GLUT4 ( GLUT-4 , transportor de glucoză tip 4 ) este o proteină transportoare de glucoză dependentă de insulină care transportă glucoza prin difuzie facilitată prin membrana celulară sub controlul insulinei . Conținut în absența insulinei aproape în întregime în citoplasmă [1] . A fost găsit pentru prima dată în celulele țesutului adipos și țesutului muscular ( mușchi scheletici și miocard ). Dovezile pentru descoperirea unui nou transportator de glucoză aparțin citologului David James, care l-a furnizat în 1988 [2] . Gena care codifică GLUT4 a fost donată [3] [4] și cartografiată în 1989 [5] . Gena care codifică această proteină la om este SLC2A4 localizată pe cromozomul 17 .
GLUT4 este singurul transportator de glucoză dependent de insulină .
Rapoarte recente au arătat prezența genei GLUT4 în unele zone ale sistemului nervos central, cum ar fi hipocampul . În plus, deteriorarea turnover-ului GLUT4 stimulat de insulină în hipocamp poate duce la reducerea activității metabolice și a plasticității neuronilor hipocampali , manifestată prin disfuncții depresive, comportamentale și cognitive [6] [7] [8] .
GLUT4 este localizat în următoarele organe:
GLUT4 este o proteină transmembranară constând din 509 reziduuri de aminoacizi. Structura cuaternară include 12 domenii transmembranare. Părțile N- și C-terminale sunt situate în interiorul citoplasmei.
Transportul glucozei în spațiul intracelular printr-un semnal stimulat de insulină.
Se efectuează direct de insulină .
În condiții de insulină scăzută în celulele adipoase și musculare, majoritatea moleculelor GLUT4 (peste 90%) sunt separate de membrana citoplasmatică sub formă de vezicule intracelulare constând din proteine precum aminopeptidaza dependentă de insulină, o proteină veziculoasă, sinaptobrevina (cunoscută și ca v-SNARE) și o mică proteină care leagă GTP - Rab-4. Când sunt expuse la insulină, începe procesul de translocare (mișcare) rapidă a veziculelor GLUT-4 către membrana citoplasmatică, unde sunt fixate, formând complexe care includ proteina transmembranară sintaxina - 4 (cunoscută ca t-SNARE) și sinaptobrevin. Are loc procesul de fuziune a veziculelor cu membrana citoplasmatică, crescând numărul de molecule GLUT-4 din aceasta și, prin urmare, crește viteza procesului de transfer al glucozei în celulă. Proteina care leagă GTP-ul Rab-4 părăsește vezicula și se deplasează în citoplasmă ca răspuns la stimularea insulinei. De îndată ce semnalul de insulină este eliminat, GLUT-4 este interiorizat (se mișcă spre interior), înmugurind sub formă de vezicule acoperite cu clatrină din membrana citoplasmatică. GLUT-4 pătrunde relativ ușor în endozom , unde sunt sortați în vezicule intracelulare care conțin GLUT-4.
Insulina se leagă de receptorul de insulină , care este o protein kinază tirozină, adică o protein kinază care fosforilează ambele domenii intracelulare ale receptorului la grupul hidroxil OH al resturilor de tirozină (așa-numita autofosforilare a substratului receptorului de insulină IRS-1 are loc ) și proteinele intracelulare. Autofosforilarea substratului receptorului de insulină IRS-1 duce la o creștere a semnalului primar. Aceste substraturi formează complexe, de exemplu, cu fosfoinozitid-3-kinaza (PI-3-kinaza, EC 2.7.1), mai precis cu una dintre subunitățile reglatoare ( p85α ), prin domeniile SH2. Subunitatea p85α se leagă apoi de subunitatea catalitică p110 . Activarea PI-3-kinazei este o legătură în calea de semnalizare care stimulează translocarea GLUT-4 din citoplasmă la membrana plasmatică și, în consecință, transportul transmembranar al glucozei în celulele musculare și adipoase.
La suprafața celulei, GLUT4 permite glucozei să intre în celulele musculare și adipoase prin difuzie facilitată de-a lungul unui gradient de concentrație . Odată ce glucoza este în interiorul celulei, este rapid fosforilată de glucokinaze din ficat sau hexokinaze din alte țesuturi pentru a forma glucoză-6-fosfat , care este apoi fie implicat în procesul de glicoliză , fie polimerizat în glicogen . Glucoza-6-fosfatul nu poate difuza înapoi din celule, ceea ce servește, de asemenea, la menținerea unui gradient de concentrație față de glucoză, astfel încât să poată difuza în celulă prin transport pasiv [9] .
Există mai multe tipuri de încălcări. Acestea sunt genetice, asociate cu mutații ale genei SLC2A4 și expresia sa ulterioară a proteinei mutante și funcționale, asociate cu funcții afectate.
Încălcările funcției GLUT-4 sunt posibile în următoarele etape:
Toate acestea pot duce la dezvoltarea rezistenței la insulină și la dezvoltarea ulterioară a diabetului zaharat de tip 2 .
Studii recente au arătat că GLUT4 interacționează cu așa-numita proteină asociată cu moartea 6 , DAXX [10] .