Acizi micolici

Acizi micolici (din lat.  Myco - ciupercă ) este o denumire generalizată pentru un grup de acizi grași ramificati cu catenă lungă având formula generală R 1 -CHOH-CHR 2 -COOH [1] , cu legături încrucișate, care conține 60-90 atomi de carbon pe moleculă ( C60 - C90 ). Ele sunt o componentă exclusivă a peretelui celular al micobacteriilor , inclusiv Mycobacterium tuberculosis , patogen . Aceștia îndeplinesc o funcție de protecție datorită reactivității scăzute a acestor acizi, care fac suprafața micobacteriilor ceroasă și foarte hidrofobă [1] , precum și foarte rezistentă la influențele externe negative. Acest lucru contribuie la supraviețuirea lor în condiții extreme ( fierbere , dizolvare în acid sulfuric etc.). M.tuberculosis acizii micolici sunt cei mai lungi și au cele mai mari catene laterale (C 20 -C 24 ) [2] . Majoritatea acizilor micolici conțin și diverse grupe funcționale . Au fost izolați pentru prima dată în 1938 de Anderson, Stodola și Lesyuk la Departamentul de Chimie de la Universitatea Yale dintr-un extract de M.tuberculosis [3] .

Structura pe exemplul M. tuberculosis

M. tuberculosis sintetizează trei tipuri principale de acizi micolici: acizi alfa, metoxi și cetomicolic. Sunt acizi grași hidrofobi β-hidroxi cu un lanț lateral lung α-alchilat, dintre care acidul α-micolic este cea mai comună formă (>70%) și este unacid gras cis -diciclopropil. Acizii metoxi-micolici conțin mai multe grupări metoxi și reprezintă aproximativ 10-15% din cantitatea totală de acizi micolici. Acizii ceto-micolici, ale căror molecule conțin mai multe grupe cetonice, reprezintă 10-15% din cantitatea totală de acizi micolici.

Inelul ciclopropan , care face parte din acizii micolici, promovează integritatea structurală și protejează peretele celular de micobacterium de stresul oxidativ [4] .

În stratul interior al membranei exterioare a micobacteriilor, acizii micolici sunt legați covalent de polizaharidul arabinogalactan , formând cu acesta un complex arbinogalactan-micolat. Prin arabinogalactan se leagă de mureină . Stratul exterior este format dintr-o înveliș glicolipidă în care acizii micolici nu sunt legați covalent de polizaharidă [4] .

Biosinteza

Prezența acizilor micolici în M. tuberculosis îl face rezistent la multe tipuri de tratament medicamentos, iar sinteza acestora este absolut necesară pentru supraviețuirea acestui agent patogen. Din acest motiv sinteza acizilor micolici a fost studiată cel mai amănunțit în acest organism [4] [5] . Procesul include cinci etape în următoarea ordine [6] :

• Sinteza acidului gras saturat C26 de către enzima sintază a acidului gras de tip I , care devine ramura α-alchil a acidului micolic;
• Sinteza acidului gras C56 prin sintaza acizilor grași de tip II din care se obține coloana vertebrală de meromicol;
• Introducere în lanțul meromicol al grupărilor funcționale folosind o varietate de ciclopropan sintetaze;
• Reacția de condensare a ramului α și a lanțului meromicol de către enzima poliketid sintaza Pks13, după care are loc reacția finală de sinteza a acizilor micolici - reducerea de către enzima corynebacterium mycolate reductaza A (CmrA) [7] ;
• Conectarea unui reziduu de acid micolic cu arabinogalactan sau alt zahăr, cum ar fi trehaloza , utilizând complexul antigen 85 (Ag85);

Sinteza acizilor grași de tip I și de tip II sunt strâns legate, deoarece primul furnizează substraturi pentru al doilea. Acidul palmitic sintetizat de sintaza I (C 16 ) este transferat la o proteină purtătoare de acil solubilă de către enzima beta-cetoacil-ACP sintază III , după care intră în sintaza acizilor grași de tip II, unde este extins la C 56 cu formarea acidului meromicolic . Inhibitorii acestei enzime sunt acum considerați potenţiale medicamente pentru combaterea tuberculozei .

Funcții

Acizii micolici îndeplinesc următoarele funcții:

• Protector - de clivaj enzimatic, deshidratare, efecte chimice si termice. Reduce eficacitatea antibioticelor hidrofobe . Permite agentului patogen M. tuberculosis să crească în interiorul macrofagelor , ascunzându-l de sistemul imunitar [4] .
• Secretar – implicat în eliberarea factorului de virulență al micobacteriilor (de exemplu, lipoproteina Ag85, M.tuberculosis ) [4] .

Structura chimică a acizilor micolici este strâns legată de virulență și orice modificare a grupurilor funcționale poate duce la inhibarea creșterii in vivo . Mai mult, bacteriile cu mutații în genele responsabile de sinteza acizilor micolici prezintă un tip diferit de pliere a lanțului (agregate de bacterii) decât tipul sălbatic.

Semnificație clinică

Acizii micolici acționează într-un mod neobișnuit asupra proceselor inflamatorii . De exemplu, prin injectarea șoarecilor cu acizi micolici naturali, a fost posibilă suprimarea astmului lor indus artificial și a răspunsului imunitar însoțitor [8] . Cu toate acestea, extractele naturale de acizi micolici sunt foarte eterogene și încă pot provoca inflamații. Pentru teste ulterioare pentru activitatea biologică s-au obținut omologi puri ai diferiților acizi micolici naturali din amestecul natural prin sinteză organică . Una dintre subclase a avut un efect anti-astm foarte eficient, cu un mecanism de acțiune complet nou. Acești compuși sunt în prezent studiati intens. A doua subclasă, dimpotrivă, a declanșat răspunsul imun ( T-helpers 1 și T-helpers 17 ), astfel încât aceste substanțe sunt acum planificate să fie utilizate ca adjuvanți pentru dezvoltarea vaccinului .

