Hemoglobinopatii

Versiunea actuală a paginii nu a fost încă revizuită de colaboratori experimentați și poate diferi semnificativ de versiunea revizuită pe 22 septembrie 2020; verificările necesită 9 modificări .
Hemoglobinopatii
Specializare hematologie

Hemoglobinopatiile sunt un grup de afecțiuni și patologii ale sângelui ereditare care afectează în primul rând celulele roșii din sânge . [1] Acestea sunt tulburări monogenice și, în majoritatea cazurilor, sunt moștenite ca trăsături autosomal dominante . [2]

Există două grupe principale de hemoglobinopatii: variantele structurale anormale ale hemoglobinei, cauzate de mutații ale genelor care o codifică și talasemiile , care sunt cauzate de sinteza insuficientă a moleculelor normale de hemoglobină. Principalele varietăți structurale ale hemoglobinei sunt HbS , HbE și HbC . Principalele tipuri de talasemie sunt talasemia alfa și talasemia beta. [3]

Aceste două patologii pot coexista deoarece unele afecțiuni care provoacă anomalii în structurile proteinelor hemoglobinei afectează și sinteza acestora. Unele variante structurale ale hemoglobinei nu provoacă patologie sau anemie și, prin urmare, adesea nu sunt clasificate ca hemoglobinopatii. [4] [5]

Biologia structurală a hemoglobinei

Variantele normale ale hemoglobinelor umane sunt proteine ​​tetramerice care conțin două perechi de lanțuri de globine, fiecare constând dintr-un lanț asemănător alfa (a-like) și unul beta-like (beta-like). Fiecare lanț proteic de globină este asociat cu un fragment de hem care conține fier. De-a lungul vieții, sinteza lanțurilor asemănătoare alfa și beta-like (numite și non-alfa-like) este echilibrată astfel încât raportul lor să fie relativ constant și să nu existe exces de un tip sau altul. [6]

Lanțurile specifice α și β care sunt încorporate în hemoglobină sunt puternic reglate în timpul dezvoltării: 

Clasificarea hemoglobinopatiilor

A) Calitate

Anomalii structurale

Variante ale hemoglobinei: Variantele structurale ale hemoglobinei sunt tulburări calitative de sinteză care duc la modificări în structura (primară, secundară, terțiară și/sau cuaternară) a moleculei de hemoglobină. Cele mai multe modificări ale structurii hemoglobinei nu provoacă boală și sunt cel mai adesea detectate fie întâmplător, fie în timpul screening-ului nou-născutului. Un subset de diferite variante structurale ale hemoglobinei poate provoca patologii severe atunci când este moștenit în stare homozigotă sau heterozigotă complexă în combinație cu alte variații structurale sau mutații care conduc la talasemie. Consecințele clinice ale unor astfel de afecțiuni pot include anemia datorată hemolizei sau policitemiei din cauza modificărilor afinității oxigenului pentru hemoglobina anormală. Exemplele obișnuite de variante de hemoglobină asociate cu hemoliza includ Hb semiluna (Hb S) și Hb C. Variantele de hemoglobină pot fi determinate de obicei folosind teste pe bază de proteine; cu toate acestea, metode bazate pe ADN pot fi necesare pentru a diagnostica variantele cu rezultate ambigue sau neobișnuite ale analizei proteinelor. 

Principalele consecințe funcționale ale sintezei hemoglobinelor cu tulburări structurale pot fi clasificate după cum urmează: 

  • Modificarea proprietăților fizice (solubilitate): Mutațiile obișnuite ale beta-globinei pot modifica solubilitatea moleculei de hemoglobină: Hb S polimerizează la dezoxigenare, în timp ce Hb C cristalizează. [9]
  • Stabilitate redusă a proteinei (instabilitate): Variantele instabile ale hemoglobinei sunt mutații care determină precipitarea spontană a moleculei de hemoglobină sau sub stres oxidativ, ducând la anemie hemolitică. Hemoglobina denaturată precipitată se poate atașa de stratul interior al membranei plasmatice a globulelor roșii (eritrocite) și poate forma corpi Heinz. [zece]
  • Modificarea afinității pentru oxigen: moleculele de Hb cu afinitate mare sau scăzută pentru oxigen au mai multe șanse decât în ​​mod normal să asume o stare relaxată (R, oxi) sau, respectiv, o stare tensionată (T, deoxi). Variantele cu afinitate mare pentru oxigen (starea R) provoacă policitemie (de exemplu, Hb Chesapeake, Hb Montefiore). Variantele cu afinitate scăzută pentru oxigen pot provoca cianoză (de exemplu, Hb Kansas, Hb Beth Israel). [unsprezece]
  • Oxidarea fierului hem: Mutațiile locului de legare a hemului, în special cele care afectează reziduurile de histidină proximale sau distale conservate, pot produce M-hemoglobină, în care atomul de fier din hem este oxidat dintr-o stare feroasă (Fe2+) la o stare trivalentă (Fe3+). ) o afecțiune cu methemoglobinemie rezultată. [unsprezece]

B) Cantitativ

Perturbarea sintezei

Modificarea numărului de copii (de exemplu, ștergerea , duplicarea ) este o cauză genetică comună a tulburărilor cantitative ale hemoglobinei și pot apărea, de asemenea, rearanjamente complexe și fuziuni ale genelor globinei.

