Punct de restricție

Punctul de restricție ( punctul R ) este un  punct din faza G 1 a ciclului celular animal , în care celula ia decizia finală de a avansa în ciclul celular. Punctul de restricție împarte faza G 1 în două perioade. În timpul primei dintre acestea (până la R), pentru a mișca celula prin ciclu, aceasta are nevoie de stimulare constantă cu semnale mitogenice (inclusiv factori de creștere ), precum și de sinteza intensivă a proteinelor . După trecerea lui R, o astfel de stimulare nu mai este necesară [1] [2] .

Istoria studiului

Inițial, în anii 1950, Temin a arătat că celulele de pui ating un anumit punct, după care devin obligate să -și replica ADN - ul și nu mai au nevoie de semnale extracelulare pentru a se deplasa prin ciclul celular [1] . Douăzeci de ani mai târziu, în 1973, Arthur Purdy a demonstrat că există un singur punct de restricție în faza G 1 . Înainte de această descoperire, faza G1 a fost definită pur și simplu ca intervalul de timp dintre mitoză și faza S. Pentru o lungă perioadă de timp, nu au fost cunoscuți factori moleculari și morfologici unici pentru celulele din faza G1 . Purdy a folosit metoda blocului dublu ,  în care a mutat celulele dintr-un bloc ciclului celular cauzat de eliminarea nutrienților și a serului într-un alt bloc și a comparat eficiența fiecărui bloc în prevenirea apariției fazei S. El a arătat că în toate cazurile, ambele blocaje au fost la fel de eficiente, prin urmare, ambele au afectat același punct în faza G 1 , pe care l-a numit punct de restricție (R-point) [3] .

În 1985, Zetterberg și Larsson au arătat că, în toate etapele ciclului celular, îndepărtarea serului din mediu a dus la suprimarea sintezei proteinelor . Numai în celulele post - mitotice (adică, celulele în faza G1 timpurie) îndepărtarea serului a adus celulele într-o stare de repaus ( faza G0 ). Zetterberg a mai arătat că aproape toate diferențele în lungimea ciclului celular în celule diferite sunt asociate cu lungimi diferite ale perioadei de la punctul de restricție până la faza S [4] .

Semnale extracelulare

Cu excepția dezvoltării embrionare timpurii , majoritatea celulelor corpului sunt în repaus, cunoscută sub numele de faza G0 . Astfel de celule nu proliferează și, de regulă, sunt într-o stare terminală diferențiată . Unele celule specializate continuă să se dividă în organismul adult. Fiecare celulă din ambele grupuri a luat deodată o decizie: să intre într-o stare de repaus sau să continue mișcarea prin ciclul celular. Această decizie este luată de celulă înainte de faza S în faza G1 la punctul de restricție și depinde de combinația de semnale externe stimulatoare și inhibitorii primite de celulă. Înainte de a se atinge punctul de restricție, mișcarea celulelor în faza G1 necesită stimulenți externi; după depășirea punctului de restricție, totuși, stimulenții externi nu mai sunt necesari, iar celula se deplasează ireversibil prin ciclul celular în direcția replicării ADN-ului. Progresele ulterioare sunt reglate de mecanisme intracelulare. Dacă stimulenții extracelulari sunt îndepărtați înainte ca punctul de restricție să fie atins, celula poate intra într-o fază de repaus [2] [1] . În acest caz, celulele „retrocedează” în ciclul celular și vor avea nevoie de timp suplimentar pentru a intra în faza S după ce trec de punctul de restricție [1] .

Mecanism

Semnalele de la factorii de creștere extracelulari sunt procesate într-un mod tipic. Factorul de creștere se leagă de un receptor de pe suprafața celulei și diverse cascade de fosforilare duc în cele din urmă la o creștere a concentrației de Ca 2+ în citosol și fosforilarea proteinelor. Numărul de fosfoproteine ​​este de asemenea reglat de fosfataze . În cele din urmă, transcripția mai multor gene țintă este activată. Înainte de a ajunge la punctul de restricție, celulele au nevoie de factori de creștere extracelulari, în plus, au nevoie de o cantitate suficientă de nutrienți pentru sinteza rapidă a proteinelor. În plus, este necesară acumularea ciclinei D [5] .

