CCL2

CCL2 (CC motiv ligand 2) sau MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein 1) este o citokină care aparține grupului de chemokine CC (β-chemokine). Este cel mai puternic factor al chemotaxiei monocitelor la mamifere , controlează ieșirea celulelor din organele hematopoietice , traficul acestora către focarele de inflamație .

Secvența de aminoacizi a hMCP-1 [1] : QPDAINAPVT CC YNFTNRKISVQRLASYRRITSSK C PKEAVIFKTIVAKEI C ADPKQKWVQDSMDHLDKQTQTPKT (76 de resturi).

Obținut pentru prima dată în 1989 din linii celulare tumorale . [2] [3] hMCP-1 are o masă atomică în forma sa neglicozilată de 8685 Da . [4] Structura cuaternară a unei proteine ​​recombinante poate varia foarte mult: formele P și I se disting în funcție de varianta de cristalizare moleculară . [5] Precursorul MCP-1 include o proteină semnal de 23 de aminoacizi și peptida finală. În procesul de glicozilare , masa moleculei poate crește până la 15 kDa , în timp ce potențialul său de ligand scade oarecum.

O gamă largă de celule poate fi sursa sintezei CCL2 : fibroblaste , monocite și macrofage , endoteliocite , leiomiocite , cardiorabdomiocite , celule epiteliale corticale ale rinichiului , celule Caco-2 , keratinocite , HEP-2, celule epiteliale intestinale , celule epiteliale intestinale. , osteoblaste , adipocite hepatice , condrocite , melanocite , celule luteale , mezoteliocite, celule stromale ale măduvei osoase , astrocite , celule ale altor linii tumorale (glioame, histiocitoame, astrocitoame etc). [6] [7] [8]

Interacțiuni cu receptori

Receptorul adecvat , proteina CCR2 , este reprezentat de șapte domenii elicoidale , cuplate la o proteină G heterotrimerică localizată transmembranară (grup GPCR). [9]

Pentru a iniția chimiotaxia , după activarea obligatorie a subunității α a proteinei G, este necesar să se elibereze subunitățile β și γ ale proteinei G legate de dimer , urmată de activarea directă a fosfolipazei C specifice fosfoinozitidei ( PLC). PLC sintetizează inozitol-1,4,5-trifosfat și determină o creștere dependentă de agonist a concentrației ionilor de calciu în celulă (doar CCR2B). [10] [11]

Studiile structurale și funcționale au arătat că capătul N-terminal al peptidei interacționează cu receptorul. [12] [13] [14] [15] [16] Fragmentul 13-35 participă, de asemenea, la interacțiunea cu receptorul. [17]

Semnalele mediate de receptorii de chemokine sunt scurte și tranzitorii. Terminarea receptorului este realizată prin fosforilarea mai multor puncte C-terminale ale proteinei G, desensibilizarea omoloagă și heterologă și internalizarea ulterioară . Internalizarea complexului ligand-receptor este urmată de degradarea lui progresivă de către enzimele lizozomale .

Sistemul de interacțiune dintre liganzi și receptori este foarte redundant. S- a identificat activitatea promiscuă a trei receptori, pe lângă CCR2, capabili să răspundă la CCL2: D6 (receptor de non-semnalizare Decoy 6, CCBP2/CCR9), DARC (receptor antigen Duffy) și US28 (receptor proteic HCMV). [optsprezece]

Rezultatul activării receptorului CCR2 poate fi fie proinflamator (mediat de celulele T prezentatoare de antigen și celulele T ) fie antiinflamator (mediat de celulele T reglatoare). Cel mai studiat este procesul de recrutare și transport al monocitelor din măduva osoasă către focarele inflamatorii sub influența chimiotaxiei CCL2. Traficul celular este întotdeauna direcționat de-a lungul gradientului de creștere a concentrației de chemokine.