  •     Talasemiile sunt defecte cantitative care au ca rezultat o scădere a nivelului unui tip de lanț de globină, creând un dezechilibru în raportul dintre lanțurile de tip alfa și cele de tip beta. După cum s-a menționat mai sus, acest raport este în mod normal strâns reglementat pentru a preveni acumularea de lanțuri de globină în exces de același tip. Lanțurile în exces care nu se integrează în hemoglobină formează complexe nefuncționale care se depun în eritrocite. Acest lucru poate duce la distrugerea prematură a globulelor roșii din măduva osoasă (beta-talasemie) și/sau în sângele periferic (alfa-talasemie). Tipuri:
  •         Alfa
  •         Beta (mari)
  •         Beta (mic)

Variante ale hemoglobinei

Varietățile structurale separate de hemoglobină nu sunt neapărat patologice. De exemplu, hemoglobina Valletta și hemoglobina Marsilia sunt două variante nepatologice ale hemoglobinei.

  • HbS
  • HbC
  • HbE
  • lui Hb Bart
  • Hb D-Punjab
  • HbO (Hb O-Arab)
  • Hb G-Philadelphia
  • Hb H
    • Hb Constant Spring
  • Hb Hasharon
  • Hemoglobină Kenya [12]
  • Hb Korle-Bu
  • Hb Lepore
  • Hb M
  • Hb Kansas [13] [14]
  • Hb N-Baltimore
  • Hb Hope
  • Hb Pisa

Modele de migrare electroforetică

Variantele hemoglobinei pot fi identificate folosind electroforeza pe gel [14] .

Electroforeza alcalina [15]

În electroforeza alcalină, hemoglobinele A2, E=O=C, G=D=S=Lepore, F, A, K, J, Bart, N, I și H sunt situate în ordinea creșterii mobilității.

De obicei, pentru a diagnostica anemia falciformă, hemoglobinele anormale care migrează în poziția S sunt măsurate pentru a vedea dacă hemoglobina precipită în soluția de bisulfit de sodiu.

Electroforeza acidă [15]

Cu electroforeza acidă, mobilitatea hemoglobinei crește în această ordine: F, A=D=G=E=O=Lepore, S și C.

Folosind aceste două metode, se determină variante anormale ale hemoglobinei. De exemplu, Hgb G-Philadelphia va migra cu S în electroforeza alcalină și, respectiv, va migra cu A în electroforeza acidă.

Evoluție

Anumite hemoglobinopatii (și boli asociate, cum ar fi deficitul de glucoză-6-fosfat dehidrogenază ) par să fi conferit un avantaj evolutiv, în special organismelor heterozigote , în zonele endemice pentru malarie . Plasmodia malariană trăiește în interiorul celulelor roșii din sânge, dar le perturbă funcția. La pacienții predispuși la eliminarea rapidă a eritrocitelor, acest lucru poate duce la distrugerea timpurie a celulelor infectate cu parazitul și poate crește șansele de supraviețuire ale purtătorului acestei trăsături. [16]

Funcțiile hemoglobinei
  • Transportul oxigenului de la plămâni la țesuturi: Acest lucru se datorează unei interacțiuni speciale a lanțurilor de globine care permite moleculei să absoarbă mai mult oxigen acolo unde conținutul său este crescut și să elibereze oxigen la o concentrație scăzută de oxigen.
  • Transferul dioxidului de carbon din țesuturi la plămâni: Produsul final al metabolismului tisular este acid, ceea ce crește conținutul de ioni de hidrogen al soluției. Ionii de hidrogen se combină cu bicarbonații pentru a forma apă și dioxid de carbon. Dioxidul de carbon este captat de hemoglobină, care contribuie la această reacție reversibilă.
  • Transportul oxidului de azot: oxidul de azot este un compus vasodilatator. Acest lucru ajută la reglarea răspunsului vascular în perioadele de stres, cum ar fi inflamația.

Diverse anomalii structurale pot duce la oricare dintre următoarele procese patologice [17] :

  • Anemia datorată duratei de viață reduse a celulelor roșii din sânge sau scăderii producției de celule precum hemoglobina S, C și E.
  • Afinitate crescută pentru oxigen: RBC nu eliberează imediat oxigen în condiții hipoxice. Prin urmare, măduva osoasă trebuie să producă mai multe globule roșii, ceea ce duce la dezvoltarea policitemiei și.
  • Hemoglobină instabilă: celulele roșii din sânge sunt ușor distruse de stres, iar hemoliza are loc odată cu posibila dezvoltare a icterului.
  • Methemoglobinemie : Fierul din porțiunea hem a hemoglobinei se oxidează ușor, reducând capacitatea hemoglobinei de a lega oxigenul. Se produce mai multă hemoglobină deoxigenată, iar sângele devine cianotic.