Kinazele dependente de ciclină 4 și 6 (Cdk4 și Cdk6) se leagă de ciclina D, sunt activate de kinazele care activează Cdk și mută celula spre punctul de restricție. Ciclina D, totuși, are o rată de rotație mare (timp de înjumătățire mai mic de 25 de minute). Din cauza rotației rapide a ciclinei D, celulele sunt extrem de sensibile la semnalele mitogenice care nu numai că stimulează formarea ciclinei D în celulă, dar și stabilizează ciclina D [5] [6] . Astfel, ciclina D acționează ca un senzor pentru semnalele mitogenice [6] .

Complecșii activi de ciclină D și Cdk fosforilează proteina retinoblastomului (pRb) în nucleu . PRb nefosforilat acționează ca un inhibitor al progresiei fazei G 1 , prevenind transcripția mediată de E2F . După fosforilare, E2F stimulează transcrierea ciclinelor E și A [5] [6] [7] . Complexul activ ciclin E-Cdk începe să se acumuleze, ceea ce completează fosforilarea pRb [8] .

Cancer

Cancerul poate fi considerat o încălcare a funcționării normale a punctului de restricție, deoarece celulele intră în mod eronat în mod constant într-un nou ciclu celular fără a părăsi faza de repaus G 0 [2] . Mutațiile în etapele celulei prin ciclul celular până la punctul de restricție pot duce la transformare malignă. Cel mai adesea, astfel de mutații sunt observate în genele care codifică Cdk și inhibitorii acestora (CKI). Cdk-urile prea active și CKI-urile prea inactive reduc stringența trecerii punctului de restricție, permițând celulelor să evite senescența [7] .

Punctul de restricție poate fi important pentru dezvoltarea de noi medicamente împotriva cancerului . În condiții fiziologice normale, proliferarea tuturor celulelor este reglată de punctul de restricție. Această circumstanță poate fi folosită pentru a proteja celulele necanceroase de chimioterapia anticanceroasă . Medicamentele pentru chimioterapie acționează de obicei asupra celulelor cu proliferare rapidă. Folosind medicamente care blochează trecerea punctului de restricție, cum ar fi inhibitorii receptorilor factorului de creștere , este posibil să se prevină proliferarea celulelor normale și astfel să le protejeze de efectele nocive ale chimioterapiei [6] .

Note

1. ↑ 1 2 3 4 Zetterberg A. , Larsson O. , Wiman KG Care este punctul de restricție?  (Engleză)  // Opinie actuală în biologia celulară. - 1995. - Vol. 7, nr. 6 . - P. 835-842. — PMID 8608014 .
2. ↑ 1 2 3 Pardee AB G1 evenimente și reglarea proliferării celulare.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 1989. - Vol. 246, nr. 4930 . - P. 603-608. — PMID 2683075 .
3. ↑ Pardee AB Un punct de restricție pentru controlul proliferării normale a celulelor animale.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1974. - Vol. 71, nr. 4 . - P. 1286-1290. — PMID 4524638 .
4. ^ Zetterberg A. , Larsson O. Analiza cinetică a evenimentelor de reglementare în G1 care duce la proliferarea sau repausul celulelor 3T3 elvețiene.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1985. - Vol. 82, nr. 16 . - P. 5365-5369. — PMID 3860868 .
5. ↑ 1 2 3 Sherr CJ , Roberts JM Inhibitori ai kinazelor dependente de ciclină G1 de mamifere.  (engleză)  // Gene și dezvoltare. - 1995. - Vol. 9, nr. 10 . - P. 1149-1163. — PMID 7758941 .
6. ↑ 1 2 3 4 Blagosklonny, Mihail V.; Pardee, Arthur B. Punctul de restricție al ciclului celular // Punctele de control ale ciclului celular și cancerul  (neopr.) / Blagosklonny, Mikhail V.. - Austin: Landes Bioscience, 2001. - S.  52 -?. - ISBN 978-1-58706-067-0 .
7. ↑ 1 2 Malumbres M. , Barbacid M. To cycle or not to cycle: a critical decision in cancer.  (engleză)  // Recenzii de natură. cancer. - 2001. - Vol. 1, nr. 3 . - P. 222-231. - doi : 10.1038/35106065 . — PMID 11902577 .
8. ↑ Holsberger DR , Cooke PS Înțelegerea rolului hormonului tiroidian în dezvoltarea celulelor Sertoli: o ipoteză mecanicistă.  (Engleză)  // Cercetarea celulelor și țesuturilor. - 2005. - Vol. 322, nr. 1 . - P. 133-140. - doi : 10.1007/s00441-005-1082-z . — PMID 15856309 .