Genetica

Gena care codifică hCCL2 este localizată pe cromozomul 17 (17q11.2-q21.1). La om, au fost descrise o serie de polimorfisme pentru genele CCR2 și CCL2, dar evaluările influenței lor asupra proceselor fiziologice în sănătate și boală sunt contradictorii. [19] [20] [21] [22]

Semnificație clinică

CCL2 este larg implicat în procesele normofiziologice ( erupție dentară , nocicepție , angiogeneză etc.) și fiziopatologice din organism, participând la dezvoltarea psoriazisului , artritei reumatoide și aterosclerozei [23] [24] , leziuni ale SNC [25] [26] [27] , tumorigeneză [28] [29] , rezistență la insulină [30] , nefropatie [31] , astm bronșic [32] , SIDA [33] [34] , tuberculoză [35] , cardiopatie ischemică [36] , ficat fibroza [37] , o serie de alte tipuri de patologie.

Sunt disponibile sisteme de testare pentru detectarea CCL2 ( ELISA ). Concentrația în serul sanguin este normală - 228-475 pg/ml.

Link -uri

• Ligandul 2 al chemokinei CCL2 (motiv CC) , NCBI.

Note

1. ↑ Proteina chimioatractantă monocită umană 1, CCL2 umană
2. ^ Yoshimura T. , Yuhki N. , Moore SK , Appella E. , Lerman MI , Leonard EJ Human monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1). Clonarea cADN-ului de lungime completă, expresia în leucocite mononucleare din sânge stimulate de mitogeni și asemănarea secvenței cu gena de competență a șoarecelui JE. (Engleză)  // Litere FEBS. - 1989. - Vol. 244, nr. 2 . - P. 487-493. — PMID 2465924 .  
3. ↑ Matsushima K. , Oppenheim JJ Interleukin 8 și MCAF: noi citokine inflamatorii inductibile de IL 1 și TNF.  (engleză)  // Citokină. - 1989. - Vol. 1, nr. 1 . - P. 2-13. — PMID 2491503 .
4. ↑ Van Coillie E. , Van Damme J. , Opdenakker G. The MCP/eotaxin subfamily of CC chemokines.  (engleză)  // Citokine și recenzii ale factorilor de creștere. - 1999. - Vol. 10, nr. 1 . - P. 61-86. — PMID 10379912 .
5. ↑ Lubkowski J. , Bujacz G. , Boqué L. , Domaille PJ , Handel TM , Wlodawer A. Structura MCP-1 în două forme de cristal oferă un exemplu rar de interacțiuni cuaternare variabile.  (Engleză)  // Nature structural biology. - 1997. - Vol. 4, nr. 1 . - P. 64-69. — PMID 8989326 .
6. ^ Cushing SD , ​​Berliner JA , Valente AJ , Territo MC , Navab M. , Parhami F. , Gerrity R. , Schwartz CJ , Fogelman AM. . (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1990. - Vol. 87, nr. 13 . - P. 5134-5138. — PMID 1695010 .  
7. ^ Brown Z. , Strieter RM , Neild GH , Thompson RC , Kunkel SL , Westwick J. Antagonistul receptorului IL-1 inhibă generarea peptidei chimiotactice monocite 1 de către celulele mezangiale umane.  (engleză)  // Kidney international. - 1992. - Vol. 42, nr. 1 . - P. 95-101. — PMID 1386129 .
8. ^ Barna BP , Pettay J. , Barnett GH , Zhou P. , Iwasaki K. , Estes ML Reglarea exprimării proteinei-1 chemoatractante monocite în astrocitele umane adulte non-neoplazice este sensibilă la factorul de necroză tumorală (TNF) sau anticorpul la 55. -kDa receptor TNF. (engleză)  // Jurnal de neuroimunologie. - 1994. - Vol. 50, nr. 1 . - P. 101-107. — PMID 8300851 .  
