Mitogeni

Mitogenii  sunt peptide sau proteine ​​mici care induc diviziunea celulară ( mitoză ). Mitogeneza este intrarea unei celule în procesul de diviziune, de obicei sub acțiunea unui mitogen. Mecanismul de acțiune al mitogenilor este mediat de căile de transducție a semnalului care implică protein kinazele activate de mitogen ( MAPK ) și conduc la mitoză.

Ciclul celular

Mitogenii acționează în primul rând printr-un număr de proteine ​​care sunt implicate în limitarea procesului ciclului celular . Mitogenii acționează asupra fazei G1 ca un punct de control al ciclului celular. Odată ce acest punct de control este trecut, celula nu mai are nevoie de mitogen pentru a continua diviziunea. Punctul din faza G1 în care celula nu mai este controlată de mitogen se numește punct de restricție . După punctul de restricție, diviziunea celulară depinde de cicline [1] . Una dintre cele mai importante dintre acestea este gena TP53 , care produce un număr de proteine ​​p53 . Împreună cu familia de gene și proteine ​​a căilor de semnalizare dependente de Ras și Ras, suprimă ciclina D1 în absența unui mitogen. În prezența unui mitogen, se formează o cantitate suficientă de ciclină D1, care declanșează cascade de formare a altor cicline care stimulează diviziunea dintre celule și celule. În organism, mitogenii se formează ca molecule semnal endogene care stimulează celula să intre în mitoză. Totuși, mitogenii externi exogeni pot duce și la acest proces fără semnale interne [2] .

Mitogeni endogeni

Mitogenii pot fi atât factori endogeni, cât și exogeni. Funcția mitogenilor interni este de a controla diviziunea celulară ca parte normală și necesară a ciclului celular în organismele multicelulare. De exemplu, la peștele zebra, mitogenul endogen Nrg1 este produs ca răspuns la afectarea inimii. Determină o creștere a diviziunii celulare în straturile exterioare ale inimii, ceea ce duce la formarea de noi straturi de mușchi al inimii care să le înlocuiască pe cele deteriorate. Cu toate acestea, această cale de semnalizare poate duce și la consecințe adverse dacă Nrg1 se formează fără afectare cardiacă, deoarece poate duce la mărirea inimii [3] . Unii factori de creștere , cum ar fi factorii de creștere a endoteliului vascular ( VEGF ), pot acționa ca mitogeni, inducând direct creșterea celulară prin inducerea replicării celulare. Alți factori de creștere acționează indirect, determinând secreția de mitogeni. Astfel de factori de creștere nu sunt capabili de la sine să conducă la proliferarea celulară, de exemplu, atunci când sunt adăugați in vitro , spre deosebire de VEGF [4] . Alți factori de creștere mitogeni comuni includ factorul de creștere derivat din trombocite ( PDGF ) și factorul de creștere epidermică ( EGF ) [5] .

Mitogeni și tumori maligne

Mitogenii joacă un rol important în studiile oncologice ale apariției tumorilor maligne datorită influenței lor asupra ciclului celular. Principala caracteristică a unei tumori maligne este absența sau afectarea controlului ciclului celular. De regulă, acesta este rezultatul unei combinații a două tulburări: celulele canceroase își pierd dependența de mitogeni și devin insensibile la antimitogeni.

Independența Mitogenului

Spre deosebire de celulele normale, care necesită mitogeni intrinseci sau extrinseci pentru a prolifera, celulele canceroase sunt capabile să crească, să se înmulțească și să se reproducă fără mitogeni. Această situație poate apărea în mai multe moduri.

În primul rând, celulele canceroase pot începe să-și producă proprii mitogeni, adică să se înmulțească datorită așa-numitelor. stimulare autocrină [5] . Acest lucru are ca rezultat o buclă de feedback pozitiv în care celulele canceroase își sintetizează proprii mitogeni, determinându-i să prolifereze, ceea ce duce la rândul său la o creștere a numărului de celule și, prin urmare, la o creștere și mai mare a producției de mitogeni. Un exemplu de astfel de cale pentru apariția tumorilor maligne este unul dintre cei mai timpurii mitogeni descoperiți, proteina p28sis a virusului SSV , care provoacă tumorigeneză la animale. Proteina p28sis este aproape identică ca compoziție de aminoacizi cu PDGF uman [6] . Astfel, celulele infectate cu virus încep să sintetizeze proteina virală mitogenă și nu mai sunt controlate de organism. Dacă nivelul de p28sis sintetizat de celule este suficient pentru proliferarea necontrolată, aceasta duce la formarea unei tumori maligne.

În al doilea rând, independența celulelor canceroase față de mitogeni poate apărea ca urmare a mutațiilor receptorilor mitogeni. Domeniul protein kinazei al receptorilor mitogeni din celulele canceroase devine adesea hiperactiv, rămânând activat în absența unui mitogen intrinsec. În plus, în unele cazuri, cancerul este asociat cu producția crescută a receptorului mitogenic pe suprafața celulei. În acest din urmă caz, celulele pot prolifera chiar și în prezența unei cantități mici de mitogen, ceea ce nu duce la proliferarea celulelor normale. Un exemplu de astfel de cale este receptorul tirozin kinazei HER2 , care răspunde la stimularea de către factorul de creștere mitogen EGF . Niveluri anormal de ridicate de HER2 se găsesc în 15-30% dintre cancerele de sân [7] , ducând la stimularea ciclului celular chiar și în prezența unor niveluri extrem de scăzute de EGF . Acest tip de cancer de sân este clasificat ca fiind dependent de hormoni, deoarece activitatea kinazei în astfel de celule este asociată cu expunerea atât a factorului de creștere, cât și a estradiolului [8] .

