| Acetil-CoA carboxilază | |
|---|---|
| Identificatori | |
| Cod KF | 6.4.1.2 |
| numar CAS | 9023-93-2 |
| Baze de date de enzime | |
| IntEnz | Vedere IntEnz |
| BRENDA | intrare BRENDA |
| ExPASy | Vedere NiceZyme |
| MetaCyc | cale metabolică |
| KEGG | intrare KEGG |
| PRIAM | profil |
| Structuri PDB | RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum |
| Ontologie genetică | AmiGO • EGO |
| Căutare | |
| PMC | articole |
| PubMed | articole |
| NCBI | proteine NCBI |
| CAS | 9023-93-2 |
Acetil-CoA carboxilaza ( ACC ) ( codul CE 6.4.1.2 ) este o enzimă dependentă de biotină care catalizează carboxilarea ireversibilă a acetil-CoA pentru a forma malonil-CoA datorită a două activități catalitice: biotin carboxilază (BC) și carboxil transferaza (CT). ). La majoritatea procariotelor și în cloroplastele majorității plantelor și algelor, ACC este o enzimă cu mai multe subunități. În citoplasma majorității eucariotelor, ACC este o enzimă multidomeniu mare. Cea mai importantă funcție a ACC este de a furniza un substrat pentru malonil-CoA pentru Biosinteza acizilor grași [1] Activitatea ACC poate fi controlată la nivelul transcripției, precum și prin modulatori de molecule mici și modificare covalentă . Genomul uman conține gene pentru două ACC diferite [2] - ACACA [3] și ACACB [4] .
Procariotele și plantele au un ACC multisubunități format din mai multe polipeptide. Activitatea biotină carboxilază (BC), a proteinei purtătoare a biotină carboxil (BCCP) și a carboxiltransferazei (CT) este concentrată în fiecare subunitate individuală. Stoichiometria acestor subunități din holoenzima ACC variază în diferite organisme [1] . Oamenii și majoritatea eucariotelor au evoluat ACC cu domenii catalitice CT și BC și domenii BCCP pe o singură polipeptidă. Majoritatea plantelor au și această formă homomeră în citosol [5] . Regiunile funcționale ale ACC, începând de la capătul N-terminal la capătul C-terminal, sunt biotină carboxilază (BC), biotină de legare (BB), carboxil transferaza (CT) și ATP (AB) de legare. AB este în interiorul BC. Biotina este atașată covalent printr-o legătură amidă de lanțul lateral lung de lizină găsit în BB. Deoarece BB este situat între situsurile BC și CT, biotina se poate muta cu ușurință în ambele locuri active acolo unde este necesar.
La mamiferele care exprimă două izoforme ale ACC, principala diferență structurală dintre aceste izoforme este capătul N-terminal extins al ACC2 care conține o secvență țintă mitocondrială [1] .
Polipeptidele care alcătuiesc ACC-urile multisubunități ale procariotelor și plantelor sunt codificate de gene diferite. În Escherichia coli , accA codifică subunitatea alfa a acetil-CoA carboxilază [6] și accD codifică subunitatea sa beta [7] .
Reacția globală ACAC (A, B) se desfășoară conform unui mecanism în două etape [8] . Prima reacție este efectuată de BC și implică carboxilarea dependentă de ATP a biotinei cu bicarbonat, care servește ca sursă de CO2 . Gruparea carboxil este transferată de la biotină la acetil-CoA pentru a forma malonil-CoA într-o a doua reacție catalizată de CT.
În situsul activ , reacția are loc cu o interacțiune extinsă a reziduurilor Glu296 și Arg338 și Arg292 încărcate pozitiv cu substraturi [9] . Cele două Mg 2+ sunt coordonate de grupări fosfat pe ATP și sunt necesare pentru legarea ATP la enzimă. Bicarbonatul este deprotonat de Glu296, deși acest transfer de protoni este puțin probabil în soluție deoarece pKa al bicarbonatului este de 10,3. Enzima pare să manipuleze pKa pentru a facilita deprotonarea bicarbonatului. PKa al bicarbonatului este redus prin interacțiunea sa cu lanțurile laterale încărcate pozitiv ale Arg338 și Arg292. În plus, Glu296 poate interacționa cu lanțul lateral al Glu211, provocând astfel o creștere a pKa. După deprotonarea bicarbonatului, oxigenul bicarbonatului acționează ca un nucleofil și atacă gamma fosfatul asupra ATP. Carboxifosfatul intermediar se descompune rapid în CO2 şi PO43- . PO43- deprotonează biotina pentru a crea un enolat stabilizat cu Arg338 care atacă ulterior CO2 pentru a forma carboxibiotină . Carboxibiotina se deplasează la locul activ al carboxiltransferazei (CT), unde gruparea carboxil este transferată la acetil-CoA. Spre deosebire de domeniul BC, se știe puțin despre mecanismul reacției CT. Mecanismul propus este eliberarea de CO 2 din biotină, care ulterior extrage un proton din gruparea metil din acetil-CoA carboxilază. Enolatul rezultat atacă CO2 pentru a forma malonil - CoA. Într-un mecanism concurent , detașarea protonilor este coordonată cu un atac al acetil-CoA.
Funcția ACC este reglarea metabolismului acizilor grași. Când enzima este activă, se formează un produs malonil-CoA care este un element de bază pentru noi acizi grași și poate inhiba transferul unei grupări acil grase de la acil-CoA la carnitină de către carnitina aciltransferaza , care inhibă beta-oxidarea acizilor grași. în mitocondrii .