9. ↑ Thelen M. , Baggiolini M. Este dimerizarea receptorilor de chemokine relevantă din punct de vedere funcțional?  (Engleză)  // Science's STKE: mediu de cunoștințe privind transducția semnalului. - 2001. - Vol. 2001, nr. 104 . - P. 34. - doi : 10.1126/stke.2001.104.pe34 . — PMID 11604547 .
10. ↑ Sanders SK , Crean SM , Boxer PA , Kellner D. , LaRosa GJ , Hunt SW 3rd. Diferențele funcționale dintre receptorul A al proteinei chemotactice monocite-1 și receptorul B al proteinei chemotactice monocitelor-1 sunt exprimate într-o celulă T Jurkat.  (engleză)  // Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2000. - Vol. 165, nr. 9 . - P. 4877-4883. — PMID 11046012 .
11. ↑ Cho ML , Yoon BY , Ju JH , Jung YO , Jhun JY , Park MK , Park SH , Cho CS , Kim HY Expresia CCR2A, o izoformă a receptorului MCP-1, este crescută de MCP-1, ligand CD40 și TGF -beta în fibroblaste ca sinoviocitele pacienților cu RA.  (engleză)  // Medicină experimentală și moleculară. - 2007. - Vol. 39, nr. 4 . - P. 499-507. - doi : 10.1038/emm.2007.55 . — PMID 17934338 .
12. ^ Clark-Lewis I. , Schumacher C. , Baggiolini M. , Moser B. Relații structura-activitate ale interleukinei-8 determinate folosind analogi sintetizați chimic. Rolul critic al reziduurilor NH2-terminale și dovezi pentru decuplarea chemotaxiei neutrofilelor, exocitozei și activităților de legare la receptor. (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 1991. - Vol. 266, nr. 34 . - P. 23128-23134. — PMID 1744111 .  
13. ^ Gong JH , Clark-Lewis I. Antagoniști ai proteinei chemoatractante monocite 1 identificați prin modificarea reziduurilor NH2-terminale critice funcțional.  (engleză)  // Jurnalul de medicină experimentală. - 1995. - Vol. 181, nr. 2 . - P. 631-640. — PMID 7836918 .
14. ↑ Steitz SA , Hasegawa K. , Chiang SL , Cobb RR , Castro MA , Lobl TJ , Yamada M. , Lazarides E. , Cardarelli PM Mapping of MCP-1 functional domains prin analiza peptidelor și mutageneza site-directed.  (Engleză)  // Litere FEBS. - 1998. - Vol. 430, nr. 3 . - P. 158-164. — PMID 9688530 .
15. ↑ Jarnagin K. , Grunberger D. , Mulkins M. , Wong B. , Hemmerich S. , Paavola C. , Bloom A. , Bhakta S. , Diehl F. , Freedman R. , McCarley D. , Polsky I. , Ping -Tsou A. , Kosaka A. , Handel TM Identificarea reziduurilor de suprafață ale proteinei chemotactice monocite 1 care afectează semnalizarea prin receptorul CCR2.  (engleză)  // Biochimie. - 1999. - Vol. 38, nr. 49 . - P. 16167-16177. — PMID 10587439 .
16. ^ Sheikine Y. , Hansson GK Chemokines and atherosclerosis.  (engleză)  // Analele medicinei. - 2004. - Vol. 36, nr. 2 . - P. 98-118. — PMID 15119830 .
17. ↑ Hemmerich S. , Paavola C. , Bloom A. , Bhakta S. , Freedman R. , Grunberger D. , Krstenansky J. , Lee S. , McCarley D. , Mulkins M. , Wong B. , Pease J. , Mizoue L. , Mirzadegan T. , Polsky I. , Thompson K. , Handel TM , Jarnagin K. Identificarea reziduurilor din proteina chemotactică a monocitelor-1 care contactează receptorul MCP-1, CCR2.  (engleză)  // Biochimie. - 1999. - Vol. 38, nr. 40 . - P. 13013-13025. — PMID 10529171 .
18. ↑ Gong X. , Gong W. , Kuhns DB , Ben-Baruch A. , Howard OM , Wang JM Monocyte chemotactic protein-2 (MCP-2) folosește CCR1 și CCR2B ca receptori funcționali.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 1997. - Vol. 272, nr. 18 . - P. 11682-11685. — PMID 9115216 .
