Stresul oxidativ (oxidative stress, din engleză oxidative stress ) este procesul de deteriorare celulară ca urmare a oxidării [1] . Stresul oxidativ reflectă un dezechilibru între manifestările speciilor reactive de oxigen (ROS) din organism și capacitatea sistemului biologic de a se curăța de intermediarii de reacție în timp util și de a restabili daunele cauzate. Încălcarea statutului redox al celulelor duce la consecințe toxice prin producerea de peroxizi și radicali liberi , care dăunează tuturor componentelor celulelor, inclusiv proteinele, lipidele și ADN-ul . Stresul oxidativ în timpul metabolismului oxidativ provoacă leziuni chimice și rupe firele de ADN. Daunele chimice sunt mai des indirecte și apar din vina ROS, cum ar fi O 2 - ( radical superoxid ), OH ( radical hidroxil ) și H 2 O 2 ( peroxid de hidrogen ) [2] . Mai mult, unele specii reactive de oxigen îndeplinesc funcția de mediatori de semnalizare redox în celule. Rezultă că stresul oxidativ poate perturba mecanismele normale de transducție a semnalului în celulă .
Toate formele de viață mențin un mediu de regenerare în celulele lor. „Starea redox” celulară este menținută de enzime specializate ca urmare a unei surse constante de energie. Încălcarea acestui statut determină niveluri crescute de specii reactive de oxigen toxice, cum ar fi peroxizii și radicalii liberi . Ca rezultat al acțiunii speciilor reactive de oxigen, componente celulare atât de importante precum lipidele și ADN-ul sunt oxidate.
La om, stresul oxidativ este cauza sau o componentă importantă a multor boli grave, precum ateroscleroza [3] [4] , hipertensiunea [5] , boala Alzheimer [6] [7] , diabetul [8] , infertilitatea [9] [10] , și este, de asemenea, una dintre componentele sindromului de oboseală cronică [11] și a procesului de îmbătrânire [12] . În unele cazuri, totuși, stresul oxidativ este folosit de organism ca mecanism de apărare. Sistemul imunitar uman folosește stresul oxidativ pentru a lupta împotriva agenților patogeni , iar unele specii reactive de oxigen pot servi ca mediatori de transducție a semnalului [13] [14] [15] .
Din punct de vedere chimic, stresul oxidativ este o creștere semnificativă a potențialului redox celular sau o scădere semnificativă a capacității de reducere a perechilor redox celulare, cum ar fi glutationul oxidat/redus . Efectul stresului oxidativ depinde de severitatea severității acestuia. Celulele pot reveni la starea lor inițială cu tulburări minore. Cu toate acestea, stresul oxidativ mai pronunțat provoacă moartea celulelor.
În corpul uman, reacțiile [9] ale lui Fenton și Haber-Weiss care generează radicali hidroxil sunt cele mai frecvente .
Cea mai periculoasă parte a stresului oxidativ este formarea de specii reactive de oxigen (ROS), care includ radicali liberi și peroxizi . Unul dintre cele mai puțin reactive ROS, superoxidul , spontan sau în prezența metalelor de tranziție se transformă în altele mai agresive ( radical hidroxil etc.), care pot provoca deteriorarea multor componente celulare - lipide , ADN și proteine (ca urmare a acestora ). oxidare). Majoritatea ROS sunt produse în mod constant în celulă, dar nivelurile lor sunt în mod normal atât de scăzute încât celula fie le inactivează cu sistemul său antioxidant, fie înlocuiește moleculele deteriorate. Astfel, ROS produse ca produse secundare ale metabolismului celular normal (în principal din cauza scurgerii mici de electroni în lanțul respirator mitocondrial , precum și a altor reacții din citoplasmă ) nu provoacă leziuni celulare. Cu toate acestea, nivelul de ROS care depășește capacitățile de protecție ale celulei provoacă tulburări celulare grave (de exemplu, epuizarea ATP ) și, ca urmare, distrugerea celulelor. În funcție de puterea stresului, celulele pot muri ca urmare a apoptozei , când conținutul intern al celulei are timp să se degradeze în produse de degradare netoxice sau ca urmare a necrozei , când puterea stresului oxidativ este prea mare. . În necroză, membrana celulară este perturbată și conținutul celulei este eliberat în mediu, ceea ce poate duce la deteriorarea celulelor și țesuturilor din jur.