Mamiferele exprimă două izoforme majore de ACC, ACC1 și ACC2, care diferă atât în distribuția tisulară, cât și în funcție de funcționare. ACC1 se găsește în citoplasma tuturor celulelor, dar concentrația sa este crescută în țesuturile lipogenice, cum ar fi țesutul adipos și glandele mamare care alăptează , unde sinteza acizilor grași este importantă [10] . În țesuturile oxidative, cum ar fi mușchiul scheletic și inima , raportul ACC2 exprimat este mai mare. Atât ACC1, cât și ACC2 sunt foarte exprimate în ficat, unde atât oxidarea, cât și sinteza acizilor grași sunt importante [11] . Diferențele în distribuția tisulară indică faptul că ACC1 menține reglarea sintezei acizilor grași, în timp ce ACC2 reglează în principal oxidarea acizilor grași ( beta-oxidarea ).
Reglarea ACC la mamifere este complexă, controlând două grupuri distincte de malonil CoA care sunt vizate fie să inhibe beta-oxidarea, fie să activeze biosinteza lipidelor [12] .
ACC1 și ACC2 de mamifere sunt reglate transcripțional de o varietate de promotori care mediază abundența ACC ca răspuns la starea nutrițională a celulei. Activarea expresiei genelor prin diferiți promotori duce la splicing alternativ ; cu toate acestea, semnificația fiziologică a izoenzimelor specifice ACC rămâne neclară [11] . Sensibilitatea la starea nutrițională rezultă din controlul acestor promotori de către factori de transcripție, cum ar fi proteina 1 de legare a elementului regulator de sterol, controlată transcripțional, care este controlată de insulină la nivel transcripțional și ChREBP , a cărei expresie este crescută printr -o dietă bogată în carbohidrați [13] [14] .
Printr-o buclă de feed-forward, citratul activează alosteric ACC [15] . Citratul poate crește polimerizarea ACC pentru a crește activitatea enzimatică; cu toate acestea, nu este clar dacă polimerizarea este principalul mecanism de creștere a citratului în activitatea ACC sau polimerizarea este un artefact al experimentelor in vitro. Alți activatori alosterici includ glutamatul și alți acizi dicarboxilici [16] . Acil-CoA gras cu lanț lung și cu lanț scurt sunt inhibitori de feedback negativ ai ACC [17] .
Fosforilarea poate avea loc atunci când hormonii glucagon sau adrenalina se leagă de receptorii de suprafață celulară , dar principala cauză a fosforilării se datorează creșterii nivelurilor de AMP atunci când starea energetică a celulei este scăzută, ceea ce duce la activarea protein kinazei activate de AMP. (AMPK). AMPK este principalul regulator al kinazei ACC, capabil să fosforileze un număr de reziduuri serină pe ambele izoforme ACC [18] . Pe ACC1, AMPK fosforilează Ser79, Ser1200 și Ser1215. Protein kinaza A are, de asemenea, capacitatea de a fosforila ACC cu o capacitate mult mai mare de a fosforila ACC2 decât ACC1. Cu toate acestea, semnificația fiziologică a proteinei kinazei A în reglarea ACC este în prezent necunoscută. Cercetătorii sugerează că există și alte ACC kinaze importante pentru reglarea sa, deoarece există multe alte posibile situsuri de fosforilare pe ACC [19] .
Când insulina se leagă de receptorii săi de pe membrana celulară , activează o enzimă fosfatază numită proteina fosfatază 2A (PP2A) pentru a defosforila enzima; înlăturând astfel efectul inhibitor. În plus, insulina induce fosfodiesteraza , care reduce nivelul de cAMP în celulă, inhibând astfel PKA și, de asemenea, inhibă direct AMPK.
Această proteină poate folosi modelul morfinului de reglare alosterică [20] .
La intersecția căilor sintezei lipidelor și oxidarii, ACC prezintă multe oportunități clinice pentru producerea de noi antibiotice și dezvoltarea de noi tratamente pentru diabet , obezitate și alte manifestări ale sindromului metabolic [21] . Cercetătorii urmăresc să folosească diferențele structurale dintre ACC bacteriene și umane pentru a proiecta antibiotice specifice pentru ACC bacteriene, în scopul de a minimiza efectele secundare pentru pacienți. Rezultatele promițătoare în ceea ce privește utilitatea unui inhibitor ACC includ descoperirea că șoarecii fără expresie ACC2 au oxidare continuă a acizilor grași, masă grasă redusă și greutate corporală redusă în ciuda aportului crescut de alimente. Acești șoareci sunt, de asemenea, protejați de diabet [12] . Deficiența ACC1 la șoarecii mutanți este letală deja în stadiul embrionar. Cu toate acestea, nu se știe dacă medicamentele care vizează ACC la oameni ar trebui să fie specifice pentru ACC2 [22] .
Firsocostat (anterior GS-976, ND-630, NDI-010976) este un inhibitor alosteric puternic al ACC care acționează asupra domeniului BC al ACC [23] . Firsocostat este dezvoltat de compania farmaceutică Gilead în 2019 (Faza II) [24] ca parte a unui tratament combinat pentru steatohepatita non-alcoolică (NASH), despre care se crede că este o cauză în creștere a insuficienței hepatice [25] .
În plus, inhibitorii ACC selectivi pentru plante sunt utilizați pe scară largă ca erbicide [26] sugerând utilizarea clinică împotriva paraziților Apicomplexa care depind de izoforma ACC derivată din plante [27] , inclusiv malaria .
| Enzime | |
|---|---|
| Activitate | |
| Regulament | |
| Clasificare | |
| Tipuri |
|