză)  // Cell. - 2012. - 22 iunie ( vol. 149 , nr. 7 ). - P. 1565-1577 . - doi : 10.1016/j.cell.2012.04.039 . — PMID 22726442 .
  10. ↑ Barrott JJ , Cash GM , Smith AP , Barrow JR , Murtaugh LC Deletion of mouse Porcn blochează secreția de ligand Wnt și dezvăluie o etiologie ectodermică a hipoplaziei dermice focale umane/sindrom Goltz.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2011. - 2 august ( vol. 108 , nr. 31 ). - P. 12752-12757 . - doi : 10.1073/pnas.1006437108 . — PMID 21768372 .
  11. ↑ 1 2 Dzhagarov D. (2012) Cele mai importante comutatoare ale celulelor corpului: proteinele Wnt Copie de arhivă din 3 martie 2013 la Wayback Machine
  12. ↑ Herr P. , Basler K. Lipidarea mediată de porcupine este necesară pentru recunoașterea Wnt de către Wls.  (Engleză)  // Biologie de dezvoltare. - 2012. - 15 ianuarie ( vol. 361 , nr. 2 ). - P. 392-402 . - doi : 10.1016/j.ydbio.2011.11.003 . — PMID 22108505 .
  13. ↑ Buechling T. , Chaudhary V. , Spirohn K. , Weiss M. , Boutros M. Proteinele p24 sunt necesare pentru secreția liganzilor Wnt.  (engleză)  // Rapoarte EMBO. - 2011. - 1 decembrie ( vol. 12 , nr. 12 ). - P. 1265-1272 . - doi : 10.1038/embor.2011.212 . — PMID 22094269 .
  14. ↑ Mulligan KA , Fuerer C. , Ching W. , Fish M. , Willert K. , Nusse R. Secreted Wingless-interacting molecule (Swim) promovează semnalizarea pe distanță lungă prin menținerea solubilității Wingless.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2012. - 10 ianuarie ( vol. 109 , nr. 2 ). - P. 370-377 . - doi : 10.1073/pnas.1119197109 . — PMID 22203956 .
  15. ↑ Berendsen AD , Fisher LW , Kilts TM , Owens RT , Robey PG , Gutkind JS , Young MF Modulation of canonical Wnt signaling by the extracelular matrix component biglycan.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2011. - 11 octombrie ( vol. 108 , nr. 41 ). - P. 17022-17027 . - doi : 10.1073/pnas.1110629108 . — PMID 21969569 .
  16. ↑ Kakugawa S., Langton PF, Zebisch M., et al., (2015). Notum deacilează proteinele Wnt pentru a suprima activitatea de semnalizare. Natură. 519(7542), 187–192. doi : 10.1038/nature14259 PMC 4376489
  17. ↑ Suciu, RM, Cognetta III, AB, Potter, ZE, & Cravatt, BF (2018). Inhibitori selectivi ireversibili ai enzimei de deacilare Wnt NOTUM dezvoltați prin profilarea proteinelor bazată pe activitate. ACS scrisori de chimie medicinală, 9(6), 563-568. doi : 10.1021/acsmedchemlett.8b00191 PMC 6004566
  18. ↑ Pentinmikko, N., Iqbal, S., Mana, M., et al., & Smolander, OP (2019). Notum produs de celulele Paneth atenuează regenerarea epiteliului intestinal îmbătrânit. Nature, 571(7765), 398-402. doi : 10.1038/s41586-019-1383-0.
  19. ↑ Randall T. Moon (2013) Canonical Wnt/-catenin Signaling Arhivat 29 octombrie 2013 la Wayback Machine
  20. ↑ van Amerongen R. , Nusse R. Towards an integrated view of Wnt signaling in development.  (engleză)  // Dezvoltare (Cambridge, Anglia). - 2009. - octombrie ( vol. 136 , nr. 19 ). - P. 3205-3214 . - doi : 10.1242/dev.033910 . — PMID 19736321 .
  21. ↑ Goodrich LV , Strutt D. Principles of planar polarity in animal development.  (engleză)  // Dezvoltare (Cambridge, Anglia). - 2011. - Mai ( vol. 138 , nr. 10 ). - P. 1877-1892 . - doi : 10.1242/dev.054080 . — PMID 21521735 .