Literatură

  1. ↑ CDC. Cercetarea hemoglobinopatiilor . Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (8 februarie 2019). Preluat: 5 mai 2019.
  2. ↑ Weatherall DJ, Clegg JB. Tulburări ereditare ale hemoglobinei: o problemă de sănătate globală în creștere. Bull Organul Mondial al Sănătății. 2001;79(8):704-712.
  3. ↑ Hemoglobinopatii și talasemie . medicalassistantonlineprograms.org/ .
  4. ↑ Variante ale hemoglobinei . Teste de laborator online . Asociația Americană pentru Chimie Clinică (10 noiembrie 2007). Recuperat la 12 octombrie 2008.
  5. ↑ Huisman THJ. Un program de variante ale hemoglobinei umane . Globin Gene Server . Universitatea de Stat din Pennsylvania (1996). Recuperat la 12 octombrie 2008.
  6. ↑ Weatherall DJ. Noua genetică și practică clinică, Oxford University Press, Oxford 1991.
  7. ↑ Huisman T.H. Structura și funcția hemoglobinelor normale și anormale. În: Bailliere's Clinical Haematology, Higgs DR, Weatherall DJ (Eds), WB Saunders, Londra 1993. p.1.
  8. ↑ Natarajan K, Townes TM, Kutlar A. Tulburări ale structurii hemoglobinei: anemia cu celule falciforme și anomalii asociate. În: Williams Hematology, a 8-a ed., Kaushansky K, Lichtman MA, Beutler E, et al. (Eds), McGraw-Hill, 2010. p.ch.48.
  9. ↑ Eaton, William A. (1990). „Polimerizarea hemoglobinei cu celule falciforme”. Progrese în chimia proteinelor . 40 :63-279. DOI : 10.1016/S0065-3233(08)60287-9 . ISBN  9780120342402 . PMID2195851  . _
  10. ↑ Srivastava P, Kaeda J, Roper D, Vulliamy T, Buckley M, Luzzatto L. Anemia hemolitică severă asociată cu starea homozigotă pentru o variantă de hemoglobină instabilă (Hb Bushwick). Sânge. 1995Sep1;86(5):1977–82.
  11. ↑ 1 2 Percy MJ, Butt NN, Crotty GM, Drummond MW, Harrison C, Jones GL și colab. Identificarea variantelor de hemoglobină cu afinitate mare pentru oxigen în investigarea pacienților cu eritrocitoză. hematologice. 2009Sep1;94(9):1321–2.
  12. ↑ Ibifiri Wilcox, Kevin Boettger, Lance Greene, Anita Malek, Lance Davis. Hemoglobină Kenya compusă din lanțuri de globină de fuziune α și (A γβ), asociate cu persistența ereditară a hemoglobinei fetale  (engleză)  // American Journal of Hematology. — 2009-01. — Vol. 84 , iss. 1 . — P. 55–58 . - doi : 10.1002/ajh.21308 .
  13. ↑ J Bonaventure, A Riggs. Hemoglobină Kansas, o hemoglobină umană cu o substituție neutră de aminoacizi și un echilibru anormal de oxigen  // Journal of Biological Chemistry. — 1968-03. - T. 243 , nr. 5 . — S. 980–991 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1016/s0021-9258(18)93612-4 .
  14. ↑ 1 2 Noile versiuni ale Energy Information Administration (EIA), ianuarie-februarie 1994 . - Oficiul de Informaţii Ştiinţifice şi Tehnice (OSTI), 1994-03-01.
  15. ↑ 1 2 Amer Wahed, Andres Quesada, Amitava Dasgupta. Capitolul 4 - Hemoglobinopatii și talasemii  (engleză)  // Hematologie și coagulare (Ediția a doua) / Amer Wahed, Andres Quesada, Amitava Dasgupta. — Academic Press, 2020-01-01. — P. 51–75 . — ISBN 978-0-12-814964-5 . - doi : 10.1016/b978-0-12-814964-5.00004-8 .
  16. ↑ Jiwoo Ha, Ryan Martinson, Sage K Iwamoto, Akihiro Nishi. Hemoglobina E, malaria și selecția naturală  // Evoluție, Medicină și Sănătate Publică. — 01-01-2019. - T. 2019 , nr. 1 . — S. 232–241 . — ISSN 2050-6201 . - doi : 10.1093/emph/eoz034 .
  17. ↑ B.G. Forget, H.F. Bunn. Clasificarea tulburărilor hemoglobinei  (engleză)  // Cold Spring Harbour Perspectives in Medicine. — 2013-02-01. — Vol. 3 , iss. 2 . — P. a011684–a011684 . - ISSN 2157-1422 . - doi : 10.1101/cshperspect.a011684 .