| Deranjat în schizofrenie 1 | |
|---|---|
| Notaţie | |
| Simboluri | DISC1 |
| Entrez Gene | 27185 |
| HGNC | 2888 |
| OMIM | 605210 |
| RefSeq | NM_001012959 |
| UniProt | Q9NRI5 |
| Alte date | |
| Locus | 1 creasta , 1q42.1 |
| Informații în Wikidata ? | |
DISC1 sau Disrupted In Schizophrenia 1 („Deteriorat în schizofrenie -1”) este o proteină codificată de gena cu același nume. Mutațiile care perturbă funcționarea proteinei sunt asociate atât cu schizofrenia, cât și cu alte tulburări mentale. [1] Când sunt reproduse pe modele animale , se găsesc anomalii tipice schizofreniei. [2] Întreruperea interacțiunilor moleculare în care este implicat DISC1 poate juca un rol în dezvoltarea schizofreniei, a tulburării bipolare și a depresiei. [3] Studiile legate de moștenire și polimorfism sunt inconsistente și indică o contribuție minoră a variantelor de gene funcționale la riscul general de a dezvolta schizofrenie.[patru]
Mecanismul de acțiune al proteinei DISC1 este investigat activ. Se știe că DISC1 interacționează cu mai multe proteine care reglează creșterea celulelor, mișcarea lor și creșterea axonilor , participă la transportul proteinelor către terminațiile axonale [5] și, de asemenea, reglează activitatea enzimei PDE4B . [6] Concentrația maximă a DISC1 în creier este observată în stadiile fetale târzii , în timpul dezvoltării cortexului cerebral.
Gena DISC1 codifică o proteină care se presupune că constă din 854 de aminoacizi. Proteina DISC1 conține un domeniu N-terminal globular și un domeniu C-terminal elicoidal capabil să formeze o supercoilă atunci când interacționează cu alte proteine.
DISC1 îndeplinește multe funcții, nu toate sunt deschise astăzi. Recrearea întregului mecanism de acțiune este complicată de diversitatea interacțiunilor DISC1 cu alte proteine. [7] Una dintre cele mai importante funcții ale proteinei este de a atașa mai multe complexe proteice la proteina motorie kinesin-1, care transportă aceste complexe la terminalele axonale. [5] [8] Se știe că mai multe proteine sunt transportate de DISC1: LIS1, NUDEL și 14-3-3ε gruparea împreună și Grb2 . Prin legarea complexului LIS1/NUDEL/ 14-3-3 ε sau a proteinei Grb2 la kinesină, DISC1 asigură transportul acestora la capetele „+” ale microtubulilor și, în consecință, la capetele îndepărtate ale axonilor. Aceste proteine sunt necesare pentru prelungirea și menținerea funcțiilor axonale. Grb2 servește ca mediator intracelular al semnalelor primite de receptorii factorului de creștere (numele complet al proteinei este Growth factor Receptor-Bound 2). LIS1 este responsabil pentru formarea creierului; atunci când LIS1 este mutat, procesele de migrare neuronală, translocare nucleară și poziționare neuronală sunt perturbate, ducând la lisencefalie . Proteina DISC1 este atașată la kinesină printr -un segment care conține capătul N-terminal și la proteinele transportate printr-un segment care conține capătul C-terminal.
În 1990, un studiu genetic al unei familii scoțiane, în care au fost observate un număr mare de boli psihice de câteva generații, a relevat o translocare cromozomială asociată cu tulburări psihotice. [9] În 2000, Millar et. al. a izolat și a secvențiat translocarea, a găsit două gene perturbate de aceasta și le-a numit DISC1 și DISC2 . [10] Gena DISC2 codifică o moleculă de ARN structurală care este antisens față de DISC1; rolul său presupus este de a regla expresia primei gene.
În 2002, proteina murină DISC1, 56% identică cu cea umană, a fost donată și studiată. [unsprezece]
Relația unor polimorfisme DISC1 cu un risc crescut de a dezvolta schizofrenie , descoperită pentru prima dată într-o analiză genetică a populației din Scoția , a fost observată mai târziu în studiile asupra populației din Finlanda, Japonia și Taiwan. Dovezile din studii sunt inconsistente, iar în scanările mari la nivelul genomului, impactul variațiilor presupuse de risc în DISC1, precum și alte gene de risc, rămâne neglijabil. [12]
La sfârșitul anului 2006, mai multe grupuri au fost implicate în dezvoltarea și studiul șoarecilor transgenici și knockout DISC1 . [13] La începutul anului 2007, a fost descoperit un rol de susținere pentru DISC1 în transportul proteinelor esențiale pentru elongarea axonală. Încălcarea acestui mecanism poate face parte din etiologia schizofreniei și a altor tulburări mintale.
O serie de boli mintale, inclusiv schizofrenia , tulburarea bipolară și depresia , pot fi asociate cu întreruperi în interacțiunile în care este implicat DISC1. [3]
Gena DISC1 de șoarece și proteina pe care o codifică, constând din 851 de aminoacizi și 56% identice cu cea umană, au fost studiate din 2002. [11] Studiul mutațiilor DISC1 la rozătoare este extrem de important pentru înțelegerea mecanismelor de dezvoltare a schizofreniei. Se crede că modelarea tulburărilor DISC1 asemănătoare omului induce caracteristicile endofenotipice ale schizofreniei. [14] Acestea sunt tulburări ale memoriei de lucru , procese de neuroplasticitate , anomalii morfologice, mărirea ventriculilor creierului . [2]