  22. ↑ 1 2 Kohn AD , Moon RT Wnt și semnalizarea calciului: căi independente de beta-catenină.  (Engleză)  // Cell Calcium. - 2005. - Septembrie ( vol. 38 , nr. 3-4 ). - P. 439-446 . - doi : 10.1016/j.ceca.2005.06.022 . — PMID 16099039 .
  23. ↑ Merkel CE , Karner CM , Carroll TJ Reglarea moleculară a dezvoltării rinichilor: suflă răspunsul în Wnt?  (engleză)  // Nefrologie pediatrică (Berlin, Germania). - 2007. - noiembrie ( vol. 22 , nr. 11 ). - P. 1825-1838 . - doi : 10.1007/s00467-007-0504-4 . — PMID 17554566 .
  24. ↑ Taelman VF , Dobrowolski R. , Plouhinec JL , Fuentealba LC , Vorwald PP , Gumper I. , Sabatini DD , De Robertis EM Wnt semnalizarea necesită sechestrarea glicogen sintazei kinazei 3 în endozomii multiveziculare.  (engleză)  // Cell. - 2010. - 23 decembrie ( vol. 143 , nr. 7 ). - P. 1136-1148 . - doi : 10.1016/j.cell.2010.11.034 . — PMID 21183076 .
  25. ↑ Li VS , Ng SS , Boersema PJ , Low TY , Karthaus WR , Gerlach JP , Mohammed S. , Heck AJ , Maurice MM , Mahmoudi T. , Clevers H. Wnt semnalizare prin inhibarea degradării β-cateninei într-un complex Axin1 intact .  (engleză)  // Cell. - 2012. - 8 iunie ( vol. 149 , nr. 6 ). - P. 1245-1256 . - doi : 10.1016/j.cell.2012.05.002 . — PMID 22682247 .
  26. ↑ Wehrli M. , Dougan ST , Caldwell K. , O'Keefe L. , Schwartz S. , Vaizel-Ohayon D. , Schejter E. , Tomlinson A. , DiNardo S. săgeata codifică o proteină legată de receptorii LDL esențială pentru Semnalizare fără aripi.  (engleză)  // Natură. - 2000. - 28 septembrie ( vol. 407 , nr. 6803 ). - P. 527-530 . - doi : 10.1038/35035110 . — PMID 11029006 .
  27. ↑ TCF-uri Cadigan KM și semnalizare Wnt/β-catenină: mai mult de o modalitate de a arunca comutatorul.  (Engleză)  // Subiecte curente în biologia dezvoltării. - 2012. - Vol. 98 . - P. 1-34 . - doi : 10.1016/B978-0-12-386499-4.00001-X . — PMID 22305157 .
  28. ↑ Palsgaard J. , Emanuelli B. , Winnay JN , Sumara G. , Karsenty G. , Kahn CR Conversația între insulină și semnalizarea Wnt în preadipocite: rolul proteinei 5 legate de receptorul lipoproteinelor de densitate joasă a co-receptorului Wnt (LRP5) ).  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 2012. - 6 aprilie ( vol. 287 , nr. 15 ). - P. 12016-12026 . - doi : 10.1074/jbc.M111.337048 . — PMID 22337886 .
  29. ↑ 1 2 Muñoz-Descalzo S. , de Navascues J. , Arias AM Wnt-Notch signaling: an integrated mechanism regulating transitions between cell states.  (engleză)  // BioEssays: știri și recenzii în biologie moleculară, celulară și de dezvoltare. - 2012. - Vol. 34, nr. 2 . - P. 110-118. - doi : 10.1002/bies.201100102 . — PMID 22215536 ​​​​.
  30. ↑ Azzolin L. , Zanconato F. , Bresolin S. , Forcato M. , Basso G. , Bicciato S. , Cordenonsi M. , Piccolo S. Rolul TAZ ca mediator al semnalizării Wnt.  (engleză)  // Cell. - 2012. - 21 decembrie ( vol. 151 , nr. 7 ). - P. 1443-1456 . - doi : 10.1016/j.cell.2012.11.027 . — PMID 23245942 .
  31. ↑ Konsavage Jr. WM , Yochum GS Intersecția căilor de semnalizare Hippo/YAP și Wnt/β-catenina.  (Engleză)  // Acta Biochimica Et Biophysica Sinica. - 2013. - Februarie ( vol. 45 , nr. 2 ). - P. 71-79 . - doi : 10.1093/abbs/gms084 . — PMID 23027379 .
  32. ↑ Imajo M. , Miyatake K. , Iimura A. , Miyamoto A. , Nishida E. Un mecanism molecular care leagă semnalizarea Hippo de inhibarea semnalizării Wnt/β-cateninei.  (engleză)  // Jurnalul EMBO. - 2012. - 7 martie ( vol. 31 , nr. 5 ). - P. 1109-1122 . - doi : 10.1038/emboj.2011.487 . — PMID 22234184 .
  33. ↑ Katanaev VL , Ponzielli R. , Sémériva M. , Tomlinson A. Trimeric G protein-dependent frizzled signaling in Drosophila.  (engleză)  // Cell. - 2005. - 14 ianuarie ( vol. 120 , nr. 1 ). - P. 111-122 . - doi : 10.1016/j.cell.2004.11.014 . — PMID 15652486 .
  34. ↑ Liu X. , Rubin JS , Kimmel AR Rapid, modificările induse de Wnt în asociațiile GSK3beta care reglează stabilizarea beta-cateninei sunt mediate de proteinele Galpha.  (Engleză)  // Biologie actuală : CB. - 2005. - 22 noiembrie ( vol. 15 , nr. 22 ). - P. 1989-1997 . - doi : 10.1016/j.cub.2005.10.050 . — PMID 16303557 .
  35. ↑ Ho HY , Susman MW , Bikoff JB , Ryu YK , Jonas AM , Hu L. , Kuruvilla R. , Greenberg ME Wnt5a-Ror-Disheveled semnalizarea constituie o cale de dezvoltare de bază care controlează morfogeneza țesuturilor.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2012. - 13 martie ( vol. 109 , nr. 11 ). - P. 4044-4051 . - doi : 10.1073/pnas.1200421109 . — PMID 22343533 .
  36. ↑ Macheda ML , Sun WW , Kugathasan K. , Hogan BM , Bower NI , Halford MM , Zhang YF , Jacques BE , Lieschke GJ , Dabdoub A. , Stacker SA Receptorul Wnt Ryk joacă un rol în semnalizarea polarității celulelor plane de mamifere.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 2012. - 24 august ( vol. 287 , nr. 35 ). - P. 29312-29323 . - doi : 10.1074/jbc.M112.362681 . — PMID 22773843 .
  37. ↑ May-Simera HL , Kelley MW Cilia, Wnt signaling, and the cytoscheleton.  (engleză)  // Cilia. - 2012. - 2 mai ( vol. 1 , nr. 1 ). - P. 7-7 . - doi : 10.1186/2046-2530-1-7 . — PMID 23351924 .
  38. ↑ Liu, Y., Song, Y., Ye, M., Hu, X., Wang, ZP și Zhu, X. (2019). Rolul emergent al proteinelor WISP în tumorigeneză și terapia cancerului . Journal of translational medicine, 17(1), 28. PMC 6335850
  39. ↑ Ono, M., Masaki, A., Maeda, A., Kilts, TM, Hara, ES, Komori, T., ... & Young, MF (2018). CCN4/WISP1 controlează vindecarea rănilor cutanate prin modularea proliferării, migrației și expresiei ECM în fibroblastele dermice prin α5β1 și TNFα . Biologia matricei. PMC 6015535
  40. ↑ Gómez-Orte E. , Sáenz-Narciso B. , Moreno S. , Cabello J. Multiple functions of the noncanonic Wnt pathway.  (Engleză)  // Tendințe în genetică : TIG. - 2013. - Septembrie ( vol. 29 , nr. 9 ). - P. 545-553 . - doi : 10.1016/j.tig.2013.06.003 . — PMID 23846023 .
  41. ↑ Green J. , Nusse R. , van Amerongen R. The role of Ryk and Ror receptor tyrosine kinazes in Wnt signal transduction.  (engleză)  // Perspectivele Cold Spring Harbor în biologie. - 2014. - Vol. 6, nr. 2 . - doi : 10.1101/cshperspect.a009175 . — PMID 24370848 .