Un studiu internațional multicentric a arătat că delamanid , un medicament nou din clasa nitrodihidroimidazooxazolului, inhibă sinteza acidului micolic și crește conversia culturii în tratamentul tuberculozei multirezistente pe o perioadă de 2 luni [9] .

Acizi micolici Rhodococcus

Acizii micolici ai membrilor genului Rhodococcus diferă în anumite privințe de cei ai M. tuberculosis . Nu au grupe funcționale, ci au mai multe legături duble . Există două profiluri de acid micolic ale Rhodococcus . Primul include acizi grași cu un lanț lung de 28 până la 46 de atomi de carbon și 0 - 1 legătură nesaturată. Al doilea include acizi grași cu 34-54 atomi de carbon cu 0-4 legături nesaturate [10] .

Note

1. ↑ 1 2 Schlegel G. Microbiologie generală. - M . : Mir, 1987. - S. 97. - 567 p.
2. ↑ Katsube T, Matsumoto S, Takatsuka M, Okuyama M, Ozeki Y, Naito M, Nishiuchi Y, Fujiwara N, Yoshimura M, Tsuboi T, Torii M, Oshitani N, Arakawa T, Kobayashi K. J Bacteriol 2007 nov; 189(22): 8241-8249
3. ↑ de Souza Marcus Vinícius Nora , Ferreira Marcelle de Lima , Pinheiro Alessandra Campbell , Saraiva Maurício Frota , de Almeida Mauro Vieira , Valle Marcelo Siqueira. Sinteza și aspectele biologice ale acizilor micolici: o țintă importantă împotriva Mycobacterium tuberculosis  // The Scientific World JOURNAL. - 2008. - T. 8 . - S. 720-751 . - ISSN 1537-744X . - doi : 10.1100/tsw.2008.99 .
4. ↑ 1 2 3 4 5 Takayama K., Wang C., Besra GS Pathway to Synthesis and Processing of Mycolic Acids in Mycobacterium tuberculosis   // Clinical Microbiology Reviews : jurnal. - 2005. - Vol. 18 , nr. 1 . - P. 81-101 . - doi : 10.1128/CMR.18.1.81-101.2005 . — PMID 15653820 .
5. ↑ Raman, K.; Rajagopalan, P.; Chandra, N. Flux Balance Analysis of Mycolic Acid Pathway: Targets for Anti-Tubercular Drugs  // PLoS Computational Biology  : journal  . - 2005. - Vol. 1 , nr. 5 . — P.e46 _ - doi : 10.1371/journal.pcbi.0010046 . — PMID 16261191 .
6. ↑ Bhatt A., Molle V., Besra GS, Jacobs WR, Kremer L. Enzimele de condensare Mycobacterium tuberculosis FAS-II  : //rolul lor în biosinteza acidului micolic, rezistența la acid, patogeneza și în dezvoltarea viitoare a medicamentelor - 2007. - Vol. 64 , nr. 6 . - P. 1442-1454 . - doi : 10.1111/j.1365-2958.2007.05761.x . — PMID 17555433 .
7. ↑ David J., Lea-Smith J James S. Pyke, Dedreia Tull, Malcolm J. McConville, Ross L. Coppel, Paul K. Crellin. Reductaza care catalizează sinteza motivului micolic este necesară pentru atașarea eficientă a acizilor micolici la arabinogalactan  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2007. - Vol. 282 , nr. 15 . - P. 11000-11008 . - doi : 10.1074/jbc.M608686200 . — PMID 17308303 .
8. ↑ Korf, JE; Pynaert, G.; Tournoy, K.; Boonefaes, T.; Van Oosterhout, A.; Ginneberge, D.; Haegeman, A.; Verschoor, JA; DeBaetselier, P.; Grooten, J. Reprogramarea macrofagelor de către acidul micolic promovează un răspuns tolerogen în astmul experimental  // American  Journal of Respiratory and Critical Care Medicine : jurnal. - 2006. - Vol. 174 , nr. 2 . - P. 152-160 . - doi : 10.1164/rccm.200507-1175OC . — PMID 16675779 .
9. ↑ Gler, M.T.; Skripconoka, V.; Sanchez-Garavito, E.; Xiao, H.; Cabrera-Rivero, JL; Vargas-Vasquez, D.E.; Gao, M.; Awad, M.; Park, S.K.; Shim, T.S.; Suh, GY; Danilovits, M.; Ogata, H.; Kurve, A.; Chang, J.; Suzuki, K.; Tupasi, T.; Koh, WJ; Seaworth, B.; Geiter, LJ; Wells, CD Delamanid pentru tuberculoza pulmonară multirezistentă  (engleză)  // New England Journal of Medicine  : jurnal. - 2012. - Vol. 366 , nr. 23 . - P. 2151-2160 . - doi : 10.1056/NEJMoa1112433 . — PMID 22670901 .
10. ↑ Sutcliffe, LC, Brown, AK și Dover, LG (2010). Învelișul celulei rodococice: compoziție, organizare și biosinteză. Microbiol Monogr 16: 29-71.