Fosfoinozitid - 3 - kinaze sau fosfatidilinozitol - 3 - kinaze ( EC 2.7.1 ; _ Ele sunt un element cheie al căii de semnalizare PI3K .
Există 3 clase de fosfoinozitide-3-kinaze, care diferă în organizarea structurală, specificitatea substratului și funcțiile în celulă.
Fosfoinozitide-3-kinazele de clasa I sunt cele mai amplu studiate. Caracteristica principală a acestei clase de kinaze este că fiecare kinază este un heterodimer format dintr-o subunitate reglatoare și o subunitate catalitică. Clasa I poate fi subdivizată în subclase IA și IB în funcție de tipul acestor subunități.
Kinazele de subclasa IA constau dintr-o subunitate reglatoare, care poate fi reprezentată prin 5 izoforme ( p85α , p55α , p50α , p85β sau p55γ ) și o subunitate catalitică, care are 3 izoforme ( p110α , p110β sau p110δ ). Proteinele reglatoare p85a , p55a și p50a sunt produse ale splicing -ului alternativ de ARNm a unei gene PIK3R1 , în timp ce subunitățile p85p sau p55y sunt produse ale altor două gene, PIK3R2 și PIK3R3 . Dintre proteinele reglatoare, p85α este cea mai comună . Subunitățile de reglare conțin domenii SH2 și SH3 care sunt responsabile de interacțiunea cu receptorul fosforilat de tirozin tirozin kinaza (TKK). Fiecare subunitate catalitică este produsul propriei sale gene (genele PIK3CA , PIK3CB și , respectiv, PIK3CD , sunt responsabile pentru sinteza subunităților p110α , p110β și p1105 ). Izoformele p110α și p110β sunt produse în majoritatea celulelor corpului, în timp ce izoforma p110δ apare în principal în leucocite și este importantă în imunitatea adaptativă . Kinazele de subclasa IA pot fi activate atât de receptorii asociați proteinei G, cât și de receptorii de tirozin kinaze [1] .
Subclasa IB fosfoinozitide-3-kinaze sunt, de asemenea, complexe dimerice și constau din proteina reglatoare p101 sau p84 și subunitatea catalitică p110γ asociată acesteia [2] . La fel ca izoforma p1105 , p110γ este exprimată în principal în leucocite . Kinazele de subclasa IB sunt activate de receptorii asociati proteinei G (GPCR) [1] .
Kinazele de clasa I catalizează în primul rând formarea de fosfatidilinozitol 3,4,5-trifosfat din fosfatidilinozitol 4,5-difosfat.
Fosfoinozitid 3-kinazele de clasa II și III diferă de clasa 1 prin structura și funcția lor. Kinazele de clasa II constau din 3 izoforme catalitice C2α , C2β și C2γ , dar lipsesc subunități de reglare. Ele catalizează formarea fosfatidilinozitol-3-fosfatului din fosfatidilinozitol, precum și a fosfatidilinozitol-3,4-difosfatului din fosfatidilinozitol-4-fosfat. Izoformele C2α și C2β sunt exprimate de toate celulele corpului, în timp ce izoforma C2γ este exprimată doar de celulele hepatice . O caracteristică a acestei clase este, de asemenea, absența domeniului C-terminal responsabil pentru legarea calciului , astfel încât acestea leagă lipidele într-o manieră independentă de calciu.
Fosfoinozitid-3-kinaza clasa 3 catalizează, de asemenea, formarea de fosfatidilinozitol-3-fosfat din fosfatidilinozitol, dar există într-o formă heterodimerică din subunitatea catalitică Vps34 și proteina reglatoare p150 . Această clasă este implicată în principal în transportul intracelular al proteinelor și veziculelor .
Calea fosfoinozitid-3-kinazei este una dintre căile universale de semnalizare caracteristice majorității celulelor umane . Controlează procese precum: apoptoza , creșterea și proliferarea celulelor , metabolismul . Hiperactivarea căii fosfoinozitid-3-kinazei duce în majoritatea cazurilor la dezvoltarea patologiilor oncologice. În acest sens, fosfoinozitide-3-kinazele prezintă un interes sporit ca obiecte ale terapiei anticancer. Printre inhibitorii fosfoinozitid-3-kinazei, se pot distinge în prezent următoarele medicamente promițătoare: