Receptor de insulină

Receptorul de  insulină ( IR) este un receptor transmembranar care este activat de insulină , IGF-I , IGF-II și aparține unei clase mari de receptori tirozin kinazei [1] . Receptorul de insulină joacă un rol cheie în reglarea homeostaziei glucozei, proces funcțional care, în condiții degenerative, poate duce la o serie de manifestări clinice, inclusiv diabet și cancer [2] [3] . Biochimic, receptorul de insulină este codificat de o singură genă INSR , a cărei splicing alternativă în timpul transcripției produce fie izoforme IR-A, fie IR-B [4] . Evenimentele post-translaționale ulterioare ale fiecărei izoforme duc la formarea subunităților α și β scindate proteolitic, care, atunci când sunt combinate, sunt în cele din urmă capabile de dimerizare pentru a da un receptor de insulină transmembranar legat de disulfură de ≈320 kDa [4] .

Structura

Inițial , transcrierile variantelor alternative de splicing ale genei INSR sunt  traduse pentru a forma unul dintre cei doi izomeri monomeri: IR-A, care are exonul 11 ​​decupat și IR-B, care are exonul 11. Inserarea exonului 11 are ca rezultat adăugarea a 12 aminoacizi în amonte de furină la locul proteolitic.divizare.

În dimerizarea receptorului, după scindarea proteolitică a lanțurilor α și β, alți 12 aminoacizi rămân la capătul C-terminal al lanțului α (denumit αCT), unde se presupune că influențează interacțiunile receptor- ligand [5] .

Fiecare monomer izomer este defalcat structural în 8 domenii diferite; domeniu repetat bogat în leucină (L1, resturi 1-157), regiune bogată în cisteină (CR, resturi 158-310), domeniu repetat bogat în leucină (L2, resturi 311-470), trei tipuri de domenii fibronectină III; FnIII-1 (reziduuri 471-595), FnIII-2 (reziduuri 596-808) şi FnIII-3 (reziduuri 809-906). În plus, un domeniu de inserție (ID, resturile 638-756) situat în FnIII-2, care conține un situs de scindare a furinei a/p, a cărui proteoliză este activă atât în ​​domeniul IDα cât și în domeniul IDβ. În lanțul β, sub regiunea FnIII-3, există un helix transmembranar și o regiune intracelulară aproape de membrană, imediat în amonte de domeniul tirozin kinazei catalitice intracelulare responsabil de activarea căilor de semnalizare intracelulară [6] . Când un monomer este scindat în lanțurile α și β corespunzătoare, receptorul homo- sau heterodimerizează printr-o legătură disulfurică covalentă și se formează două legături disulfură între monomerii din dimer, care provin din fiecare lanț a. Structura generală a ectodomeniului 3D , are patru situsuri de legare a ligandului, seamănă cu un V inversat. Fiecare monomer se rotește de aproximativ 2 ori în jurul unei axe paralele cu domeniile inversate V , L2 și FnIII-1 din fiecare monomer care formează partea superioară a V -ul inversat [6] [7] .

Legarea ligandului

Liganzii receptorilor de insulină endogeni includ insulina , IGF-I şi IGF-II . Legarea ligandului la lanțurile α ale ectodomeniului IR determină modificări structurale ale receptorului care conduc la autofosforilarea diferitelor resturi de tirozină în domeniul TK intracelular din lanțul β. Aceste modificări promovează recrutarea anumitor proteine ​​adaptoare , cum ar fi proteinele substratului receptorului de insulină (IRS), în plus față de SH2-B ( omolog Src 2 - B), APS și protein fosfatază precum PTP1B , în cele din urmă ca urmare, contribuind la procesele ulterioare asociate cu homeostazia glucozei din sânge [8] .

Strict vorbind, relația dintre receptorul de insulină și ligand prezintă proprietăți alosterice complexe. Acest lucru este indicat de graficul Scatchard care arată că raportul măsurat dintre receptorul de insulină legat de ligand în raport cu ligandul nelegat nu urmează o relație liniară cu modificările concentrației receptorului legat de ligand de insulină, sugerând că receptorul de insulină și ligandul său interacționează prin mecanism legat de cooperare [9] . În plus, observația că viteza de disociere a ligandului IR crește odată cu adăugarea de ligand nelegat sugerează că natura acestei cooperări este negativă; cu alte cuvinte, legarea inițială a ligandului la IR inhibă legarea suplimentară la al doilea situs activ al acestuia, demonstrând inhibarea alosterică [9] .

Deși mecanismul exact de legare a IR la ligandul său nu a fost încă elucidat structural, din perspectiva biologiei sistemelor , a fost determinată o predicție semnificativă din punct de vedere biologic a cineticii ligandului IR (insulina/IGF-I) în contextul structurii disponibile în prezent. a ectodomeniului IR 6] [7] .

Aceste modele afirmă că fiecare monomer IR are 2 situsuri de legare a insulinei; Locul 1, care se leagă de suprafața „clasică” de legare a insulinei : constând din domenii L1 plus αCT și situsul 2, constând din bucle de la joncțiunea dintre FnIII-1 și FnIII-2, se preconizează că se va lega de „noua” față hexamerică. a locului de legare a insulinei [1] . Deoarece fiecare monomer oferă ectodomeniului IR o reprezentare 3D a complementarității „oglindă”, situsul N-terminal 1 al unui monomer se ciocnește în cele din urmă cu situsul C-terminal 2 al celui de-al doilea monomer, ceea ce este valabil și pentru fiecare complement oglindă monomer (opus partea structurii ectodomeniului) . Literatura actuală distinge situsurile de legare a complementului prin desemnarea situsurilor de complement monomerice la situsurile 1 și 2 ca 3 și 4 sau ca situsuri 1' și 2', respectiv [1] [10] .

Astfel, aceste modele afirmă că fiecare IR se poate lega la molecula de insulină (care are două suprafețe de legare) la 4 situsuri, prin situsurile 1, 2, (3/1') sau (4/2'). Deoarece fiecare situs 1 se ciocnește proximal cu situsul 2, se preconizează că insulina se va lega de un anumit situs, „reticulant” cu un ligand între monomeri, (adică [monomer 1 Site 1 - Insulină - monomer 2 situ (4/2') )] sau [monomer 1 situs 2 - Insulină - monomer 2 situs (3/1')]). Conform modelării matematice actuale a cineticii insulinei IR, există două implicații importante pentru evenimentele de reticulare a insulinei; 1. în observația de mai sus, interacțiunea negativă a IR și a ligandului său, după legarea ligandului de IR, scade și 2. impactul fizic duce la reticulare a ectodomeniului într-o astfel de conformație care este necesară pentru apariția evenimente de fosforilare intracelulară a tirozinei (adică aceste evenimente servesc ca o cerință pentru activarea receptorului cu menținerea ulterioară a homeostaziei glicemiei) [8] .

Semnificație biologică

Receptorii tirozin kinazei , inclusiv receptorul de insulină, mediază activitatea lor determinând adăugarea unei grupări fosfat la tirozinele specifice în celulele anumitor proteine . Proteinele „substrat” care sunt fosforilate de receptorul de insulină includ o proteină numită „ IRS-1 ” pentru „substratul 1 al receptorului de insulină”. Legarea și fosforilarea IRS-1 duce în cele din urmă la o creștere a moleculelor transportoare de glucoză cu afinitate mare ( GLUT4 ) la nivelul membranei exterioare a țesuturilor sensibile la insulină, inclusiv a celulelor musculare și a țesutului adipos și, în consecință, la o creștere a absorbției de glucoză din sângele din aceste țesuturi. Cu alte cuvinte, transportorul de glucoză GLUT4 este transportat de la veziculele celulare la suprafața celulei, unde poate media apoi transportul de glucoză în celulă.

Patologie

Activitatea principală a activării receptorului de insulină este de a induce captarea glucozei. Din acest motiv, „insensibilitatea la insulină”, sau semnalizarea redusă a receptorilor de insulină, duce la diabet de tip 2  - celulele nu sunt capabile să preia glucoza și rezultatul este hiperglicemia (creșterea glucozei circulante) și toate consecințele diabetului.

Pacienții cu rezistență la insulină pot prezenta semne de acanthosis nigricans .

Mai mulți pacienți cu o mutație homozigotă a genei INSR au fost descriși ca având sindromul Donoghue . Aceste tulburări autosomale recesive fac receptorii de insulină complet nefuncționali. Acești pacienți au urechi joase, adesea proeminente, nări, buze îngroșate și întârziere severă a creșterii. În majoritatea cazurilor, prognosticul pentru acești pacienți este extrem de prost, decesul survenind în primul an de viață. Alte mutații ale aceleiași gene provoacă sindromul Robson-Mendenhall , mai puțin sever, în care pacienții au dinți anormali, gingii hipertrofiate și o glanda pineală mărită . Ambele boli reprezintă o fluctuație a nivelului de glucoză: după masă, glucoza este inițial foarte mare, iar apoi scade brusc la niveluri anormal de scăzute [11] .

Reglarea expresiei genelor

IRS-1 activate acționează ca un al doilea mesager în celulă pentru a stimula transcrierea genelor reglate de insulină. În primul rând, proteina Grb2 leagă restul P-Tyr al IRS-1 în domeniul său SH2 . Grb2 devine capabil să lege SOS, care, la rândul său, catalizează înlocuirea PIB-ului legat cu GTP în Ras, o proteină G. Această proteină începe apoi o cascadă de fosforilare care duce la activarea protein kinazei activate de mitogen ( MAPK ), care intră în nucleu și fosforilează diverși factori de transcripție nucleari (de exemplu, Elk1).

Stimularea sintezei glicogenului

Sinteza glicogenului este, de asemenea, stimulată de receptorul de insulină prin IRS-1. În acest caz, domeniul SH2 din kinaza PI-3 ( PI-3K ) este cel care leagă P-Tyr de IRS-1. Acum, activarea PI-3K poate converti fosfatidilinozitol 4,5-bifosfat (PIP2 ) în fosfatidilinozitol 3,4,5-trifosfat ( PIP3 ). Aceasta activează indirect protein kinaza PKB ( Akt ) prin fosforilare. RKB apoi fosforilează mai multe proteine ​​țintă, inclusiv glicogen sintaza kinaza 3 (GSK-3). GSK-3 este responsabil pentru fosforilarea (și, prin urmare, dezactivarea) glicogen sintetazei. Când GSK-3 este fosforilat, este oprit și dezactivarea glicogen sintetazei este împiedicată. În acest sens, insulina crește sinteza glicogenului.

Degradarea insulinei

Odată ce molecula de insulină se leagă de receptor și îl activează, aceasta poate fi eliberată înapoi în mediul extracelular sau poate fi degradată în celulă. Degradarea implică de obicei endocitoza complexului receptor de insulină, urmată de acțiunea unei enzime de degradare a insulinei. Majoritatea moleculelor de insulină sunt degradate în celulele hepatice. S-a estimat că o moleculă tipică de insulină este degradată la aproximativ 71 de minute după eliberarea inițială în fluxul sanguin [12] .

Interacțiuni

S-a demonstrat că receptorul de insulină interacționează cu ENPP1 [13] , PTPN11 [14] [15] , GRB10 [16] [17] [18] [19] [20] , GRB7 [21] , PRKCD [22] [23 ] ] , IRS1 [24] [25] , SH2B1 [26] [27] și MAD2L1 [28] .

Note

1. ↑ 1 2 3 Ward CW, Lawrence MC Activarea indusă de ligand a receptorului de insulină: un proces în mai multe etape care implică modificări structurale atât în ​​ligand, cât și în  receptor  // BioEssays : jurnal. - 2009. - Aprilie ( vol. 31 , nr. 4 ). - P. 422-434 . doi : 10.1002 / bies.200800210 . — PMID 19274663 .
2. ↑ Ebina Y., Ellis L. The human insulina signal receptor cDNA: the structurel basis for hormone-activated transmembraneling. (Engleză)  // Cell  : journal. - Cell Press , 1985. - Aprilie ( vol. 40 , nr. 4 ). - P. 747-758 . - doi : 10.1016/0092-8674(85)90334-4 . — PMID 2859121 .
3. ↑ Malaguarnera R., Belfiore A. Proinsulin Binds with High Affinity the Insulin Receptor Isoform A and Predominantly Actives the Mitogenic Pathway. (engleză)  // Endocrinologie. : jurnal. - 2012. - Februarie ( vol. Epub , nr. 5 ). - P. 2152-2163 . - doi : 10.1210/en.2011-1843 . — PMID 22355074 .
4. ↑ 1 2 Belfiore A., Frasca F. Izoforme ale receptorilor de insulină și hibrizi de receptori de insulină/receptori de factor de creștere asemănător insulinei în fiziologie și boală. (ing.)  // Recenzii endocrine : jurnal. — Societatea Endocrină, 2009. - octombrie ( vol. 30 , nr. 6 ). - P. 586-623 . - doi : 10.1210/er.2008-0047 . — PMID 19752219 .
5. ↑ Knudsen L., De Meyts P., Kiselyov VV. Perspectivă asupra bazei moleculare pentru diferențele cinetice dintre cele două izoforme ale receptorului de insulină. (engleză)  // Biochemical Journal : jurnal. - 2012. - februarie ( vol. 440 , nr. 3 ). - P. 397-403 . - doi : 10.1042/BJ20110550 . — PMID 21838706 .
6. ↑ 1 2 3 Smith BJ, Huang K. Rezoluția structurală a unui element tandem de legare a hormonilor în receptorul de insulină și implicațiile sale pentru proiectarea agoniştilor peptidici. (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2010. - Aprilie ( vol. 107 , nr. 15 ). - P. 6771-6776 . - doi : 10.1073/pnas.1001813107 . - Cod . — PMID 20348418 .
7. ↑ 1 2 McKern NM, Lawrence MC, Ward CW și colab. Structura ectodomeniului receptorului de insulină dezvăluie o conformație pliată. (engleză)  // Natura: jurnal. - 2006. - septembrie ( vol. 7108 , nr. 443 ). - P. 218-221 . - doi : 10.1038/nature05106 . - . — PMID 16957736 .
8. ↑ 1 2 Kiselyov VV, Versteyhe S., Gauguin L., De Meyts P. Modelul oscilator armonic al legării și activării alosterice a receptorilor de insulină și IGF1. (engleză)  // Mol Syst Biol. : jurnal. - 2009. - Februarie ( vol. 253 , nr. 5 ). - doi : 10.1038/msb.2008.78 . — PMID 19225456 .
9. ↑ 1 2 de Meyts P., Roth J., Neville DM Jr, Gavin JR 3rd, Lesniak MA Interacțiunile insulinei cu receptorii săi: dovezi experimentale pentru cooperarea negativă. (Engleză)  // Comunicații de cercetare biochimică și biofizică : jurnal. - 1973. - Noiembrie ( vol. 55 , nr. 1 ). - P. 154-161 . - doi : 10.1016/S0006-291X(73)80072-5 . — PMID 4361269 .
10. ↑ Kiselyov VV, Versteyhe S., Gauguin L., De Meyts P. Modelul oscilator armonic al legării și activării alosterice a receptorilor de insulină și IGF1. (engleză)  // Mol Syst Biol. : jurnal. - 2009. - Februarie ( vol. 253 , nr. 5 ). - doi : 10.1038/msb.2008.78 . — PMID 19225456 .
11. ↑ Longo N., Wang Y., Smith SA, Langley SD, DiMeglio LA, Giannella-Neto D. Corelația genotip-fenotip în rezistența la insulină severă  ereditată // Human  Molecular Genetics : jurnal. - Oxford University Press , 2002. - Vol. 11 , nr. 12 . - P. 1465-1475 . - doi : 10.1093/hmg/11.12.1465 . — PMID 12023989 .
12. ↑ Duckworth WC, Bennett RG, Hamel FG Degradarea insulinei  : progres și potențial  // Evaluări endocrine. — Societatea Endocrină, 1998. - Vol. 19 , nr. 5 . - P. 608-624 . - doi : 10.1210/er.19.5.608 . — PMID 9793760 .
13. ↑ Maddux, BA; Goldfine I D. Glicoproteina membranară PC-1 inhibarea funcției receptorului de insulină are loc prin interacțiunea directă cu subunitatea alfa a receptorului  //  Diabet : jurnal. - STATELE UNITE, 2000. - ianuarie ( vol. 49 , nr. 1 ). - P. 13-9 . — ISSN 0012-1797 . - doi : 10.2337/diabetes.49.1.13 . — PMID 10615944 .
14. ↑ Maegawa, H; Ugi S; Adachi M; Hinoda Y; Kikkawa R; Yachi A; Shigeta Y; Kashiwagi A. Receptorul de insulină kinaza fosforilează proteina tirozin fosfataza care conține regiunile Src omologie 2 și își modulează activitatea  PTPazei in vitro  // Comunicații de cercetare biochimică și biofizică : jurnal. - STATELE UNITE, 1994. - Martie ( vol. 199 , nr. 2 ). - P. 780-785 . — ISSN 0006-291X . - doi : 10.1006/bbrc.1994.1297 . — PMID 8135823 .
15. ↑ Kharitonenkov, A; Schnekenburger J; Chen Z; Knyazev P; Ali S; Zwick E; Alb M; Ullrich A. Funcția de adaptor al proteinei-tirozin fosfatazei 1D în interacțiunea receptorului de insulină/substratul receptorului de insulină-1  (engleză)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - STATELE UNITE, 1995. - Decembrie ( vol. 270 , nr. 49 ). - P. 29189-29193 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074/ jbc.270.49.29189 . — PMID 7493946 .
16. ↑ Langlais, P; Dong LQ; HuD; Liu F. Identificarea Grb10 ca substrat direct pentru membrii  familiei tirozin kinazei Src  // Oncogene : jurnal. - ANGLIA, 2000. - iunie ( vol. 19 , nr. 25 ). - P. 2895-2903 . — ISSN 0950-9232 . - doi : 10.1038/sj.onc.1203616 . — PMID 10871840 .
17. ↑ Hansen, H; Svensson U; Zhu J; Laviola L; Giorgino F; Wolf G; Smith RJ; Riedel H. Interacțiunea dintre domeniul Grb10 SH2 și capătul carboxil al receptorului de insulină  (engleză)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - STATELE UNITE, 1996. - Aprilie ( vol. 271 , nr. 15 ). - P. 8882-8886 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074 / jbc.271.15.8882 . — PMID 8621530 .
18. ↑ Liu, F; Roth R A. Grb-IR: o proteină care conține domeniul SH2 care se leagă de receptorul de insulină și îi inhibă funcția  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - STATELE UNITE, 1995. - Octombrie ( vol. 92 , nr. 22 ). - P. 10287-10291 . — ISSN 0027-8424 . - doi : 10.1073/pnas.92.22.10287 . - Cod biblic . — PMID 7479769 .
19. ↑ El, W; Trandafir DW; Olefsky JM; Gustafson TA. Grb10 interacționează diferențial cu receptorul de insulină, receptorul factorului de creștere asemănător insulinei I și receptorul factorului de creștere epidermic prin intermediul domeniului Grb10 Src omologie 2 ( SH2) și al unui al doilea domeniu nou situat între omologia pleckstrinei și domeniile SH2   // Journal of Biological Chemistry  : jurnal. - STATELE UNITE, 1998. - Martie ( vol. 273 , nr. 12 ). - P. 6860-6867 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074/ jbc.273.12.6860 . — PMID 9506989 .
20. ↑ Frantz, JD; Giorgetti Peraldi S; Ottinger EA; Shoelson S E. Human GRB-IRbeta/GRB10. Variante de îmbinare ale unei proteine ​​de legare a receptorului de insulină și factor de creștere cu domenii PH și SH2  (engleză)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - STATELE UNITE, 1997. - ianuarie ( vol. 272 ​​, nr. 5 ). - P. 2659-2667 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074 / jbc.272.5.2659 . — PMID 9006901 .
21. ↑ Kasus-Jacobi, A; Bereziat V; Perdereau D; Girard J; Burnol A F. Dovezi pentru o interacțiune între receptorul de insulină și Grb7. Un rol pentru două dintre domeniile sale de legare, PIR și  SH2 //  Oncogene : jurnal. - ANGLIA, 2000. - Aprilie ( vol. 19 , nr. 16 ). - P. 2052-2059 . — ISSN 0950-9232 . - doi : 10.1038/sj.onc.1203469 . — PMID 10803466 .
22. ↑ Braiman, L; Alt A; Kuroki T; Ohba M; Bak A; Tennenbaum T; Sampson S R. Insulina induce interacțiune specifică între receptorul de insulină și protein kinaza C delta în mușchiul scheletic de cultură primară  //  Endocrinologie moleculară : jurnal. - Statele Unite ale Americii, 2001. - Aprilie ( vol. 15 , nr. 4 ). - P. 565-574 . — ISSN 0888-8809 . - doi : 10.1210/mend.15.4.0612 . — PMID 11266508 .
23. ↑ Rosenzweig, Tovit; Braiman Liora; Bak Asia; Alt Addy; Kuroki Toshio; Sampson Sanford R. Efectele diferențiale ale factorului de necroză tumorală-alfa asupra izoformelor protein kinazei C alfa și delta mediază inhibarea semnalizării receptorului de insulină  //  Diabet : jurnal. - Statele Unite ale Americii, 2002. - Iunie ( vol. 51 , nr. 6 ). - P. 1921-1930 . — ISSN 0012-1797 . - doi : 10.2337/diabetes.51.6.1921 . — PMID 12031982 .
24. ↑ Aguirre, Vincent; Werner Eric D; Giraud Jodel; Lee Yong Hee; Shoelson Steve E; White Morris F. Fosforilarea Ser307 în substratul receptorului de insulină-1 blochează interacțiunile cu receptorul de insulină și inhibă acțiunea insulinei  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - Statele Unite ale Americii, 2002. - ianuarie ( vol. 277 , nr. 2 ). - P. 1531-1537 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M101521200 . — PMID 11606564 .
25. ↑ Sawka-Verhelle, D; Tartare-Deckert S., White MF., Van Obberghen E. Substratul receptorului de insulină-2 se leagă de receptorul de insulină prin domeniul său de legare a fosfotirozinei și printr-un domeniu nou identificat care cuprinde  Journal//aminoacizi 591–786   : jurnal. - STATELE UNITE, 1996. - Martie ( vol. 271 , nr. 11 ). - P. 5980-5983 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074 / jbc.271.11.5980 . — PMID 8626379 .
26. ↑ Kotani, K; Wilden P; Pillay T S. SH2-Balpha este o proteină adaptoare pentru receptorul de insulină și un substrat care interacționează cu bucla de activare a kinazei receptorului de insulină  // Biochemical  Journal : jurnal. - ANGLIA, 1998. - octombrie ( vol. 335 , nr. 1 ). - P. 103-109 . — ISSN 0264-6021 . — PMID 9742218 .
27. ↑ Nelms, K; O'Neill TJ; LiS; Hubbard S.R.; Gustafson T. A.; Paul W E. Splicing alternativ, localizarea genelor și legarea SH2-B la domeniul kinazei receptorului de insulină  (engleză)  // Genomul mamiferelor : jurnal. - STATELE UNITE, 1999. - Decembrie ( vol. 10 , nr. 12 ). - P. 1160-1167 . — ISSN 0938-8990 . - doi : 10.1007/s003359901183 . — PMID 10594240 .
28. ↑ O'Neill, TJ; Zhu Y; Gustafson T A. Interacțiunea MAD2 cu capătul carboxil al receptorului de insulină, dar nu și cu IGFIR. Dovezi pentru eliberarea de la receptorul de insulină după activare  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - STATELE UNITE, 1997. - Aprilie ( vol. 272 ​​, nr. 15 ). - P. 10035-10040 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074 / jbc.272.15.10035 . — PMID 9092546 .

Literatură

• Pearson RB, Kemp BE Secvențe ale site-ului de fosforilare a proteinei kinazei și motive de specificitate consens: tabulații  // Methods in Enzymology  : journal  . - 1991. - Vol. 200 . - P. 62-81 . - doi : 10.1016/0076-6879(91)00127-I . — PMID 1956339 .
• Joost HG Eterogenitatea structurală și funcțională a receptorilor de insulină  // Semnalizarea  celulară : jurnal. - 1995. - Vol. 7 , nr. 2 . - P. 85-91 . - doi : 10.1016/0898-6568(94)00071-I . — PMID 7794689 .
• O'Dell SD, Day IN factorul de creștere asemănător insulinei II (IGF-II  )  // Jurnalul Internațional de Biochimie și Biologie Celulară : jurnal. - 1998. - Vol. 30 , nr. 7 . - P. 767-771 . - doi : 10.1016/S1357-2725(98)00048-X . — PMID 9722981 .
• Lopaczynski W. Reglarea diferențială a căilor de semnalizare pentru insulină și factorul de creștere asemănător insulinei I   // Acta Biochim . Paul : jurnal. - 1999. - Vol. 46 , nr. 1 . - P. 51-60 . — PMID 10453981 .
• Sasaoka T., Kobayashi M. Semnificația funcțională a Shc în semnalizarea insulinei ca substrat al receptorului de insulină  // Endocrine  Journal : jurnal. - 2000. - Vol. 47 , nr. 4 . - P. 373-381 . - doi : 10.1507/endocrj.47.373 . — PMID 11075717 .
• Perz M., Torlińska T. Receptorul de insulină — caracteristici structurale și funcționale  (engleză)  // Medical Science Monitor : jurnal. - 2001. - Vol. 7 , nr. 1 . - P. 169-177 . — PMID 11208515 .
• Benaim G., Villalobo A. Fosforilarea calmodulinei. Implicații funcționale  //  Jurnalul FEBS : jurnal. - 2002. - Vol. 269 , nr. 15 . - P. 3619-3631 . - doi : 10.1046/j.1432-1033.2002.03038.x . — PMID 12153558 .