Dezintegrarea ARNm mediată de nonsens ( NMD ) este unul dintre numeroasele sisteme celulare citoplasmatice care controlează calitatea ARNm . Calea NMD scindează ARNm care conțin codoni stop în locuri greșite (în cadre de citire deschise ) și, prin urmare, sunt greșite . Astfel, NMD protejează celula de sinteza proteinelor trunchiate care pot fi periculoase pentru celulă [1]. Prin reglarea expresiei genelor, NMD este implicată în procese celulare precum creșterea și proliferarea , răspunsul la stres sau invazia virală , reglează imunitatea dobândită , activitatea neuronală și comportamentul [2] .
Degradarea mediată de nonsens are implicații clinice importante. În primul rând, ameliorează simptomele multor boli ereditare, împiedicând sintetizarea proteinelor defecte. În al doilea rând, mutațiile în diferite proteine care reglează NMD pot duce la tulburări grave în dezvoltarea sistemului nervos , în plus, acestea sunt asociate cu dezvoltarea unor tumori specifice [2] .
Este posibil ca dezintegrarea mediată de prostii să fi jucat un rol extrem de important în evoluția eucariotelor, permițându-le să stăpânească noi gene formate în timpul rearanjamentelor ADN-ului , deoarece a făcut posibilă alegerea pentru traducere numai a acelor ARNm care pot da naștere la lungimea completă. proteine [1] .
NMD a fost descris inițial în drojdia Saccharomyces cerevisiae și nematodul Caenorhabditis elegans , dar până în prezent, această cale a fost găsită în toate celulele eucariote studiate , iar proteinele cheie ale acestui mecanism sunt conservate de la drojdie la om . Multă vreme s-a crezut că NMD acționează doar ca un mecanism de protecție care împiedică sinteza proteinelor defecte, dar mai târziu s-a descoperit că o proporție semnificativă de ARNm de tip sălbatic pot fi substratul său . Prin urmare, dezintegrarea mediată de nonsens ar trebui considerată nu numai ca un mecanism de protecție, ci și ca un mecanism fundamental de reglare post-transcripțională a expresiei genelor la eucariote [2] .
Dezintegrarea mediată de nonsens este activată de transportul ARNm de la nucleu la citosol . Când capătul 5’ al ARNm iese din porul nuclear , un ribozom se leagă de acesta , pornind translația proteinei. În același timp , complexul de joncțiune a exonilor ( EJC ) asociat cu ARNm la fiecare loc de îmbinare este deplasat de ribozomul în mișcare. Deoarece codonul stop este în mod normal situat la sfârșitul ultimului exon, nu ar trebui să existe EJC după acesta pe ARNm. ARNm care fac acest lucru sunt eliberate în citosol, unde traducerea lor este finalizată. Dacă, dimpotrivă, ribozomul se oprește la un codon de oprire prematur, atunci ARNm continuă să transporte EJC. Astfel de ARNm suferă o degradare imediată. Astfel, dezintegrarea mediată de nonsens asigură controlul ARNm la ieșirea lor din nucleu [3] .
Degradarea mediată de nonsens poate atenua manifestările multor boli ereditare la indivizii purtători de o alelă normală și o alelă mutantă care conține mutația nonsens . Astfel de mutații care modifică structura proteinelor reprezintă aproximativ 15% din toate mutațiile punctuale asociate cu bolile ereditare. Transcrierile care codifică proteine aberante vor fi degradate de-a lungul căii NMD și nu vor avea un efect toxic asupra celulei [4] . În plus, eficacitatea NMD poate fi direct legată de severitatea simptomelor și de rezultatul bolii [2] .
După cum sa menționat mai sus, mutațiile în diferite proteine care reglează NMD pot fi asociate cu tulburări de neurodezvoltare și cu o serie de cancere [2] .