19. ↑ Mühlbauer M. , Bosserhoff AK , Hartmann A. , Thasler WE , Weiss TS , Herfarth H. , Lock G. , Schölmerich J. , Hellerbrand C. Un nou polimorfism al genei MCP-1 este asociat cu expresia și severitatea hepatică a MCP-1 a bolii hepatice legate de VHC.  (engleză)  // Gastroenterologie. - 2003. - Vol. 125, nr. 4 . - P. 1085-1093. — PMID 14517792 .
20. ↑ Hellier S. , Frodsham AJ , Hennig BJ , Klenerman P. , Knapp S. , Ramaley P. , Satsangi J. , Wright M. , Zhang L. , Thomas HC , Thursz M. , Hill AV Association of genetic variants of the receptorul de chemokine CCR5 și liganzii săi, RANTES și MCP-2, cu rezultatul infecției cu VHC.  (engleză)  // Hepatologie (Baltimore, Md.). - 2003. - Vol. 38, nr. 6 . - P. 1468-1476. - doi : 10.1016/j.hep.2003.09.027 . — PMID 14647058 .
21. ↑ Glas J. , Török HP , Tonenchi L. , Schiemann U. , Folwaczny C. Polimorfismul promotorului -2518 din gena MCP-1 nu este asociat cu ciroza hepatică în infecția cronică cu virusul hepatitei C.  (engleză)  // Gastroenterologie. - 2004. - Vol. 126, nr. 7 . - P. 1930-1931. — PMID 15188212 .
22. ^ Bonkovsky HL , Salek J. No role of the -2518 promotor of polymorphism of monocyte chemotactic protein-1 in chronic hepatitis C.  //  Gastroenterology. - 2005. - Vol. 129, nr. 4 . - P. 1361-1362. - doi : 10.1053/j.gastro.2005.08.047 . — PMID 16230097 .
23. ↑ Rantapää-Dahlqvist S. , Boman K. , Tarkowski A. , Hallmans G. Up regulation of monocyte chemoattractant protein-1 expression in anti-citruline anticorps and immunoglobulin M rheumatoid factor positive subjects precede debutul răspunsului inflamator și dezvoltarea arteritei manifeste .  (engleză)  // Analele bolilor reumatice. - 2007. - Vol. 66, nr. 1 . - P. 121-123. - doi : 10.1136/ard.2006.057331 . — PMID 16740681 .
24. ↑ Xia M. , Sui Z. Recent developments in CCR2 antagonists.  (engleză)  // Opinia expertului privind brevetele terapeutice. - 2009. - Vol. 19, nr. 3 . - P. 295-303. - doi : 10.1517/13543770902755129 . — PMID 19441905 .
25. ↑ Foresti ML , Arisi GM , Katki K. , Montañez A. , Sanchez RM , Shapiro LA Chemokine CCL2 și receptorul său CCR2 sunt crescute în hipocamp în urma statusului epileptic indus de pilocarpină.  (engleză)  // Jurnalul de neuroinflamație. - 2009. - Vol. 6. - P. 40. - doi : 10.1186/1742-2094-6-40 . — PMID 20034406 .
26. ↑ Fabene PF , Bramanti P. , Constantin G. The emerging role for chemokines in epilepsy.  (engleză)  // Jurnal de neuroimunologie. - 2010. - Vol. 224, nr. 1-2 . - P. 22-27. - doi : 10.1016/j.jneuroim.2010.05.016 . — PMID 20542576 .
27. ↑ Ransohoff RM , Cardona AE Celulele mieloide ale parenchimului sistemului nervos central.  (engleză)  // Natură. - 2010. - Vol. 468, nr. 7321 . - P. 253-262. - doi : 10.1038/nature09615 . — PMID 21068834 .
28. ^ Wang L. , Zheng W. , Zhang S. , Chen X. , Hornung D. Expresia proteinei chemotactice monocite-1 în celulele canceroase endometriale umane și efectul tratamentului cu tamoxifen sau buserelină.  (engleză)  // Jurnalul de cercetare medicală internațională. - 2006. - Vol. 34, nr. 3 . - P. 284-290. — PMID 16866022 .
