Căi de semnalizare MAPK ( mitogen -activated protein kinase ) este un grup de căi de semnalizare intracelulare multifuncționale care conține una dintre protein kinazele activate de mitogen și controlează transcripția genelor , metabolismul , proliferarea și motilitatea celulară, apoptoza și alte procese [1] .
Căile de semnalizare MAPK la eucariote sunt conservate și conțin un modul caracteristic format din trei protein kinaze. Aceste căi sunt activate de semnale extracelulare, cum ar fi hormoni , factori de creștere , chemokine și neurotransmițători , care sunt recunoscuți de receptorii respectivi de tirozin kinaze sau receptorii asociați proteinei G. Receptorii activează GTPazele din familiile Ras și Rho . GTPazele semnalează către un modul constând dintr-o kinază kinază activată de mitogen ( MAPK kinază kinază, MKKK ) , care fosforilează și activează o kinază kinază activată de mitogen ( MAPK kinază, MKK ), care la rândul său activează kinaza activată de mitogen. MAPK-urile fosforilează proteinele țintă la reziduurile de serină și treonină și astfel transmit semnalul în continuare. Pe lângă kinaze, căile de semnalizare includ proteine fosfataze și proteine care asigură asamblarea complexelor proteice [2] [3] .
Există 4 căi principale de semnalizare MAPK cunoscute la mamifere: căile ERK ( kinaza reglată de semnal extracelular ), ERK5 ( kinaza reglată de semnal extracelular 5 ), căile JNK ( kinaza c -Jun N-terminală ) și p38 . În general, căile de semnalizare ERK răspund la factorii de creștere, în timp ce JNK și p38 răspund la semnalele de stres extracelular. Aceleași căi au fost găsite la Drosophila și Caenorhabditis elegans . Cu toate acestea, la mamifere, aceste căi sunt mai complexe datorită faptului că MAP kinazele sunt reprezentate nu de o enzimă , ci de un grup de enzime similare structural, care sunt codificate de mai multe gene (de exemplu, ERK1, ERK2 etc.). În plus, diversitatea suplimentară a enzimelor este generată de splicing alternativ [2] .
Calea de semnalizare ERK (Ras-ERK, MAPK/ERK) se referă la casetele de semnalizare cheie din sistemul căii de semnalizare MAPK. Calea și-a primit numele de la kinaza centrală MAP ERK, care este reprezentată de două proteine similare structural, ERK1 și ERK2.
Calea de semnalizare ERK poate fi activată ca răspuns la semnalele primite de celulă prin receptori tirozin kinaze sau receptori cuplați cu proteina G. În apropierea porțiunii citoplasmatice a acestor receptori, se adună un complex de semnalizare de proteine multiple, care activează în cele din urmă GTPaza Ras . Ras se leagă și activează MAPK/ERK kinaza kinaza (MAPK/ERK kinaza kinaza sau MEKK), ale cărei componente principale sunt proteinele din familia Raf ( Raf-1 , A-Raf și B-Raf). MEKK fosforilează și activează kinaza MAPK/ERK (MAPK/ERK kinaza sau MEK), reprezentată de două componente MEK1 și MEK2. MEK1/2 activează ERK1/2 [1] .
Fosforilarea ERK1/2 are loc în apropierea membranei celulare [1] . Enzima difuzează apoi în citoplasmă , unde fosforilează proteinele de semnalizare, inclusiv kinaza S6 ribozomală p90 sau RSK , și apoi în nucleu , unde reglează transcripția. ERK1/2 induce transcripția genelor c-Fos și c-Myc timpurii , ai căror produse sunt factori de transcripție și asigură transcripția genelor târzii responsabile de proliferarea, supraviețuirea și motilitatea celulară [3] .
Calea de semnalizare ERK este implicată în activarea celulelor T , proliferarea celulelor endoteliale în timpul angiogenezei , în reglarea plasticității sinaptice și în fosforilarea factorului de transcripție p53 [1] .
Familia MAPK de kinaze reglează diferite procese fiziologice și patofiziologice și este inactivată de fosfatazele MAPK, inclusiv MKP5 . S-a găsit o moleculă mică care inhibă MKP5 prin legarea la un situs alosteric al acestei fosfataze . Blocarea activității MKP5 poate fi o opțiune de tratament pentru boala musculară distrofică (inclusiv distrofia musculară Duchenne netratată în prezent), deoarece inhibă calea de semnalizare a TGF-β care duce la fibroză în boala musculară distrofică. [4] [5]