Instabilitatea cromozomală ( CIN ) este unul dintre tipurile de instabilitate genomică , în care se observă modificări non-clonale ale cariotipului la generațiile fiice ale celulelor în diviziune , și anume: pierderea sau achiziționarea cromozomilor și a regiunilor acestora.
Instabilitatea cromozomală se observă în celulele maligne în unele leucemii și în celulele unor tumori solide, în special în cancerul rectal [1] . Deși multe tumori sunt aneuploide și/sau poartă rearanjamente cromozomiale , cancerele cu instabilitate cromozomială se caracterizează printr-o frecvență extrem de mare a anomaliilor cromozomiale și diversitatea lor mare [2] .
Valoarea numerică a CIN este determinată de înălțimea clasamentului fiecărei linii sau de pierderea cromozomilor întregi ; rezultând aneuploidie . Celulele normale fac erori în segregarea cromozomilor în 1% din diviziunile celulare, în timp ce celulele cu CIN fac aceleași erori în aproximativ 20% din diviziunile celulare. Deoarece aneuploidia este o caracteristică comună în celulele tumorale, prezența aneuploidiei în celule nu indică neapărat prezența CIN; CIN este definit de o rată de eroare ridicată [4] . O modalitate de diferențiere fără CIN și aneuploidie indusă de CIN este că CIN provoacă aberații cromozomiale variabile (eterogene) ample; când CIN nu este un factor cauzal, modificările cromozomiale sunt adesea mai mult de tip clonal [5] .
CIN structural diferă prin aceea că fragmentele de cromozomi pot fi duplicate sau șterse în loc de cromozomi întregi. Schimbarea părților cromozomilor ( translocarea ) și adăugările și delețiile cromozomilor pot avea loc și în CIN structural [4] .
CIN duce adesea la aneuploidie . Există trei căi care duc la aneuploidie. Acest lucru poate apărea din cauza pierderii unui cromozom întreg, a câștigului unui cromozom întreg sau a unei rearanjamente a cromozomilor parțiali, cunoscută sub numele de rearanjamente cromozomiale mari (GCR). Toate aceste semne sunt semne ale anumitor tipuri de cancer [6] . Aneuploidia segmentară poate apărea din cauza deleției, compactării sau translocării care rezultă din spargerile ADN-ului [3] , iar pierderea și câștigarea cromozomilor întregi se datorează adesea erorilor în timpul mitozei .
Cromozomii sunt alcătuiți dintr-o secvență de ADN și proteine (cum ar fi histonele ) care sunt responsabile pentru ambalarea lor pe un cromozom. Deci, când vine vorba de instabilitatea cromozomală, pot interveni și modificări epigenetice . Genele , în schimb, se referă doar la secvența ADN (unitate ereditară) și nu este deloc necesar să se țină cont de faptul că acestea vor fi exprimate doar ca factori epigenetici. Tulburări precum instabilitatea cromozomală pot fi moștenite prin gene sau dobândite mai târziu din cauza influențelor mediului. Una dintre modalitățile de dobândire a instabilității cromozomiale este rezultatul expunerii la radiații ionizante [7] . Se știe că radiațiile cauzează daune ADN -ului , ceea ce poate cauza erori în replicarea celulelor care pot duce la instabilitate cromozomială. Instabilitatea cromozomală poate provoca, la rândul său, cancer . Cu toate acestea, sindroamele de instabilitate cromozomială, cum ar fi sindromul Bloom , ataxia telangiectaziei și anemia Fanconi sunt moștenite [7] și sunt considerate boli genetice. Aceste tulburări de origine neoplazică au adesea și un fenotip individual. Genele care controlează instabilitatea cromozomială sunt cunoscute ca gene de instabilitate cromozomială și controlează căile de mitoză , replicare , reparare și modificare a ADN-ului [8] . De asemenea, controlează transcripția și procesul de transport nuclear [8] .
Studiile legate de instabilitatea cromozomială sunt asociate cu tumori solide, care la rândul lor sunt asociate cu o masă solidă de celule canceroase care cresc în organe sistemice și se pot forma în orice parte a corpului. Aceste tumori sunt diferite de tumorile lichide care apar în sânge, măduvă osoasă, ganglioni limfatici etc. [9] .
Deși instabilitatea cromozomială a fost considerată mult timp un factor care contribuie la dezvoltarea tumorii, studii recente au arătat că instabilitatea cromozomială poate fie promova, fie suprima dezvoltarea tumorii [6] . Diferența dintre cele două acțiuni depinde de cantitatea de instabilitate cromozomială, deoarece un scor scăzut de instabilitate cromozomială duce la progresia tumorii, sau cu alte cuvinte, cancer , în timp ce un scor mare de instabilitate cromozomială duce adesea la moartea celulelor canceroase [10] . Acest lucru se datorează faptului că un scor mare de instabilitate cromozomială dăunează mecanismelor de supraviețuire ale celulei [10] și celula canceroasă nu se poate replica și moare ( apoptoză ). Prin urmare, relația dintre instabilitatea cromozomială și cancer poate fi folosită și pentru a ajuta la diagnosticarea tipului de tumoră (malignă sau benignă) [10] .
Majoritatea tumorilor maligne solide umane se caracterizează prin instabilitate cromozomială și câștigarea sau pierderea cromozomilor întregi sau a fragmentelor acestora [3] . De exemplu, majoritatea cancerelor colorectale și a altor cancere solide sunt însoțite de instabilitate cromozomială (CIN) [11] . Acest lucru arată că instabilitatea cromozomială poate fi responsabilă pentru dezvoltarea cancerelor solide. Cu toate acestea, modificările genetice dintr-o tumoare nu înseamnă neapărat că tumora este instabilă genetic, deoarece „instabilitatea genomică” se referă la diferite instabilități fenotipice, inclusiv fenotipul de instabilitate cromozomială [3] .
Rolul CIN în carcinogeneză a fost discutat pe larg [12] . În timp ce unii susțin teoria canonică a activării oncogenei și a inactivării genei supresoare de tumori , cum ar fi Robert Weinberg, unii susțin că CIN poate juca un rol important în originea celulelor canceroase, deoarece CIN furnizează un mutator de fenotip [13] care permite celulei să acumulează mai mult numărul de mutații. Savanții implicați în această discuție includ Christoph Lengauer, Kenneth Kinzler, Keith R. Loeb, Lawrence A. Loeb, Bert Vogelstein și Peter Duesberg.
Diagnosticul instabilității cromozomiale se poate face prin metode analitice la nivel celular. Mijloacele utilizate frecvent pentru diagnosticarea CIN sunt citogenetica prin citometrie în flux , hibridizarea genomică comparativă și reacția în lanț a polimerazei [3] , cariotiparea și fluorescența în hibridizare (FISH) și alte metode adecvate pentru utilizare [14] . În hibridizarea genomică comparativă, ADN -ul este extras din populații de celule mari și este probabil să se determine unele câștiguri și pierderi [3] . Cariotiparea este utilizată în anemia Fanconi , pe baza culturilor de sânge integral de 73 de ore, care sunt apoi colorate cu colorație Giemsa. După colorarea la microscop sunt vizibile aberații de tip cromatidic [15] .