Venetoclax

Versiunea actuală a paginii nu a fost încă revizuită de colaboratori experimentați și poate diferi semnificativ de versiunea revizuită pe 25 octombrie 2018; controalele necesită 47 de modificări .
Venetoclax
Component chimic
IUPAC 4-(4-{[2-(4-Clorfenil)-4,4-dimetil-1-ciclohexen-1-il]metil}-1-piperazinil) -N -({3-nitro-4-[(tetrahidro) -2H - piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H -pirolo[2,3 - b ]piridin-5-iloxi)benzamidă
Formula brută C45H50CIN7O7S _ _ _ _ _ _ _ _
Masă molară 868,44 g/mol
CAS 1257044-40-8
PubChem 49846579
banca de droguri DB11581
Compus
Clasificare
ATX L01XX52
Farmacocinetica
Legarea proteinelor plasmatice >99,9% [1]
Metabolism ficat ( CYP3A4 , CYP3A5 )
Jumătate de viață ~26 ore
Excreţie cu scaun (>99,9%; 20,8% ca venetoclax nemodificat)
Metode de administrare
Înăuntru ( pastile )
 Fișiere media la Wikimedia Commons

Venetoclax (ABT-199, GDC-0199, RG7601, Venklesta, engleză Venetoclax ) este un medicament oral pentru tratamentul leucemiei limfocitare cronice (LLC), un inhibitor specific al proteinei Bcl-2 (BH3-mimetic) [3] .

Istorie

Venetoclax a fost dezvoltat de compania farmaceutică AbbVie (SUA), aprobat pentru prima dată pentru uz medical de FDA în 2016. Aprobat pentru utilizare la pacienții cu LLC în UE din 2016, în Federația Rusă din 2018. În prezent, activitatea venetoclax este fiind studiat în leucemia mieloblastică acută , limfoamele non-Hodgkin , mielomul multiplu și alte boli hematologice.

Mecanism de acțiune

Medicamentul induce apoptoza celulelor tumorale prin suprimarea legării Bcl-2 de proteinele pro-apoptotice Bax și Bak , precum și prin eliberarea proteinei Bim . Celulele LLC sunt foarte sensibile la venetoclax datorită stării lor „amorsate” (concentrație intracelulară mare de complexe Bcl-2 și Bim :Bcl-2) [4] . Activitatea medicamentului nu depinde foarte mult de prezența unei proteine ​​p53 active funcțional , prin urmare (spre deosebire de chimioterapie) este eficient la pacienții cu mutații ale genei del 17p și TP53 . Medicamentul este, de asemenea, eficient la pacienții cu LLC cu rezistență la inhibitorul Btk ibrutinib și la inhibitorul PI3K idelalisib .

Modul de primire

Medicamentul sub formă de tablete se ia conform instrucțiunilor zilnic, o dată pe zi, cu alimente. Terapia este oprită în caz de intoleranță, lipsă de eficacitate sau pierderea efectului obținut (progresia bolii). Datorită riscului crescut de sindrom de dezintegrare tumorală în LLC, tratamentul este început cu o doză mică, crescând treptat până la 400 mg pe zi timp de 4 săptămâni, se efectuează monitorizarea regulată a analizelor biochimice de sânge, se prescriu hidratare și alopurinol . Pacienții cu un volum mare de tumoră la începutul terapiei trebuie observați în spital .

Efecte secundare

Cele mai frecvente reacții adverse la utilizarea venetoclaxului sunt neutropenia (scăderea neutrofilelor ), infecțiile, sindromul de degradare tumorală.

Eficacitatea în CLL

Studiu Sistem N pacienți Miere . linii de terapie del17p și mut. TP53, % Nemut. Varianta IGHV , % Răspuns general, % Răspuns complet/CRi, % MOB - neg. în km , % Miere. BPV , luni
NCT01328626 [5] Mono V 116 3 treizeci 45 79 douăzeci 5 25
NCT01889186 [6] Mono V 107 2 100 81 79,4 opt 5.6 >24
NCT02141282 [7] Mono V 91 patru 47 75 65 9 5.5 24.7
NCT01682616 [8] V + R 49 2 19 70 86 51 57 >24
CLL14 [9] V + O 13 0 - - - - 38 -
NCT01685892 [10] V+O 32 0 19 - 100 56.3 62,5 neatins
NCT02005471 [11] V+R 194 unu 37.6 68.3 92.3 8.2 27 neatins

Statutul de reglementare în Federația Rusă

În conformitate cu instrucțiunile oficiale din Federația Rusă [12] , venetoclaxul este indicat pentru:

  1. Ca monoterapie pentru tratamentul LLC cu o deleție 17p sau mutație TP53 la pacienții adulți la care tratamentul cu inhibitori ai căii de semnalizare a receptorilor celulelor B nu este adecvat sau nu a prezentat rezultatul așteptat.
  2. Ca monoterapie pentru tratamentul LLC fără deleția 17p sau mutația TP53 la pacienții adulți care nu au răspuns la chimioimunoterapie și tratament cu inhibitori ai căii de semnalizare a receptorului celulelor B.
  3. În asociere cu rituximab pentru tratamentul pacienților adulți cu LLC cu cel puțin o linie anterioară de terapie.

Inclus în lista medicamentelor vitale și esențiale .