Există două tipuri de radiații electromagnetice: ionizante și neionizante . Radiația neionizantă include trei intervale de frecvență; static (0 Hz), gamă de frecvență extrem de joasă (<300 Hz), gamă de frecvență intermediară (300 Hz - 10 MHz) și gamă de frecvență radio, inclusiv RF și microunde (10 MHz până la 300 GHz). Câmpurile electromagnetice de joasă frecvență suficient de puternice pot provoca mai multe daune sistemelor corpului, deoarece aceste frecvențe sunt apropiate de intervalul fiziologic [ termen necunoscut ] și, prin urmare, suprapunerea lor poate distorsiona procesele biologice care au loc. [16]
Câmpul electromagnetic sporește generarea de specii reactive de oxigen și, prin urmare, cu suficient[ ce? ] puterea are un efect devastator asupra diferitelor organele celulare, cum ar fi ADN-ul mitocondrial al spermatozoizilor. [16]
Impactul EMR puternic asupra barierei sânge-testiculare poate afecta permeabilitatea acesteia, ceea ce duce la generarea de anticorpi antispermatozoizi (ASA), care sunt un element cheie al fertilităţii masculine, [16] ASA este asociat cu stresul oxidativ la spermatozoizi, care perturbă capacitatea, reacția acrozomală și provoacă fragmentarea ADN-ului . [9]
În experimente pe animale, au fost studiate EMF 50 și 60 Hz. Impactul unui puternic[ cât? ] EMF, ca și lumina, afectează direct glanda pineală , afectând efectul biologic al melatoninei[ clarifica ] . Melatonina reglează ritmurile hormonilor de eliberare a gonadotropinei din hipotalamus, afectând hormonul foliculostimulant (FSH) și hormonul luteinizant (LH) [16] și, de asemenea, reduce eficient stresul oxidativ. [17] Acest lucru poate modifica producția de hormoni sexuali, ducând la modificări ale spermatogenezei și masculinizării . [16]
Leziunile cauzate de radiații asupra celulelor vii se datorează în mare parte formării de radicali liberi. Biomolecula cel mai frecvent deteriorată din cauza radiațiilor ionizante este ADN-ul. Expunerea la radiații ionizante este considerată cancerigenă. [17]
Cercetătorii sugerează că stresul oxidativ joacă un rol cheie în dezvoltarea bolilor neurodegenerative , inclusiv boala Lou Gehrig (ALS sau boala neuronului motor), Parkinson, Alzheimer, Huntington, depresie și scleroza multiplă [18] [19] . De asemenea, consecințele sale pot fi urmărite în tulburările de neurodezvoltare, precum tulburările din spectrul autismului [20] . Dovezile indirecte din monitorizarea biomarkerilor, cum ar fi speciile reactive de oxigen și producția de specii reactive de azot (ANS) indică faptul că daunele oxidative sunt implicate în patogeneza acestor boli [21] [22] , în timp ce stresul oxidativ cumulativ în respirația cu disfuncție mitocondrială și leziunile mitocondriale sunt asociate cu dezvoltarea bolii Alzheimer, Parkinson și a altor boli neurodegenerative [23] .
Se crede că stresul oxidativ este asociat cu unele boli cardiovasculare, deoarece oxidarea LDL în endoteliul vascular acționează ca un precursor al formării plăcii. Stresul oxidativ este implicat în cascada ischemică din cauza leziunii de reperfuzie miocardică urmată de hipoxie . Această cascadă de tulburări include atât accidente vasculare cerebrale, cât și atacuri de cord. În plus, stresul oxidativ contribuie la dezvoltarea sindromului de oboseală cronică (SFC) [24] . Stresul oxidativ contribuie, de asemenea, la deteriorarea țesuturilor de la expunerea la radiații, otrăvirea cu oxigen și diabetul. În cancerele hematologice precum leucemia, efectele stresului oxidativ pot fi bidirecționale. Speciile reactive de oxigen afectează funcția celulelor imune și permit celulelor leucemice să evite recunoașterea de către sistemul imunitar. Pe de altă parte, un nivel ridicat de stres oxidativ are un efect toxic selectiv asupra celulelor canceroase [25] [26] .