  42. ↑ Cadigan KM , Waterman ML TCF/LEF și semnalizare Wnt în nucleu.  (engleză)  // Perspectivele Cold Spring Harbor în biologie. - 2012. - Vol. 4, nr. 11 . - doi : 10.1101/cshperspect.a007906 . — PMID 23024173 .
  43. ↑ Chen HJ , Hsu LS , Shia YT , Lin MW , Lin CM Complexul β-catenină/TCF ca o țintă nouă a resveratrolului în calea de semnalizare Wnt/β-catenină.  (engleză)  // Farmacologie biochimică. - 2012. - Vol. 84, nr. 9 . - P. 1143-1153. - doi : 10.1016/j.bcp.2012.08.011 . — PMID 22935447 .
  44. ↑ Hoffmeyer K., Raggioli A., Rudloff S., Anton R., Hierholzer A., ​​​​Del Valle I., Hein K., Vogt R., Kemler R. Semnalizarea Wnt/β-catenina reglează telomeraza în celulele stem și celulele canceroase.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 2012. - Vol. 336, nr. 6088 . - P. 1549-1554. - doi : 10.1126/science.1218370 . — PMID 22723415 .
  45. ^ Fernandez A. , Huggins IJ , Perna L. , Brafman D. , Lu D. , Yao S. , Gaasterland T. , Carson DA , Willert K. Receptorul WNT FZD7 este necesar pentru menținerea stării pluripotente în tulpina embrionară umană celule.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2014. - Vol. 111, nr. 4 . - P. 1409-1414. - doi : 10.1073/pnas.1323697111 . — PMID 24474766 .
  46. ^ Zhang Z. , Rankin SA , Zorn AM Praguri diferite ale proliferării coordonatelor de semnalizare Wnt-Frizzled 7, morfogeneza și soarta celulelor progenitoare de endoderm.  (engleză)  // Biologie de dezvoltare. - 2013. - Vol. 378, nr. 1 . - P. 1-12. - doi : 10.1016/j.ydbio.2013.02.024 . — PMID 23562607 .
  47. ↑ Engert S. , Burtscher I. , Liao WP , Dulev S. , Schotta G. , Likert H. Semnalizarea Wnt/β-catenina reglează expresia Sox17 și este esențială pentru formarea organizatorului și a endodermului la șoarece.  (engleză)  // Dezvoltare (Cambridge, Anglia). - 2013. - Vol. 140, nr. 15 . - P. 3128-3138. - doi : 10.1242/dev.088765 . — PMID 23824574 .
  48. ↑ Blauwkamp TA , Nigam S. , Ardehali R. , Weissman IL , Nusse R. Semnalizarea Wnt endogenă în celulele stem embrionare umane generează un echilibru al progenitorilor specifici de linie distinctă.  (engleză)  // Natură de comunicare. - 2012. - Vol. 3. - P. 1070. - doi : 10.1038/ncomms2064 . — PMID 22990866 .
  49. ↑ Lian X. , Hsiao C. , Wilson G. , Zhu K. , Hazeltine LB , Azarin SM , Raval KK , Zhang J. , Kamp TJ , Palecek SP Diferențierea robustă a cardiomiocitelor de celulele stem pluripotente umane prin modularea temporală a semnalizării Wnt canonice .  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2012. - Vol. 109, nr. 27 . - P. 1848-1857. - doi : 10.1073/pnas.1200250109 . — PMID 22645348 .
  50. ↑ Florian MC , Nattamai KJ , Dörr K. , Marka G. , Uberle B. , Vas V. , Eckl C. , Andrä I. , Schiemann M. , Oostendorp RA , Scharffetter-Kochanek K. , Kestler HA , Zheng Y. , Geiger H. Un comutator de semnalizare Wnt canonic la non-canonic în îmbătrânirea celulelor stem hematopoietice.  (engleză)  // Natură. - 2013. - Vol. 503, nr. 7476 . - P. 392-396. - doi : 10.1038/nature12631 . — PMID 24141946 .
