Receptorul celulelor B sau receptorul antigenului celulei B ( de exemplu receptorul antigenului celulei B, BCR ) este un receptor de membrană pentru celulele B care recunoaște în mod specific un antigen [1] . De fapt, receptorul celulelor B este o formă membranară de anticorpi (imunoglobuline) sintetizați de acest limfocit B și are aceeași specificitate de substrat ca și anticorpii secretați. Acest receptor, ca și anticorpii, poate exista sub mai multe forme, în funcție de clasa căreia îi aparțin lanțurile sale grele . De la receptorul celulei B, începe lanțul de transmitere a semnalului în celulă, care, în funcție de condiții, poate duce la activarea, proliferarea , diferențierea sau apoptoza limfocitelor B [2] . Semnalele furnizate (sau nu) de la receptorul celulei B și forma sa imatură ( receptorul celulelor pre-B ) sunt critice în maturarea limfocitelor B și în formarea repertoriului de anticorpi al organismului.
Pe lângă forma de membrană a anticorpului, complexul receptor al celulelor B include o proteină auxiliară Igα /Igβ heterodimer ( CD79a / CD79b ), care este strict necesară pentru funcționarea receptorului [2] . Transmiterea semnalului de la receptor are loc cu participarea unor molecule precum Lyn , SYK , Btk , PI3K , PLCγ2 și altele.
Se știe că receptorul celulelor B joacă un rol special în dezvoltarea și întreținerea bolilor maligne ale celulelor B ale sângelui . În acest sens, ideea de a utiliza inhibitori ai transducției semnalului de la acest receptor pentru tratamentul acestor boli a devenit larg răspândită . Câteva dintre aceste medicamente s-au dovedit eficiente și sunt în prezent în studii clinice [3] .
Transducția semnalului de la receptorul celulei B începe cu recunoașterea unui antigen de către receptor și agregarea mai multor receptori. Răspunsul celulei la o astfel de recunoaștere depinde de clasa lanțului greu al receptorului. În cazul unui receptor de celule B care conține lanțuri grele de clasa M (acești receptori sunt caracteristici limfocitelor B naive), după legarea antigenului, kinazele din familia Src (Lyn, Fyn și Blk ) fosforilează reziduurile de tirozină specifice în domeniile citoplasmatice. de CD79a și CD79b (motive ITAM). Proteinele care conțin domenii SH2 se leagă la motivele ITAM fosforilate și pot fi apoi activate. De exemplu, kinaza SYK este recrutată pe membrană prin legarea la fosfotirozină și este activată de kinazele familiei Src. SYK inițiază asamblarea unui complex de semnalizare care include proteinele CIN85, BLNK, tirozin kinaza Bruton (BTK) și fosfolipaza C y2 (PLCy2). BTK fosforilează și activează PLCγ2, care, la rândul său, hidrolizează fosfatidilinozitol -4,5-bisfosfat la diacilglicerol și inozitol trifosfat , rezultând eliberarea de depozite intracelulare de ioni de calciu [4] .
La activarea receptorului celulelor B, co-receptorul transmembranar CD19 este, de asemenea, fosforilat de tirozin kinaza Lyn și recrutează fosfatidilinozitol-3-kinaza în complexul receptor. Această kinază fosforilează fosfatidilinozitol-4,5-bisfosfatul în foița interioară a membranei celulare pentru a forma fosfatidilinozitol-3,4,5-trifosfat, care se leagă de proteinele care conțin domeniul PH, cum ar fi BTK și Akt . Transducția semnalului de la receptorul celulelor B activează căile de semnalizare PI3K , Ras , MAPK , NFAT și NF-κB [4] .
La câteva zeci de secunde după legarea antigenului, receptorul celulei B este internalizat ca parte a endozomilor mai întâi timpurii și apoi tardivi . Anterior, se credea că endocitoza receptorului duce la încetarea transmisiei semnalului de la acesta. Cu toate acestea, un studiu din 2011 a arătat că receptorul rămâne activ în endozomi și, în plus, datorită internalizării se realizează activitatea sa funcțională optimă. Potrivit autorilor, receptorul celulelor B se găsește într-un micromediu molecular diferit în membrana celulară și endozomi, iar acest lucru oferă un alt nivel de control asupra transmiterii semnalului de la acesta [5] .
Scenariul descris mai sus este denumit semnalizare „activă”. Cascada de semnalizare a receptorului celulelor B este activată în forță după ce un limfocit B naiv își întâlnește antigenul. Acest lucru duce în cele din urmă la proliferarea și maturarea limfocitelor B în centrul germinativ . Cu semnalizare activă, NF-kB este în cele din urmă activat . În limfocitele B mature, semnalizarea de la receptorul celulelor B, deși nu este la fel de activă, are loc în mod constant și este necesară pentru supraviețuirea lor. Aceasta se numește semnalizare „tonică”. Se sugerează că activarea tonică a cascadei de semnalizare poate fi independentă de prezența antigenului. În transducția semnalului tonic, calea de semnalizare PI3K joacă un rol important, iar NF-kB joacă un rol mai mic [4] .
Celulele majorității limfoamelor cu celule B rețin receptorii celulelor B pe suprafața lor. În același timp, mulți dintre ei sintetizează receptorul de clasa M, deși celulele progenitoare ale acestor limfoame (limfocite B activate) sintetizează în mod normal receptorii de clasa G. pe această cale [4] . În acest caz, celulele maligne se pot baza atât pe așa-numita semnalizare „activă cronică”, cât și pe tonic. Deci, de exemplu, în celulele limfomului difuz cu celule B mari de subtip ABC ( de exemplu, celula B activată ), transmisia activă a semnalului de la receptorul M de clasă B are loc în mod constant: tumora este foarte sensibilă la pierderea activității aproape oricărei componente a cascadei de semnalizare (IgH, Igκ, CD79a, CD79b, SYK, BLNK, BTK, PLCγ2, PI3Kδ, PKCβ, CARD11, NF-κB, CBM), precum și inhibitorii săi, cum ar fi Bruton. inhibitor de tirozin kinaza, ibrutinib [6] [7] . Pe de altă parte, limfomul Burkitt este caracterizat prin semnalizare tonică de la receptorul celulelor B: aceste celule sunt sensibile la pierderea CD79a/CD79b și SYK, dar nu CARD11 și BTK și sunt mai dependente de calea de semnalizare PI3K [4] ] .