Stresul oxidativ este probabil implicat în dezvoltarea cancerului legată de vârstă. Speciile reactive de oxigen , care apar ca urmare a stresului oxidativ, dăunează direct ADN-ului și, prin urmare, sunt mutageni. În plus, ele suprimă apoptoza și promovează proliferarea, invazia și metastaza [27] . Bacteria infecțioasă Helicobacter pylori , care sporește producția de specii reactive de oxigen și azot în stomac, este, de asemenea, implicată activ în dezvoltarea cancerului gastric [28] .
Nu există o opinie bine stabilită despre utilizarea antioxidanților pentru prevenirea anumitor boli [29] . Într-un grup cu risc ridicat, cum ar fi fumătorii, dozele mari de beta-caroten au provocat dezvoltarea cancerului pulmonar, deoarece dozele mari de beta-caroten, cuplate cu o presiune parțială mare a oxigenului cauzată de fumat, au un efect pro-oxidant. , și un efect antioxidant numai la presiune scăzută a oxigenului [30 ] [31] . În grupurile cu un risc mai scăzut de morbiditate, vitamina E a redus riscul de a dezvolta boli cardiovasculare [32] . În timp ce alimentele bogate în vitamina E protejează împotriva bolilor coronariene la bărbații și femeile de vârstă mijlocie până la vârstnici, suplimentele alimentare duc la o mortalitate crescută, insuficiență cardiacă și accident vascular cerebral hemoragic. Asociația Americană a Inimii recomandă consumul de alimente cu vitamine antioxidante și alți nutrienți benefici, dar avertizează împotriva suplimentelor de vitamina E din cauza riscului de a dezvolta boli cardiace și vasculare [33] . Utilizarea vitaminei E în alte boli, cum ar fi boala Alzheimer, duce, de asemenea, la rezultate mixte [34] [35] . Deoarece sursele alimentare conțin simultan o mare varietate de carotenoizi, tocoferoli și tocotrienoli de grup E, studiile epidemiologice post-hoc ale consumului de alimente întregi diferă de experimentele artificiale cu substanțe individuale. Medicamentul NXY-059 de la AstraZeneca pentru eliminarea radicalilor liberi s-a dovedit a fi eficient în tratamentul accidentului vascular cerebral [ 36] .
Stresul oxidativ (conform teoriei radicalilor liberi a imbatranirii lui Denham Harman) contribuie la procesul de imbatranire al organismului. Deși există dovezi puternice care susțin această idee de la organismele model Drosophila melanogaster (musca fructelor) și Caenorhabditis elegans (nematodul solului) [37] [38] , descoperirile recente din laboratorul lui Michael Ristow arată că stresul oxidativ crește durata de viață a Caenorhabditis elegans peste datorită inducerii unei reacții secundare la o concentrație inițial crescută de specii reactive de oxigen [39] . La mamifere, situația este și mai complicată [40] [41] [42] . Rezultatele studiilor epidemiologice recente susțin procesul de mitohormeză, dar o meta-analiză din 2007 a studiilor cu un risc scăzut de părtinire (randomizate, orbite, urmărite) a arătat că unele suplimente alimentare cu antioxidanți populare (vitamina A, beta-caroten și vitamina E) cresc riscul de mortalitate (deși studiile cu un nivel scăzut de obiectivitate spun contrariul) [43] .
Departamentul Agriculturii al Statelor Unite (USDA) a eliminat tabelul capacității de captare a radicalilor liberi (indicele ORAC) din Lista Alimentelor Favorite 2 (2010), deoarece nu a putut găsi dovezi convingătoare că concentrația de antioxidanți din alimente este echivalentă cu antioxidantul ulterior efect asupra organismului [44] .
Metalele precum fierul, cuprul, cromul, vanadiul și cobaltul participă la un ciclu redox în care un electron poate fi donat sau donat de un metal. Această acțiune catalizează formarea de radicali liberi și ROS [45] . Prezența unor astfel de metale în sistemele biologice într-o formă necomplicată (nu într-o proteină sau alt complex de metal protector) poate crește semnificativ nivelul de stres oxidativ. Se crede că aceste metale induc reacția Fenton și Haber-Weiss în care radicalul hidroxil este generat din peroxid de hidrogen. Radicalul hidroxil modifică apoi aminoacizii. De exemplu, meta - tirozina și orto-tirozina sunt formate prin hidroxilarea fenilalaninei . Alte reacții includ peroxidarea lipidelor și oxidarea bazelor nucleice. Oxidările catalizate de metal provoacă, de asemenea, modificări ireversibile ale R (Arg), K (Lys), P (Pro) și T (The). Daunele oxidative excesive duce la degradarea sau agregarea proteinelor [46] [47] .