  51. ↑ Schreck C. , Istvánffy R. , Ziegenhain C. , Sippenauer T. , Ruf F. , Henkel L. , Gärtner F. , Vieth B. , Florian MC , Mende N. , Taubenberger A. , ​​Wagner A. , ​​Pagel C. . , Grziwok S. , Götze KS , Guck J. , Dean DC , Massberg S. , Essers M. , Waskow C. , Geiger H. , Schiemann M. , Peschel C. , Enard W. , Oostendorp RA Niche WNT5A relaxează citoscheletul de actină în timpul regenerării celulelor stem hematopoietice.  (engleză)  // Jurnalul de medicină experimentală. - 2017. - ianuarie ( vol. 214 , nr. 1 ). - P. 165-181 . - doi : 10.1084/jem.20151414 . — PMID 27998927 .
  52. ↑ Schreck, C., Istvánffy, R., Ziegenhain, C., Sippenauer, T., Ruf, F., Henkel, L., ... & Oostendorp, RA (2017). Nișa WNT5A reglează citoscheletul de actină în timpul regenerării celulelor stem hematopoietice. Journal of Experimental Medicine, 214(1), 165-181. PMID 27998927 PMC 5206491 doi : 10.1084/jem.20151414
  53. ↑ Harada, S., Mabuchi, Y., Kohyama, J., Shimojo, D., Suzuki, S., Kawamura, Y., ... & Matsuzaki, Y. (2020). FZD5 reglează senescența celulară în celulele stem/stromale mezenchimale umane. Celule stem. PMID 33338299 doi : 10.1002/stem.3317
  54. ↑ Niehrs C. , Acebron SP Mitotic and mitogenic Wnt signaling.  (engleză)  // Jurnalul EMBO. - 2012. - Vol. 31, nr. 12 . - P. 2705-2713. - doi : 10.1038/emboj.2012.124 . — PMID 22617425 .
  55. ↑ Gougelet A. , Colnot S. A Complex Interplay between Wnt/β-Catenin Signaling and the Cell Cycle in the Adult Liver.  (engleză)  // Jurnalul internațional de hepatologie. - 2012. - Vol. 2012. - P. 816125. - doi : 10.1155/2012/816125 . — PMID 22973520 .
  56. ^ Hadjihannas MV , Bernkopf DB , Brückner M. , Behrens J. Cell cycle control of Wnt/β-catenin signaling by conductin/axin2 through CDC20.  (Engleză)  // Rapoarte EMBO. - 2012. - Vol. 13, nr. 4 . - P. 347-354. - doi : 10.1038/embor.2012.12 . — PMID 22322943 .
  57. ↑ Kaldis P. , Pagano M. Wnt signaling in mitosis.  (engleză)  // Celulă de dezvoltare. - 2009. - Vol. 17, nr. 6 . - P. 749-750. - doi : 10.1016/j.devcel.2009.12.001 . — PMID 20059944 .
  58. ↑ Sugioka K. , Mizumoto K. , Sawa H. Wnt reglează asimetria fusului pentru a genera β-catenina nucleară asimetrică în C. elegans.  (engleză)  // Cell. - 2011. - Vol. 146, nr. 6 . - P. 942-954. - doi : 10.1016/j.cell.2011.07.043 . — PMID 21925317 .
  59. ↑ Takeo M. , Chou W.C. , Sun Q. , Lee W. , Rabbani P. , Loomis C. , Taketo M.M. , Ito M. Wnt activation in nail epithelium couples nail growth to digit regeneration.  (engleză)  // Natură. - 2013. - Vol. 499, nr. 7457 . - P. 228-232. - doi : 10.1038/nature12214 . — PMID 23760480 .
  60. ↑ Medicamentul împotriva cancerului ar putea promova regenerarea țesutului cardiac Arhivat 11 februarie 2017 la Wayback Machine . ScienceDaily, 3 februarie 2017
  61. ↑ Moon J. , Zhou H. , Zhang LS , Tan W. , Liu Y. , Zhang S. , Morlock LK , Bao X. , Palecek SP , Feng JQ , Williams NS , Amatruda JF , Olson EN , Bassel-Duby R . , Lum L. Blocarea remodelării patologice a țesutului cardiac infarctat folosind un antagonist porc spinic.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2017. - Vol. 114, nr. 7 . - P. 1649-1654. - doi : 10.1073/pnas.1621346114 . — PMID 28143939 .

Literatură