29. ↑ Keeley EC , Mehrad B. , Strieter RM Chemokines as mediators of neovascularization.  (engleză)  // Arterioscleroză, tromboză și biologie vasculară. - 2008. - Vol. 28, nr. 11 . - P. 1928-1936. - doi : 10.1161/ATVBAHA.108.162925 . — PMID 18757292 .
30. ↑ Kamei N. , Tobe K. , Suzuki R. , Ohsugi M. , Watanabe T. , Kubota N. , Ohtsuka-Kowatari N. , Kumagai K. , Sakamoto K. , Kobayashi M. , Yamauchi T. , Ueki K. , Oishi Y. , Nishimura S. , Manabe I. , Hashimoto H. , Ohnishi Y. , Ogata H. , Tokuyama K. , Tsunoda M. , Ide T. , Murakami K. , Nagai R. , Kadowaki T. Overexpression of proteina-1 chemoatractantă a monocitelor din țesuturile adipoase determină recrutarea macrofagelor și rezistența la insulină.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 2006. - Vol. 281, nr. 36 . - P. 26602-26614. - doi : 10.1074/jbc.M601284200 . — PMID 16809344 .
31. ^ Granata F. , Frattini A. , Loffredo S. , Del Prete A. , Sozzani S. , Marone G. , Triggiani M. Evenimente de semnalizare implicate în producția de citokine și chemokine induse de fosfolipaza secretorie A2 în macrofagele pulmonare umane. (engleză)  // Jurnalul european de imunologie. - 2006. - Vol. 36, nr. 7 . - P. 1938-1950. - doi : 10.1002/eji.200535567 . — PMID 16761312 .  
32. ↑ Ip WK , Wong CK , Lam CW Interleukin (IL)-4 și IL-13 reglează în sus expresia proteinei chemoatractante monocitare-1 în celulele epiteliale bronșice umane: implicarea protein kinazei activate de mitogen p38, kinazei reglate de semnal extracelular 1/ 2 și Janus kinaza-2, dar nu c-Jun NH2-terminal kinazei 1/2 căi de semnalizare.  (engleză)  // Imunologie clinică și experimentală. - 2006. - Vol. 145, nr. 1 . - P. 162-172. - doi : 10.1111/j.1365-2249.2006.03085.x . — PMID 16792687 .
33. ↑ Flora G. , Pu H. , Lee YW , Ravikumar R. , Nath A. , Hennig B. , Toborek M. Proinflammatory synergism of etanol and HIV-1 Tat protein in brain tissue.  (engleză)  // Neurologie experimentală. - 2005. - Vol. 191, nr. 1 . - P. 2-12. - doi : 10.1016/j.expneurol.2004.06.007 . — PMID 15589507 .
34. ↑ Ragin AB , Wu Y. , Storey P. , Cohen BA , Edelman RR , Epstein LG Monocyte chemoattractant protein-1 se corelează cu leziunea cerebrală subcorticală în infecția cu HIV.  (engleză)  // Neurologie. - 2006. - Vol. 66, nr. 8 . - P. 1255-1257. - doi : 10.1212/01.wnl.0000208433.34723.65 . — PMID 16636247 .
35. ↑ Flores-Villanueva PO , Ruiz-Morales JA , Song CH , Flores LM , Jo EK , Montaño M. , Barnes PF , Selman M. , Granados J. A functional promoter polymorphism in monocyte chemoattractant protein-1 este asociat cu o susceptibilitate crescută la tuberculoza pulmonara.  (engleză)  // Jurnalul de medicină experimentală. - 2005. - Vol. 202, nr. 12 . - P. 1649-1658. - doi : 10.1084/jem.20050126 . — PMID 16352737 .
36. ↑ Shimokawa H. Mecanisme celulare și moleculare ale spasmului arterei coronare: lecții din modele animale.  (engleză)  // Jurnal de circulație japonez. - 2000. - Vol. 64, nr. 1 . - P. 1-12. — PMID 10651199 .
37. ↑ Marra F. Chemokines in hever inflammation and fibrosis.  (engleză)  // Frontiere în bioștiință: un jurnal și o bibliotecă virtuală. - 2002. - Vol. 7. - P. 1899-1914. — PMID 12161342 .