Reacția metalelor de tranziție cu proteinele oxidate de ROS sau APA poate produce derivați reactivi care se acumulează și contribuie la îmbătrânire și boli. De exemplu, la pacienții cu boala Alzheimer, lipidele și proteinele peroxidate se acumulează în lizozomii celulelor creierului [48] .
Alături de catalizatorii-metale transformărilor redox, unele substanțe organice sunt, de asemenea, capabile să producă specii reactive de oxigen. Cele mai importante componente ale acestei clase sunt chinone. Chinonele pot intra în procese redox cu semichinone și hidrochinone înrudite, în unele cazuri catalizând producția de superoxid din oxigen molecular sau peroxid de hidrogen din superoxid.
Sistemul imunitar profită de efectele dăunătoare ale oxidanților, transformând producția de agenți oxidanți într-un element cheie în mecanismul de distrugere a agenților patogeni. Astfel, fagocitele activate produc ROS și specii reactive de azot. Acestea includ superoxidul (•O−2), oxidul nitric (•NO) și un derivat de peroxinitrit deosebit de reactiv (ONOO-) [49] . Deși utilizarea acestor substanțe extrem de active în activitatea citotoxică a fagocitelor provoacă leziuni ale țesuturilor gazdă, nespecificitatea acțiunii acestor oxidanți este un avantaj, deoarece afectează aproape toate părțile celulei țintă [50] , ceea ce previne agentul patogen de a evita această parte a răspunsului imun prin mutarea țintei cu o singură moleculă.
Fragmentarea ADN-ului spermatozoizilor este un factor etiologic important în infertilitatea masculină, deoarece bărbații cu un nivel ridicat de fragmentare ADN-ului reduc semnificativ șansele de concepție [51] . Stresul oxidativ este cauza principală a fragmentării ADN-ului spermatozoid [51] . Niveluri ridicate ale markerului 8-OHdG , care indică deteriorarea oxidativă a ADN-ului, au fost asociate cu anomalii ale spermei și infertilitate masculină [52] .
Șobolanii model pentru studierea mecanismelor îmbătrânirii premature în condiții de stres oxidativ au avut leziuni mai mari ale ADN-ului în neocortex și hipocamp decât șobolanii de control în timpul îmbătrânirii normale [53] . Numeroase studii confirmă că concentrația unui produs al stresului oxidativ, markerul 8-OHdG, crește odată cu vârsta în ADN-ul cerebral și muscular la șoareci, șobolani, gerbili și oameni [54] . Pentru mai multe informații despre asocierea leziunilor oxidative ADN cu îmbătrânirea, consultați articolul despre teoria mutațională a îmbătrânirii. Cu toate acestea, oamenii de știință au descoperit recent că antibioticul fluorochinol Enoxacin atenuează semnele îmbătrânirii și crește durata de viață la nematozii C. elegans prin inducerea stresului oxidativ [55] .
Catastrofa de oxigen , care a început odată cu apariția determinată biologic a oxigenului în atmosfera Pământului, a avut loc acum aproximativ 2,45 miliarde de ani. Se pare că creșterea concentrației de oxigen din cauza fotosintezei cianobacteriene în micromediile antice a avut un efect toxic puternic asupra biotei înconjurătoare. În aceste condiții, presiunea selectivă a stresului oxidativ a declanșat transformarea evolutivă a descendenței arheale în primele eucariote [56] . Este probabil ca stresul oxidativ să fi apărut în combinație cu alte stresuri de mediu (cum ar fi radiațiile ultraviolete și/sau desicarea) care au stimulat selecția naturală. S-a sugerat că presiunea selectivă pentru a repara eficient deteriorarea oxidativă a ADN-ului a contribuit la evoluția modelelor de împerechere eucariote, ducând la caracteristici precum fuziunea celulară, mișcările cromozomilor mediate de citoscheletul și apariția membranei nucleare [56] . Astfel, evoluția împerecherii meiotice și eucariogeneza au fost inseparabile de procesele care au evoluat pentru a facilita repararea leziunilor oxidative ale ADN-ului [56] [57] [58] .
S-a sugerat că stresul oxidativ poate juca un rol critic în determinarea complicațiilor cardiace în COVID-19 [59] .