În cele din urmă, a treia cale pentru apariția independenței mitogenice în celulele canceroase este prin mutații în componentele efectoare ale căilor de semnalizare mitogenă. La om, o cale importantă de semnalizare mitogenă este calea Ras-Raf-MAPK . De regulă, stimularea mitogenă activează proteinele Ras , ceea ce duce la activarea căilor de semnalizare ale protein kinazelor MAPK activate de mitogen, cu expresia ulterioară a proteinelor responsabile de stimularea ciclului celular. Majoritatea, dacă nu toate celulele canceroase au o anumită mutație în calea de semnalizare Ras-Raf-MAPK , cel mai frecvent în proteinele Ras [5] . Astfel de mutații pot duce la activitate permanentă a acestei căi de semnalizare, indiferent de prezența mitogenilor.

Rezistența la antimitogen

Proliferarea celulară este adesea reglementată nu numai de mitogeni, ci și de inhibitori - antimitogeni, care blochează trecerea ciclului celular prin faza G1 . Într-o celulă normală, există mecanisme anti-mitogenice, cum ar fi semnalele de deteriorare a ADN-ului , care împiedică replicarea și diviziunea. Celulele canceroase în care acest mecanism de apărare este perturbat continuă să se dividă chiar și atunci când diviziunea ar trebui blocată de mecanismul anti-mitogenic. Rezistența la antimitogeni poate apărea în celulele canceroase ca urmare a stimulării prea puternice cu mitogeni sau ca urmare a mutațiilor proteinelor responsabile de funcționarea normală a mecanismelor antimitogenice. De exemplu, unul dintre cei mai bine studiati antimitogeni , factorul de creștere transformator beta ( TGF-β ), funcționează prin legarea de receptorii celulari și activarea genelor pentru proteinele reglatoare ale familiei Smad . Proteinele Smad cresc expresia proteinei p15 , care inhibă ciclina D1 și blochează diviziunea celulară. În multe cazuri, o mutație Smad cu pierderea funcției are ca rezultat perturbarea acestui mecanism anti-mitogen [5] .

În imunologie

Limfocitele intră în mitoză după ce sunt stimulate de mitogeni sau antigeni . În special, limfocitele B pot începe să se divizeze după ce întâlnesc un antigen care interacționează în mod specific cu un anticorp β-imunoglobulină de pe suprafața celulei. Limfocitele T intră în procesul de diviziune atunci când sunt stimulate de un mitogen și formează limfocite care produc limfokine responsabile de optimizarea și îmbunătățirea imunității. Limfocitele B stimulate de mitogeni după diviziune formează plasmocite care produc anticorpi la antigenul corespunzător [9] . În studiile clinice, mitogenii sunt utilizați pentru a stimula limfocitele și pentru a evalua funcția lor imună.

Mitogenii cei mai des utilizați în laboratoarele clinice sunt prezentați mai jos:

Mitogen	limfocitele T	limfocitele B
Fitohemaglutinină (PHA)	Y	N
Concanavalin A (conA)	Y	N
Lipopolizaharidă (LPS)	N	Y
Mitogenul Lakos (PWM)	N	Y

Vezi și

• Lectine

Note

1. ↑ Bohmer și colab. „Integritatea citoscheletică este necesară pe tot parcursul fazei de stimulare a mitogenului a ciclului celular și mediază expresia dependentă de ancorare a ciclinei DI”. ianuarie 1996, Molecular Biology of the Cell, voi. 7, pp. 101-111.
2. ↑ Foijer și colab. „Cerința de mitogen pentru progresia ciclului celular în absența activității proteinelor de buzunar”. Decembrie 2005, Cancer Cell, voi. 8, pp. 455-466
3. ↑ Gemberling și colab. „Nrg1 este un mitogen de cardiomiocite indus de leziuni pentru programul de regenerare endogenă a inimii la peștele-zebra”. 1 aprilie 2015, eLifeSciences. [1] Arhivat pe 26 aprilie 2020 la Wayback Machine
4. ↑ Leung și colab. „Factorul de creștere endotelial vascular este un mitogen angiogenic secretat”. 8 decembrie 1989, Science, voi. 246, p. 1306-1309.
5. ↑ 1 2 3 4 Morgan, David (2007). „Ciclul celular: principiile controlului”. New Science Press.
6. ↑ Waterfield, M., Scrace, G., Whittle, N. și colab. Factorul de creștere derivat din trombocite este legat structural de presupusa proteină transformatoare p28sis a virusului sarcomului simian. Nature 304, 35-39 (1983) doi:10.1038/304035a0
7. ↑ Mitri Z, Constantine T, O'Regan R (2012). „Receptorul HER2 în cancerul de sân: fiziopatologie, utilizare clinică și noi progrese în terapie”. Cercetare și practică în chimioterapie. 2012: 743193
8. ↑ Santen și colab. „Rolul proteinei activate de mitogen (MAP) kinazei în cancerul de sân”. Februarie 2002, Jurnalul de Biochimie a Steroizilor și Biologie Moleculară, Voi. 80, pp. 239-256
9. ↑ Barrett, James. Imunologia de bază și aplicația ei medicală  . - 2. - St. Louis: The CV Mosby Company, 1980. - P.  52 -3. - ISBN 978-0-8016-0495-9 .

Link -uri

• Mitogeni . Baza de cunoștințe pentru biologia umană. Preluat: 8 ianuarie 2020. (nedefinit)