Scheme combinate

Venetoclaxul este relativ scăzut de toxicitate și are un efect antitumoral sinergic cu anticorpi anti - CD20 și inhibitori Btk. Combinația de medicament cu rituximab este aprobată pentru uz clinic. Regimuri triple, inclusiv ibrutinib, acalabrutinib și obinutuzumab , sunt în prezent în studii clinice .

Cost

Un curs lunar de terapie cu venetoclax în Statele Unite în 2016 a costat aproximativ 8.600 USD [13] . Tratamentul este continuu.

Vezi și

Note

  1. ↑ Eticheta Venetoclax din SUA . FDA (aprilie 2016). Consultat la 25 octombrie 2018. Arhivat din original pe 16 februarie 2017.
  2. ↑ Venetoclax . AdisInsight. Consultat la 21 noiembrie 2016. Arhivat din original la 25 octombrie 2018.
  3. ↑ Venetoclax aprobat în Federația Rusă (comunicat de presă Abbvie) (link inaccesibil) . Preluat la 25 octombrie 2018. Arhivat din original la 27 aprilie 2019. 
  4. ↑ V.V. Strugov, E.A. Stadnik, A.Yu. Zaritsky. Eficacitatea venetoclaxului în tratamentul leucemiei limfocitare cronice (revizuire a literaturii)  (rusă)  // Oncohematology. - 2017. - T. 12 , Nr. 4 . - S. 18-26 . — ISSN 1818-8346 . Arhivat din original pe 22 iulie 2018.
  5. ↑ Andrew W. Roberts, Matthew S. Davids, John M. Pagel, Brad S. Kahl, Soham D. Puvvada. Direcționarea BCL2 cu Venetoclax în leucemia limfocitară cronică recidivă  // The New England Journal of Medicine. — 28-01-2016. - T. 374 , nr. 4 . — S. 311–322 . — ISSN 1533-4406 . - doi : 10.1056/NEJMoa1513257 . Arhivat din original pe 25 octombrie 2018.
  6. ↑ Stephan Stilgenbauer, Barbara Eichhorst, Johannes Schetelig, Steven Coutre, John F. Seymour. Venetoclax în leucemia limfocitară cronică recidivă sau refractară cu deleție 17p: un studiu multicentric, deschis, de fază 2  // The Lancet. oncologie. — 2016-6. - T. 17 , nr. 6 . — S. 768–778 . — ISSN 1474-5488 . - doi : 10.1016/S1470-2045(16)30019-5 . Arhivat din original pe 25 octombrie 2018.
  7. ↑ Jeffrey A. Jones, Anthony R. Mato, William G. Wierda, Matthew S. Davids, Michael Choi. Venetoclax pentru leucemia limfocitară cronică care progresează după ibrutinib: o analiză intermediară a unui studiu multicentric, deschis, de fază 2  // The Lancet. oncologie. — 2018-1. - T. 19 , nr. 1 . — S. 65–75 . — ISSN 1474-5488 . - doi : 10.1016/S1470-2045(17)30909-9 . Arhivat din original pe 25 octombrie 2018.
  8. ↑ John F. Seymour, Shuo Ma, Danielle M. Brander, Michael Y. Choi, Jacqueline Barrientos. Venetoclax plus rituximab în leucemia limfocitară cronică recidivă sau refractară: un studiu de fază 1b  // The Lancet. oncologie. — 2017-2. - T. 18 , nr. 2 . — S. 230–240 . — ISSN 1474-5488 . - doi : 10.1016/S1470-2045(17)30012-8 . Arhivat din original pe 25 octombrie 2018.
  9. ↑ Kirsten Fischer, Othman Al-Sawaf, Anna-Maria Fink, Mark Dixon, Jasmin Bahlo. Venetoclax și obinutuzumab în leucemia limfocitară cronică  // Sânge. - 05 11, 2017. - T. 129 , nr. 19 . — S. 2702–2705 . — ISSN 1528-0020 . - doi : 10.1182/blood-2017-01-761973 . Arhivat din original pe 25 octombrie 2018.
  10. ↑ Ian W. Flinn, Mark Brunvand, Michael Y. Choi, Martin JS Dyer, John Gribben. Siguranța și eficacitatea unei combinații de Venetoclax (GDC-0199/ABT-199) și obinutuzumab la pacienții cu leucemie limfocitară cronică recidivă/refractară sau netratată anterior - Rezultatele unui studiu de fază 1b (GP28331  )  // Sânge. — 03-12-2015. — Vol. 126 , iss. 23 . - P. 494-494 . — ISSN 1528-0020 0006-4971, 1528-0020 . Arhivat din original pe 24 martie 2017.
  11. ↑ John F. Seymour, Thomas J. Kipps, Barbara Eichhorst, Peter Hillmen, James D'Rozario. Venetoclax-Rituximab în leucemia limfocitară cronică recidivă sau refractară  // The New England Journal of Medicine. — 22.03.2018. - T. 378 , nr. 12 . - S. 1107-1120 . — ISSN 1533-4406 . - doi : 10.1056/NEJMoa1713976 . Arhivat din original pe 25 octombrie 2018.
  12. ↑ Instrucțiuni de utilizare medicală a medicamentului . Ministerul Sănătății al Federației Ruse (august 2018). Consultat la 25 octombrie 2018. Arhivat din original la 25 octombrie 2018.
  13. ↑ Costurile medicamentelor pentru cancer pentru o lună de tratament la aprobarea inițială a FDA . Consultat la 25 octombrie 2018. Arhivat din original la 18 februarie 2018.